ZYBAN LP 150 mg cp LP

Grossesse

Des études épidémiologiques effectuées chez les enfants de mère ayant été traitées par bupropion au cours du premier trimestre de la grossesse ont rapporté une association entre l'exposition au produit et l'augmentation du risque de malformations congénitales cardiaques, spécifiquement des communications inter-ventriculaires et des anomalies de la voie d'éjection ventriculaire gauche. Toutefois ces observations ne sont pas constantes entre les études.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Zyban L.P. ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes enceintes doivent être encouragées à arrêter de fumer sans utiliser de traitements médicamenteux.

Allaitement

Le bupropion et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

La décision de ne pas allaiter ou de ne pas être traité par ZYBAN L.P. doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par ZYBAN L.P. pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet du bupropion sur la fertilité humaine. Une étude chez les rats n'a pas montré d'effet sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Convulsions

La posologie recommandée de ZYBAN L.P. ne doit en aucun cas être dépassée compte tenu du risque dose-dépendant de convulsions. Pour des doses allant jusqu'à 300 mg par jour de ZYBAN L.P. (dose quotidienne maximale recommandée), l'incidence des convulsions est d'environ 0,1 % (1/1000).

Le risque de convulsions, au cours du traitement par ZYBAN L.P., est augmenté chez les patients présentant des facteurs de risque qui abaissent le seuil épileptogène. ZYBAN L.P. ne doit pas être administré à ces patients, sauf en cas de nécessité absolue et si le bénéfice attendu du sevrage tabagique l'emporte sur le risque de survenue de convulsions. Chez ces patients, la dose maximale à utiliser durant tout le traitement est de 150 mg par jour.

Les facteurs de risque suivants doivent être recherchés chez tous les patients :

·         administration concomitante d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (ex: antipsychotiques, antidépresseurs, antipaludéens, tramadol, théophylline, stéroïdes administrés par voie systémique, quinolones et antihistaminiques sédatifs). En cas de prescription de médicaments de ce type chez un patient en cours de traitement par ZYBAN L.P., la dose maximale de 150 mg par jour est préconisée pour la durée de traitement restante

·         abus d'alcool (voir rubrique Contre-indications)

·         antécédent de traumatisme crânien

·         diabète traité par hypoglycémiants ou par insuline

·         utilisation de produits psychostimulants ou anorexigènes.

ZYBAN L.P. doit être interrompu et ne doit plus être repris chez les patients qui présenteraient des convulsions sous traitement.

Interactions médicamenteuses (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Des interactions pharmacocinétiques peuvent modifier les concentrations plasmatiques du bupropion ou de ses métabolites et favoriser ainsi la survenue d'effets indésirables (ex : sécheresse de la bouche, insomnie, convulsions). Il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante de bupropion et de médicaments induisant ou inhibant son métabolisme.

Le bupropion inhibe le métabolisme par l'iso-enzyme 2D6 du cytochrome P450. Il convient d'être prudent lorsque des médicaments métabolisés par cette iso-enzyme sont administrés de façon concomitante.

Dans la littérature il a été démontré que les médicaments qui inhibent le CYP2D6 peuvent conduire à des concentrations réduites d'endoxifène, métabolite actif du tamoxifène. Par conséquent l'utilisation du bupropion qui est un inhibiteur du CYP2D6 doit autant que possible être évitée pendant le traitement avec du tamoxifène (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Neuropsychiatrie

ZYBAN L.P. agit sur le système nerveux central en inhibant la recapture de la noradrénaline/dopamine. Des réactions neuropsychiatriques ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables). En particulier, une symptomatologie psychotique ou maniaque a été observée, principalement chez des patients ayant des antécédents psychiatriques connus.

Une humeur dépressive peut être un symptôme de sevrage en nicotine. Des cas de dépression, rarement associée à des idées et à un comportement suicidaire (y compris tentative de suicide), ont été rapportés chez des patients en cours de sevrage tabagique.

Ces symptômes ont aussi été rapportés lors du traitement par ZYBAN L.P. et se produisent généralement en début de traitement.

Dans certains pays, le bupropion est indiqué dans le traitement de la dépression. Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées contre placebo avec des médicaments antidépresseurs chez des adultes présentant un épisode dépressif majeur ou d'autres troubles psychiatriques, a montré que le risque d'idées et de comportement suicidaires était augmenté avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les patients âgés de moins de 25 ans.

Le prescripteur devra garder à l'esprit la possibilité de survenue d'une symptomatologie dépressive significative chez les patients qui poursuivent un sevrage tabagique et devra leur donner les conseils appropriés.

Les données chez l'animal suggèrent un risque d'addiction. Cependant, les études sur le potentiel d'abus effectuées chez l'homme et l'expérience clinique étendue montrent que le bupropion présente un faible potentiel d'abus.

Hypersensibilité

ZYBAN L.P. doit être interrompu en cas de réaction d'hypersensibilité pendant le traitement. Le prescripteur devra garder à l'esprit que les symptômes peuvent s'aggraver ou réapparaître même après l'arrêt de ZYBAN L.P. et devra s'assurer que le traitement symptomatique est administré suffisamment longtemps (au moins une semaine).

Les symptômes incluent typiquement éruption cutanée, prurit, urticaire ou douleur thoracique.

Cependant des réactions plus sévères peuvent inclure angio-oedème, dyspnée/bronchospasme, choc anaphylactique, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson.

Des arthralgies, des myalgies et une fièvre ont également été rapportées, associées à des éruptions cutanées et à d'autres symptômes évocateurs d'hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent faire évoquer une maladie sérique (voir rubrique Effets indésirables). Chez la plupart des patients, ces symptômes régressent à l'arrêt du bupropion et après instauration d'un traitement antihistaminique ou corticoïde, et disparaissent progressivement.

Hypertension artérielle

Des cas d'hypertension artérielle, parfois sévère et justifiant d'un traitement spécifique (voir rubrique Effets indésirables), ont été rapportés dans la pratique clinique chez des patients recevant du bupropion seul ou associé à un traitement substitutif à la nicotine, que ces patients présentent ou non une hypertension préexistante. La pression artérielle doit être mesurée au début du traitement et faire l'objet d'une surveillance ultérieure, particulièrement chez les patients qui présentent une hypertension artérielle préexistante.

L'arrêt de ZYBAN L.P. devra être envisagé en cas d'augmentation cliniquement pertinente de la pression artérielle.

Des données cliniques limitées suggèrent qu'un taux de succès plus élevé de sevrage tabagique pourrait être obtenu grâce à l'association de ZYBAN L.P. aux dispositifs transdermiques à la nicotine. Cependant une proportion plus importante d'hypertension artérielle a été observée avec cette association. Une telle association nécessite cependant des précautions d'emploi. Il est recommandé de faire une surveillance hebdomadaire de la pression artérielle. Si cette association est envisagée, le prescripteur est appelé à consulter l'information destinée aux médecins relative aux dispositifs transdermiques à la nicotine.

Syndrome de Brugada

Le bupropion peut révéler un syndrome de Brugada, une maladie héréditaire rare du canal sodique cardiaque avec des modifications de l'ECG caractéristiques (élévation du segment ST et anomalies de l'onde T dans les dérivations précordiales droites), pouvant entraîner un arrêt cardiaque et/ou une mort subite. La prudence est recommandée chez les patients atteints d'un syndrome de Brugada ou présentant des facteurs de risque tels que des antécédents familiaux d'arrêt cardiaque ou de mort subite.

Populations spécifiques

Population âgée

L'expérience clinique acquise avec le bupropion n'a pas montré de différence en termes de tolérance entre le patient âgé et l'adulte. Cependant, l'éventualité d'une plus grande sensibilité chez certains patients âgés ne peut être exclue ; la posologie recommandée chez ces patients est donc de 150 mg par jour en une prise (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants hépatiques

Le bupropion est largement métabolisé au niveau hépatique en métabolites actifs, métabolisés à leur tour. Aucune différence statistiquement significative dans la pharmacocinétique du bupropion n'a été observée entre les patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée et les volontaires sains, mais les concentrations plasmatiques de bupropion présentaient une plus grande variabilité inter-individuelle.

Par conséquent, ZYBAN L.P. doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La posologie recommandée chez ces patients est de 150 mg par jour en une prise.

Tous les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés en raison du risque d'effets indésirables (ex : insomnie, sécheresse de la bouche, convulsions) qui pourraient révéler des concentrations plasmatiques élevées du produit ou de ses métabolites.

Insuffisants rénaux

Le bupropion et ses métabolites sont principalement excrétés dans les urines. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la posologie recommandée est de 150 mg une fois par jour, en raison d'un risque d'accumulation plus importante du bupropion et de ses métabolites actifs (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Ces patients nécessitent une surveillance étroite à la recherche d'éventuels effets indésirables pouvant être en rapport avec des concentrations plasmatiques élevées du produit ou de ses métabolites.

Interférence avec les tests urinaires

Ayant une structure chimique semblable à l'amphétamine, le bupropion interfère avec les analyses utilisées dans certains tests de dépistage urinaires rapides, pouvant entraîner de faux positifs particulièrement aux amphétamines. Un résultat positif doit généralement être confirmé avec une méthode plus spécifique.

Voies d'administration inappropriées

ZYBAN L.P. est réservé à un usage oral uniquement. L'inhalation de comprimés écrasés ou l'injection de bupropion dissout a été rapporté et peut entrainer une libération rapide, une absorption accélérée et un surdosage potentiel. Des cas de convulsion et/ou de décès ont été rapportés suite à une administration de bupropion intra-nasale ou par injection parentérale.

Syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique, pouvant menacer le pronostic vital, ont été rapportés après la mise sur le marché lorsque ZYBAN L.P. est co-administré avec un médicament sérotoninergique, comme des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si un traitement concomitant avec d'autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifié, une surveillance attentive du patient est conseillée, en particulier au début du traitement et lors des augmentations de dose.

Le syndrome sérotoninergique peut inclure des modifications de l'état mental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (par exemple, tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par exemple, hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhées). En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement doit être envisagé en fonction de la sévérité des symptômes. 

Comme tout produit agissant sur le système nerveux central, le bupropion peut affecter l'aptitude à réaliser des tâches faisant appel aux capacités de jugement ou aux capacités motrices et cognitives.

Des sensations vertigineuses et des étourdissements ont également été rapportés sous ZYBAN L.P. Aussi, la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines ne doit être envisagée qu'avec prudence par les patients, et après s'être assuré que la prise de ZYBAN L.P. n'affectait pas leurs performances.

Chez les patients recevant d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène, ZYBAN L.P. ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité médicale absolue, c'est-à-dire quand le bénéfice attendu du sevrage tabagique l'emporte sur le risque potentiel accru de convulsions (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Effets du bupropion sur les autres médicaments

Bien que non métabolisés par l'isoenzyme CYP2D6, le bupropion et son principal métabolite, l'hydroxybupropion, sont des inhibiteurs de l'iso-enzyme CYP2D6.

Chez des volontaires sains connus pour être des métaboliseurs importants de l'iso-enzyme CYP2D6, l'administration concomitante de chlorhydrate de bupropion et de désipramine entraîne une forte augmentation (2 à 5 fois sa valeur) de la C_max et de l'AUC de la désipramine. L'inhibition de l'iso-enzyme CYP2D6 persiste pendant au moins 7 jours après la dernière prise de chlorhydrate de bupropion.

L'association à des médicaments de faible index thérapeutique et métabolisés principalement par l'iso-enzyme CYP2D6 doit être débutée à la posologie la plus faible possible de ces médicaments. De tels médicaments comprennent certains antidépresseurs (ex : désipramine, imipramine, paroxétine), des antipsychotiques (ex : rispéridone, thioridazine), des bêta-bloquants (ex : métoprolol) et anti-arythmiques de type 1C (ex : propafénone, flecaïnide).

Si ZYBAN L.P. est ajouté au traitement d'un patient recevant déjà un médicament de ce type, une réduction de la posologie de ce produit devra être envisagée. Dans ces situations, le bénéfice attendu du traitement par ZYBAN L.P. devra être attentivement évalué au regard des risques potentiels.

Des cas de syndrome sérotoninergique, pouvant menacer le pronostic vital, ont été rapportés après la mise sur le marché lorsque ZYBAN L.P. est co-administré avec un médicament sérotoninergique, comme des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les médicaments nécessitant une activation métabolique par le CYP2D6 pour être efficaces (par exemple le tamoxifène), peuvent avoir une efficacité réduite lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 tels que le bupropion (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Bien que le citalopram ne soit pas principalement métabolisé par l'iso-enzyme CYP2D6, une étude montre que le bupropion augmente la C_max et l'AUC du citalopram de respectivement 30 % et 40 %.

La co-administration de la digoxine avec le bupropion peut diminuer les taux de digoxine. L'AUC 0-24h de la digoxine était diminuée et la clairance rénale était augmentée chez les volontaires sains sur la base d'une comparaison d'une étude croisée. Les cliniciens doivent être informés que les taux de digoxine peuvent augmenter à l'arrêt d'un traitement par bupropion et qu'ainsi le patient doit être étroitement surveillé en raison d'une potentielle toxicité de la digoxine.

Effets des autres médicaments sur le bupropion

Le bupropion est métabolisé en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'iso-enzyme CYP2B6 du cytochrome P450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'association de ZYBAN L.P. avec des produits susceptibles d'interférer avec le métabolite du bupropion via l'isoenzyme CYP2B6 (substrats du CYP2B6 : cyclophosphamide, ifosfamide et inhibiteurs du CYP2B6 : orphenadrine, ticlopidine, clopidogrel) peut entraîner une élévation de la concentration plasmatique du bupropion et une diminution de celle de son métabolite actif l'hydroxy-bupropion. Les retentissements cliniques de l'inhibition du métabolime du bupropion via l'iso-enzyme CYP2B6 et les modifications consécutives du rapport bupropion/hydroxy-bupropion ne sont pas actuellement connus.

Le bupropion étant largement métabolisé, l'administration concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques (ex : carbamazépine, phénytoïne, ritonavir, efavirenz) ou inhibiteurs enzymatiques (ex : valproate) doit se faire avec prudence, car ceux-ci peuvent modifier son efficacité et sa tolérance clinique.

Dans une série d'études chez des volontaires sains, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou une association de 100 mg de ritonavir et de 400 mg de lopinavir (Kaletra) deux fois par jour, entraînent une diminution dose-dépendante d'environ 20 à 80 % de l'exposition au bupropion et à ses principaux métabolites (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). De même, 600 mg d'efavirenz une fois par jour pendant deux semaines entraînent une diminution de l'exposition au bupropion d'environ 55 % chez les volontaires sains. Les patients recevant l'un de ces médicaments avec du bupropion peuvent nécessiter des doses de bupropion plus élevées mais la dose maximale recommandée ne doit pas être dépassée.

La nicotine administrée par dispositifs transdermiques n'affecte pas la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites.

Autres interactions

Le tabac entraîne une augmentation de l'activité du CYP1A2. Le sevrage tabagique peut entraîner une diminution de la clairance des médicaments métabolisés par cette enzyme. Ceci peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, qui peut être particulièrement importante pour ceux qui sont principalement métabolisés par le CYP1A2 et dont l'index thérapeutique est étroit (ex : théophylline, tacrine et clozapine). Les conséquences cliniques du sevrage tabagique sur les autres médicaments partiellement métabolisés par le CYP1A2 (ex : imipramine, olanzapine, clomipramine et fluvoxamine) sont inconnues. De plus, des données limitées indiquent que le tabac peut aussi induire le métabolisme du flécaïnide ou de la pentazocine.

L'administration de ZYBAN L.P. chez les patients recevant de la lévodopa ou de l'amantadine de façon concomitante doit être envisagée avec prudence. Des données cliniques limitées suggèrent une majoration de l'incidence des effets indésirables (ex : nausées, vomissements et effets neuropsychiatriques - voir rubrique Effets indésirables) chez les patients traités parallèlement par bupropion et lévodopa ou amantadine.

Bien que les données cliniques n'aient pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le bupropion et l'alcool, de rares cas d'effets indésirables neuropsychiatriques ou de tolérance diminuée à l'alcool ont été rapportés chez des patients ayant ingéré de l'alcool durant le traitement. La consommation d'alcool durant le traitement par ZYBAN L.P. devra être limitée voire évitée.

Puisque les inhibiteurs de la monoamine oxydase A et B (IMAO) inhibent le catabolisme des catécholamines par un mécanisme différent de celui relatif au bupropion, la prise concomitante de ZYBAN L.P. et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications) en raison d'un risque accru d'effets indésirables liés à leur co-administration. Un délai d'au moins 14 jours devra être respecté entre l'arrêt des IMAO non sélectifs et l'initiation d'un traitement par ZYBAN L.P. Pour les IMAO sélectifs, un délai de 24 heures suffit.

Des études suggèrent une possible augmentation de l'exposition au bupropion lorsque les comprimés de ZYBAN L.P. sont pris avec un repas très riche en graisses (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).