RITONAVIR MYLAN 100 mg cp

Médicament co-administré

Dose du médicament Dose de Médicament ASCC_min co-administré (mg)Ritonavir (mg) évalué

Amprénavir

600 /12 h 100 /12 h Amprénavir² _{↑ 6}4 % x 5 Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'amprénavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l'efficacité de l'association d'amprénavir 600 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Le ritonavir en solution buvable ne doit pas être co-administré avec l'amprénavir solution buvable chez l'enfant en raison du risque de toxicité des excipients contenus dans les deux formulations. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'amprénavir.

Atazanavir

300 /24 h 100 /24 h Atazanavir _{↑ 8}6 % _↑ x 11

Atazanavir¹ _↑ x 2 _↑ x 3 à 7

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'atazanavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l'efficacité de l'association d'atazanavir 300 mg une fois par jour et de ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients non naïfs de traitement antirétroviral. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'atazanavir.

Darunavir

600, unique 100 / 12 h Darunavir _↑ x 14  

Le ritonavir augmente les concentrations sériques du darunavir par inhibition du CYP3A.

Le darunavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n'ont pas été étudiées avec le darunavir. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du darunavir.

Fosamprénavir

700 /12 h 100 /12 h Amprénavir _↑ x 2,4 _↑ x 11

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'amprénavir (à partir du

fosamprénavir) par inhibition du CYP3A4. Le fosamprénavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l'efficacité de l'association de fosamprénavir 700 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n'ont pas été étudiées avec le fosamprénavir. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du fosamprénavir.

Indinavir

800 /12 h 100 /12 h Indinavir³_{↑ 17}8 % ND

Ritonavir ↑ 72 % ND

400 /12 h 400 /12 h Indinavir³_{↔ ↑} x 4

Ritonavir ↔ ↔

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'indinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d'efficacité et de sécurité, n'ont pas été déterminées.

Le bénéfice minimal de l'amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. En cas d'administration concomitante de ritonavir (100 mg deux fois par jour) et d'indinavir (800 mg deux fois par jour), la prudence est recommandée car le risque de néphrolithiase peut être majoré.

Médicament co-administré

Dose du médicament Dose de Médicament ASCC_min co-administré (mg)Ritonavir (mg) évalué

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de nelfinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d'efficacité et de sécurité, n'ont pas été déterminées.

Le bénéfice minimal de l'amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour.

Saquinavir

1000 /12 h 100 /12 h Saquinavir⁴ _↑ x 15 _↑ x 5

Ritonavir ↔ ↔

400 /12 h 400 /12 h Saquinavir⁴_↑ x 17 ND

Ritonavir ↔ ↔

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de saquinavir par inhibition du

CYP3A4. Le saquinavir ne doit être administré qu'en association avec le ritonavir. L'association de ritonavir 100 mg deux fois par jour et de saquinavir 1000 mg deux fois par jour permet d'obtenir une exposition systémique au saquinavir sur 24 heures égale ou supérieure à celle obtenue avec le saquinavir 1200 mg trois fois par jour sans ritonavir.

Dans une étude évaluant l'interaction de 600 mg de rifampicine administrés une fois par jour et de 1000 mg de saquinavir avec 100 mg de ritonavir administrés deux fois par jour chez des volontaires sains, il a été mis en évidence une toxicité hépatocellulaire sévère avec une augmentation des transaminases de plus de 20 fois par rapport à la limite supérieure de la normale après 1 à 5 jours de co-administration. En raison du risque de toxicité hépatique sévère, l'association saquinavir/ritonavir ne doit pas être co-administrée avec la rifampicine.

Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du saquinavir.

Tipranavir

500 /12 h 200 /12 h Tipranavir x 11 x 29

Ritonavir ↓ 40 % ND

Le ritonavir augmente les concentrations sériques du tipranavir par inhibition du CYP3A. Le tipranavir doit être administré avec du ritonavir à faible dose pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées avec le tipranavir car cela pourrait diminuer l'efficacité de l'association. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du tipranavir.

inhibiteurs de protéase

ND : Non déterminée

^1. Sur la base d'une comparaison croisée avec l'atazanavir 400 mg une fois par jour en monothérapie. ^2. Sur la base d'une comparaison croisée avec l'amprénavir 1200 mg deux fois par jour en monothérapie.

^3. Sur la base d'une comparaison croisée avec l'indinavir 800 mg trois fois par jour en monothérapie. ^4. Sur la base d'une comparaison croisée avec le saquinavir 600 mg trois fois par jour en monothérapie.

Tableau 4. Interactions médicamenteuses - Ritonavir et antirétroviraux autres que les

Médicament Dose du co-administré médicament coadministré (mg)

Dose de Médicament ASC

Ritonavir évalué

(mg)

Cmin

Médicament co-administré

Dose du médicament coadministré (mg)

Dose de

Ritonavir

(mg)

Médicament évalué

ASC

Cmin

Éfavirenz

600 /24 h

500 /12 h

Éfavirenz

↑ 21 %

Ritonavir ↑ 17 %  

Une fréquence plus élevée d'effets indésirables (par ex. vertiges, nausées, paresthésies) et d'anomalies des constantes biologiques (élévation des enzymes hépatiques) a été observée en cas d'administration concomitante d'éfavirenz et de ritonavir à doses thérapeutiques.

Maraviroc

100 /12 h 100 /12 h Maraviroc ↑ 161 % ↑ 28 % Le ritonavir augmente les concentrations sériques du maraviroc par inhibition du CYP3A. Le maraviroc peut être administré avec le ritonavir pour augmenter l'exposition au maraviroc. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du maraviroc.

Névirapine

200 /12 h 600 /12 h Névirapine ↔ ↔

Ritonavir ↔ ↔

L'administration concomitante de ritonavir et de névirapine n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique de la névirapine ou du ritonavir.

Raltégravir

400 dose unique 100 /12 h Raltégravir _{↓ 1}6 % _↓ 1 %

L'administration concomitante de ritonavir et de raltégravir conduit à une légère diminution des concentrations de raltégravir.

Zidovudine

200 /8 h 300 /6 h Zidovudine _{↓ 2}5 % ND

Le ritonavir peut induire la glycuronidation de la zidovudine, entraînant une légère diminution des concentrations de zidovudine. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie.

ND : non déterminée

^1. Sur la base d'une comparaison en groupes parallèles.

Médicament co-administré

Dose du Dose de Effet sur le

médicament ritonavir (mg) médicament

co-administré co-administré

(mg) ASC 

Effet sur le

médicament coadministré C_max

Antagoniste des récepteurs α₁-adrénergiques

Alfuzosine

La co-administration de ritonavir peut augmenter les

concentrations plasmatiques de l'alfuzosine, elle est donc contreindiquée (voir rubrique Contre-indications).

Dérivés des amphétamines

Amphétamine

Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations de l'amphétamine et de ses dérivés. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés de manière concomitante avec des doses thérapeutiques de ritonavir (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Médicament co-administré

Dose du Dose de

médicament ritonavir (mg) co-administré (mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament coadministré C_max 

Analgésiques

Buprénorphine

16/24 h 100/12 h

↑ 57 %

↑ 77 %

Norbuprénorphine

↑ 33 %

↑ 108 %

Métabolites glucuronidés

↔ ↔

Les augmentations des concentrations plasmatiques de buprénorphine et de son métabolite actif n'ont pas entraîné de modifications pharmacodynamiques cliniquement significatives dans une population de patients tolérants aux opiacés.

L'ajustement posologique de buprénorphine ou de ritonavir peut donc ne pas être nécessaire en cas de co-administration. Lorsque le ritonavir est utilisé en association avec un autre inhibiteur de protéase et la buprénorphine, il est nécessaire de se reporter au RCP de l'inhibiteur de protéase co-administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie.

Péthidine, propoxyphène

La co-administration de ritonavir peut augmenter les

concentrations plasmatiques de norpéthidine et de propoxyphène, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Fentanyl

Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut, par conséquent, entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables (dépression respiratoire notamment) est recommandée en cas d'administration concomitante de fentanyl et de ritonavir.

Méthadone¹

5, dose unique 500 /12 h ↓ 36 % ↓ 38 %

Une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, en raison de l'induction d'une glycuronidation. Des adaptations de la posologie doivent être envisagées selon la réponse clinique du patient à la méthadone.

Morphine

Les concentrations de morphine peuvent être diminuées en raison de l'induction d'une glycuronidation par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

Anti-angineux

Ranolazine

Du fait de l'inhibition des CYP3A par le ritonavir, les

concentrations de ranolazine peuvent augmenter. L'administration concomitante avec la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Médicament co-administré

Dose du Dose de Effet sur le

médicament  ritonavir (mg) médicament

co-administré co-administré

(mg) ASC 

Effet sur le

médicament coadministré C_max

Antiarythmiques

Amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine

L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques d'amiodarone, de bépridil, de dronédarone, d'encaïnide, de flécaïnide, de propafénone et de quinidine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Digoxine  

0,5 dose IV 300 /12 h, 3 j _{↑ 8}6 % ND unique

0,4 dose orale 200 /12 h, 13 j ↑ 22 % _↔ unique

Cette interaction peut être due à une modification par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, du mécanisme d'efflux de la digoxine médié par la glycoprotéine P. L'augmentation des concentrations de la digoxine observée chez les patients recevant du ritonavir peut diminuer au cours du temps avec le développement de l'induction (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Antiasthmatiques

Théophylline¹

3 mg/kg /8 h 500 /12 h ↓ 43 % ↓ 32 %

Il peut être nécessaire d'augmenter la dose de théophylline en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, en raison de l'induction du CYP1A2.

Agents anticancéreux et inhibiteurs de kinases

Afatinib

20 mg, dose 200/12 h/1 h ↑ 48 % ↑ 39 %

unique avant  

40 mg, dose 200/12 h/ co- ↑ 19 % ↑ 4 % unique administré  

40 mg, dose 200/12 h/6 h ↑ 11 % ↑ 5 % unique après

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la P-gp par le ritonavir. L'ampleur de l'augmentation de l'ASC et de la C_max dépend du moment de l'administration du ritonavir. Des précautions d'emploi doivent être observées lors de l'administration d'afatinib et de ritonavir (se reporter au RCP de l'afatinib). Surveiller les EI liés à l'afatinib.

Abémaciclib

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.

Médicament co-administré

Dose du Dose de Effet sur le Effet sur le

médicament  ritonavir (mg) médicament médicament

co-administré co-administré co-

(mg) ASC  administré

Cmax

Apalutamide

L'apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce qui peut entraîner une diminution de l'exposition au ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. De plus, les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner des événements indésirables graves, notamment des convulsions.

L'utilisation concomitante de ritonavir et d'apalutamide n'est pas recommandée.

Céritinib

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. Des précautions d'emploi doivent être observées lors de

l'administration de céritinib et de ritonavir. Se reporter au RCP du céritinib pour les recommandations d'ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés au céritinib.

Dasatinib, nilotinib, vincristine, vinblastine

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner une incidence accrue des effets indésirables.

Encorafénib

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut augmenter le risque de toxicité, notamment le risque d'événements indésirables graves comme un allongement de l'intervalle QT. L'administration concomitante d'encorafénib et de ritonavir doit être évitée. Si l'on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que le ritonavir doit être utilisé, surveillez étroitement la sécurité du patient.

Fostamatinib

La co-administration de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter l'exposition au métabolite R406 du fostamatinib, entraînant des événements indésirables dose-dépendants comme une hépatotoxicité, une neutropénie, une hypertension ou des diarrhées. Se reporter au RCP du fostamatinib pour des

recommandations sur la réduction de la dose si de tels événements surviennent.

Ibrutinib

Les concentrations sériques d'ibrutinib peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui entraîne un risque accru de toxicité, y compris un risque de syndrome de lyse tumorale. L'administration concomitante d'ibrutinib et du ritonavir doit être évitée. Si l'on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que le ritonavir doit être utilisé, réduire la dose d'ibrutinib à 140 mg et surveiller étroitement le patient quant à sa toxicité.

Nératinib

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir.

Médicament co-administré

Dose du Dose de Effet sur le Effet sur le

médicament  ritonavir (mg) médicament médicament

co-administré co-administré co-

(mg) ASC  administré

C_max

Vénétoclax

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, entrainant une augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l'initiation du traitement et pendant la phase de titration (voir rubrique Contre-indications et se reporter au RCP du vénétoclax).

Chez les patients ayant terminé la phase de titration et recevant une dose quotidienne stable de vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax d'au moins 75 % en cas d'administration avec des inibiteurs puissants du CYP3A (se reporter au RCP de vénétoclax pour les instructions posologiques).

Anticoagulants

Dabigatran étexilate

Edoxaban

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition de la P-pg par ritonavir. Une surveillance clinique et/ou une réduction de dose des anticoagulants oraux directs (AOD) doivent être envisagées lorsqu'un AOD transporté par la Ppg mais non métabolisé par le CYP3A4, y compris le dabigatran étexilate et l'édoxaban, est co-administré avec ritonavir.

Rivaroxaban

10, dose 600 /12 h ↑153 % ↑ 55 % unique

L'inhibition des CYP3A et P-gp induit une augmentation des concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'utilisation de ritonavir n'est pas recommandée chez des patients recevant du rivaroxaban.

Vorapaxar

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir. La co-administration de vorapaxar et de ritonavir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et se reporter au RCP du vorapaxar).

Warfarine

S-warfarine

R-warfarine

5, dose unique 400 /12 h  

↑ 9 % ↓ 9 %

↓ 33 % ↔

L'induction du CYP1A2 et du CYP2C9 entraîne une diminution des concentrations de R-warfarine, alors qu'il n'est observé qu'un faible effet pharmacocinétique sur la S-warfarine en cas

d'administration concomitante avec le ritonavir. La diminution des concentrations de R-warfarine peut provoquer une réduction de l'anticoagulation, il est donc recommandé de surveiller l'I.N.R. (International Normalised Ratio) en cas d'association de warfarine et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

Anticonvulsivants

Médicament co-administré

Dose du Dose de Effet sur le Effet sur le

médicament  ritonavir (mg) médicament médicament

co-administré co-administré co-

(mg) ASC  administré

C_max

Acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne

Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques induit une oxydation par le CYP2C9 et une glucuronoconjugaison, il peut donc diminuer les concentrations plasmatiques des antiépileptiques.

Une surveillance étroite des concentrations sériques ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir. La phénytoïne peut diminuer les concentrations plasmatiques de ritonavir.

Antidépresseurs

Amitriptyline, fluoxétine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline

Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et par conséquent augmenter les concentrations d'imipramine, d'amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à doses thérapeutiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Désipramine

100 dose orale 500 /12 h ↑ 145 % ↑ 22 % unique

L'ASC et la C_max du métabolite 2-hydroxy ont été diminuées respectivement de 15 % et 67 %. Une réduction de la posologie de désipramine est recommandée en cas d'administration concomitante avec le ritonavir à doses thérapeutiques.

Trazodone

50, dose 200 /12 h _↑ x 2,4 _{↑ 3}4 % unique

Une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à la trazodone a été observée en cas d'utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Si la trazodone est coadministrée avec le ritonavir, l'association doit être utilisée avec prudence, en instaurant le traitement antidépresseur à la posologie la plus faible et en surveillant la réponse clinique ainsi que la tolérance.

Antigoutteux

Colchicine

Une augmentation des concentrations de colchicine est attendue en cas de co-administration avec le ritonavir.

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et du ritonavir (inhibition du CYP3A4 et de la P-gp) en cas d'insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la colchicine.

Antihistaminiques

Médicament co-administré

Dose du Dose de Effet sur le Effet sur le

médicament  ritonavir (mg) médicament médicament

co-administré co-administré co-

(mg) ASC  administré

C_max

Fexofénadine

Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique peut modifier le mécanisme d'efflux de la fexofénadine médié par la glycoprotéine P, entraînant une augmentation des concentrations de fexofénadine. Ces augmentations peuvent diminuer au cours du temps avec le développement d'une induction.

Loratadine

Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de loratadine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de loratadine et de ritonavir.

Anti-infectieux

En raison de l'augmentation importante de l'ASC de la rifabutine, l'administration concomitante de rifabutine et de ritonavir à doses thérapeutiques est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Une réduction de la dose de rifabutine à 150 mg 3 fois par semaine peut être indiquée avec certains IP lorsqu'ils sont co-administrés avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur

pharmacocinétique. Pour des recommandations spécifiques, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'inhibiteur de protéase co-administré.

Les recommandations officielles pour le traitement approprié de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH doivent être prises en considération.

Rifampicine

Bien que la rifampicine puisse induire le métabolisme du ritonavir, des données limitées indiquent qu'en cas de co-administration de doses élevées de ritonavir (600 mg deux fois par jour) avec la rifampicine, l'effet inducteur additionnel de la rifampicine (proche de celui du ritonavir) est faible et peut ne pas avoir d'effet clinique pertinent sur les concentrations de ritonavir au cours d'un traitement à forte dose de ritonavir.

L'effet du ritonavir sur la rifampicine n'est pas connu.

Voriconazole

200 /12 h 400 /12 h ↓ 82 % ↓ 66 %

200 /12 h 100 /12 h ↓ 39 % ↓ 24 %

L'utilisation concomitante de ritonavir à doses thérapeutiques et de voriconazole est contre-indiquée en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du voriconazole (voir rubrique Contre-indications). L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique doit être évitée, sauf si l'évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole.

Médicament co-administré

Dose du Dose de Effet sur le Effet sur le

médicament  ritonavir (mg) médicament médicament

co-administré co-administré co-

(mg) ASC  administré

Cmax

Atovaquone

Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques induit une glycuronidation et est donc susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de l'atovaquone. Une surveillance étroite des concentrations plasmatiques ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas d'administration concomitante d'atovaquone et de ritonavir.

Bédaquiline

Il n'y a pas d'étude d'interaction disponible avec le ritonavir seul. Dans une étude d'interaction de la bédaquiline en dose unique et du lopinavir/ritonavir en doses multiples, l'ASC de la bédaquiline a été augmentée de 22 %. Cette augmentation est probablement due au ritonavir et un effet plus prononcé peut être observé lors d'une co-administration prolongée. En raison du risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline, la co-administration doit être évitée. Si le bénéfice l'emporte sur le risque, la co-administration de la bédaquiline et du ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l'électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la bédaquiline).

Clarithromycine

Métabolite 14-OH clarithromycine

500 /12 h 200 /8 h ↑ 77 % ↑ 31 %

↓ 100 % ↓ 99 %

Compte tenu de la grande fenêtre thérapeutique de la

clarithromycine,il n'est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être administrées avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être envisagée : la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et de 75 % si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

Délamanide

Il n'y a pas d'étude d'interaction disponible avec le ritonavir seul. Dans une étude d'interaction du délamanide 100 mg deux fois par jour et du lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours, menée chez des volontaires sains, l'exposition au métabolite du délamanide, le DM-6705, a été augmentée de 30 %. En raison du risque d'allongement de l'intervalle QTc associé au DM-6705, si une administration concomitante de délamanide avec du ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d'effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du délamanide).

Erythromycine, itraconazole

Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques d'érythromycine et d'itraconazole. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir.

Médicament co-administré

Dose du Dose de Effet sur le

médicament  ritonavir (mg) médicament

co-administré co-administré

(mg) ASC 

Effet sur le

médicament coadministré C_max

Kétoconazole

200 par jour 500 /12 h _↑ x 3,4 _{↑ 5}5 %

Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le CYP3A. Etant donné l'incidence accrue d'effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques, une réduction de la posologie du kétoconazole doit être envisagée en cas d'utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

Sulfaméthoxazole/Triméthoprime²

800/160, dose 500 /12 h ↓ 20 % / ↑ ↔

unique 20 %

Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose de sulfaméthoxazole/triméthoprime en cas d'administration concomitante de ritonavir.

Antipsychotiques/Neuroleptiques

Clozapine, pimozide

L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de clozapine ou de pimozide, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Halopéridol, rispéridone, thioridazine

Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations d'halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à doses thérapeutiques.

Lurasidone

En raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations plasmatiques de lurasidone peuvent augmenter. L'administration concomitante avec la lurasidone est contreindiquée (voir rubrique Contre-indications).

Quétiapine

En raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations plasmatiques de quétiapine peuvent augmenter. L'administration concomitante de ritonavir et de quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine (voir rubrique Contre-indications).

Médicament co-administré

Dose du Dose de Effet sur le Effet sur le

médicament ritonavir (mg) médicament médicament

co-administré co-administré co-

(mg) ASC administré

C_max

Riociguat

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A et de la P-pg par le ritonavir. La coadministration de riociguat et de ritonavir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et se reporter au RCP du riociguat).

Dérivés de l'ergot de seigle

Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine

L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergot de seigle, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Stimulants de la motilité digestive

Cisapride

L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du cisapride, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Antiviraux à action directe contre le

VHC

Glécaprevir/pibrentasvir

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition de la glycoprotéine P, de la BCRP et de l'OATP1B par le ritonavir.

L'administration concomitante de glécaprevir/pibrentasvir avec du ritonavir n'est pas recommandée du fait du risque augmenté d'élévation des ALAT associée à l'augmentation d'exposition du glécaprévir.

Inhibiteurs de protéase du VHC

Siméprévir

200 /jour 100 /12 h ↑ 7,2 fois ↑ 4,7 fois

Le ritonavir augmente les concentrations plasmatiques du siméprévir par inhibition du CYP3A4. Il n'est pas recommandé de co-administrer le ritonavir avec le siméprévir.

Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase

Contraceptifs hormonaux

Éthinylestradiol

50 µg, dose 500 /12 h ↓ 40 %  ↓ 32 % unique

Etant donné les réductions des concentrations de l'éthinylestradiol, des méthodes barrières ou d'autres méthodes contraceptives non hormonales doivent être envisagées en cas d'administration concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Le ritonavir peut modifier le cycle menstruel et diminuer l'efficacité des contraceptifs contenant de l'estradiol (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Immunosuppresseurs

Agents modificateurs des lipides

Lomitapide

Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l'exposition au

lomitapide, les inhibiteurs puissants induisant une augmentation de l'exposition d'un facteur 27 environ. Augmentation attendue des concentrations de lomitapide due à l'inhibition des CYP3A par ritonavir L'utilisation concomitante de ritonavir et de lomitapide est contre-indiquée (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit du lomitapide) (voir rubrique Contre-indications).

Médicament co-administré

Dose du Dose de Effet sur le

médicament ritonavir (mg) médicament

co-administré co-administré

(mg) ASC 

Effet sur le

médicament coadministré C_max 

Inhibiteurs de la phosphodiestérase

(PDE5)

Avanafil

50, dose 600 /12 h _↑ x 13 unique

L'utilisation concomitante d'avanafil avec le ritonav indiquée (voir rubrique Contre-indications).

↑ x 2,4 ir est contre-

Sildénafil

100, dose 500 /12 h _↑ x 11 _↑ x 4 unique

L'utilisation concomitante de sildénafil pour le traitement des troubles de l'érection et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec prudence ; en aucun cas, les doses de sildénafil ne doivent être supérieures à 25 mg sur 48 heures (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l'hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Tadalafil

20, dose 200 /12 h ↑ 124 % ↔ unique

L'utilisation concomitante de tadalafil dans le traitement des troubles de l'érection avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec prudence, à des doses réduites ne dépassant pas 10 mg de tadalafil toutes les 72 heures, et être accompagnée d'une surveillance renforcée des effets indésirables (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Lorsque le tadalafil est administré avec le ritonavir chez des patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du tadalafil.

Vardénafil

5, dose unique 600 /12 h _↑ x 49 _↑ x 13

L'utilisation concomitante de vardénafil avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de ritonavir (mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament coadministré C_max

Sédatifs/Hypnotiques

parentéral

l'estazolam et du flurazépam, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration avec le ritonavir peut entraîner une augmentation importante de la concentration de cette

benzodiazépine. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée sur la co-administration de ritonavir avec les benzodiazépines.

D'après les données obtenues avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En conséquence, le ritonavir ne doit pas être co-administré avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique Contre-indications), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration du ritonavir et du midazolam par voie parentérale. Les données sur l'utilisation concomitante de midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation des taux plasmatiques de midazolam de 3 à 4 fois leur valeur. Si le ritonavir est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.

Triazolam

0,125, dose 200, 4 doses _↑ > x 20 _{↑ 8}7 % unique

L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du triazolam, elle est donc contreindiquée (voir rubrique Contre-indications).

Péthidine

50, dose orale 500 /12 h ↓ 62 % ↓ 59 %

unique  

↑ 47 % ↑ 87 %

Métabolite norpéthidine

L'utilisation de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations du métabolite, la norpéthidine, qui possède à la fois une action analgésique et est un stimulant du système nerveux central. Des concentrations élevées de norpéthidine peuvent augmenter le risque d'effets sur le SNC (par exemple convulsions), voir rubrique Contre-indications.

Alprazolam

1, dose unique 200 /12 h, _↑ x 2,5

2 jours

↔

500 /12, h ↓ 12 %

10 jours

↓ 16 %

Médicament co-administré

Dose du Dose de Effet sur le Effet sur le

médicament ritonavir (mg) médicament médicament

co-administré co-administré co-

(mg) ASC administré

C_max

Le métabolisme de l'alprazolam a été inhibé après l'introduction du ritonavir. Après 10 jours d'administration de ritonavir, aucun effet inhibiteur de ce dernier n'a été observé. La prudence est recommandée pendant les premiers jours en cas d'administration concomitante d'alprazolam et de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, avant l'apparition de l'induction du métabolisme de l'alprazolam.

Buspirone

Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de buspirone. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de buspirone et de ritonavir.

Somnifères

Zolpidem

5  200, 4 doses ↑ 28 % ↑ 22 %

Le zolpidem et le ritonavir peuvent être co-administrés en surveillant étroitement le risque de majoration de l'effet sédatif.

Sevrage tabagique

Bupropion

150 100 /12 h ↓ 22 % ↓ 21 %

150 600 /12 h ↓ 66 % ↓ 62 % Le bupropion est principalement métabolisé par le CYP2B6. L'administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de bupropion. Ces effets suggèrent une induction du métabolisme du bupropion. Cependant, un effet inhibiteur du ritonavir sur le CYP2B6 a également été démontré in vitro, aussi la dose recommandée de bupropion ne devra pas être dépassée. Par contraste avec l'administration à long terme du ritonavir, il n'y a pas eu d'interaction significative avec le bupropion après administration à court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 2 jours), suggérant que des réductions des concentrations de bupropion peuvent survenir plusieurs jours après l'instauration de la co-administration du ritonavir.

Médicament co-administré

Dose du Dose de Effet sur le

médicament  ritonavir (mg) médicament

co-administré co-administré

(mg) ASC 

Effet sur le

médicament coadministré C_max 

Stéroïdes

Propionate de fluticasone, budésonide, triamcinolone par voies inhalée, nasale ou injectable

Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (une diminution de 86 % des taux de cortisol plasmatique a été observée dans l'étude ci-dessus) ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A, comme le budésonide et la triamcinolone. Par conséquent, l'administration concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple la béclométhasone) devra être envisagée et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.

Dexaméthasone

Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de dexaméthasone. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de dexaméthasone et de ritonavir.

Prednisolone

20 200 /12 h ↑ 28 % ↑ 9 %

Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de prednisolone et de ritonavir. L'ASC du métabolite prednisolone a augmenté de 37 et 28 % respectivement après une administration de 4 et 14 jours de ritonavir.

Traitement substitutif de l'hormone thyroïdienne

Lévothyroxine

Des cas post-commercialisation ont été rapportés indiquant une interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la lévothyroxine. La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez les patients traités par la lévothyroxine au moins le premier mois après le début et/ou la fin du traitement par ritonavir.

ND : Non déterminée

^1.  Sur la base d'une comparaison en groupes parallèles

^2.  Le sulfaméthoxazole a été co-administré avec le triméthoprime.