Comprimé

LIVIAL 2,5 mg

Non remboursé

Catégorie :Gynécologie

Principes actifs :Tibolone

Excipients : Amidon de pomme de terre, Magnésium stéarate, Ascorbyle palmitate, Lactose

Notice

Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué pour : Ménopause

Posologie

Adulte Femme . Ménopause (implicite)

1 comprimé par jour à avaler avec une boisson. A prendre au même moment de la journée.

Administration

Voie orale.

Informations importantes

Contre-indication

Contre-indiqué dans les cas suivants: Cancer du sein, Antécédent de cancer du sein, Tumeur estrogénodépendante, Hémorragie génitale non diagnostiquée, Hyperplasie endométriale non traitée, Antécédent thrombo-embolique, Accident thrombo-embolique, Thrombophilie, Affection hépatique aiguë, Antécédent d'affection hépatique jusqu'à normalisation des tests hépatiques, Porphyrie, Intolérance au galactose, Syndrome de malabsorption du glucose, Syndrome de malabsorption du galactose, Déficit en lactase

Effets indésirables

Cette rubrique décrit les effets indésirables qui ont été enregistrés dans 21 études versus placebo (incluant l'étude LIFT), incluant 4 079 femmes traitées par de la tibolone à doses thérapeutiques (1,25 mg ou 2,5 mg) et 3 476 par un placebo. La durée du traitement était comprise entre 2 mois et 4,5 ans. Les effets indésirables survenus statistiquement plus fréquemment sous tibolone que sous placebo figurent dans le tableau ci-dessous.

Tableau 1 : Effets indésirables de LIVIAL

 

Fréquent

(>1/100, <1/10)

Peu fréquent

(>1/1 000, <1/100)

Rare

(>1/10 000, <1/1 000)

Troubles généraux

 

Œdème**

 

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales basses

Gène abdominale**

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Augmentation de la pilosité

Acné

Prurit**

Affections des organes de reproduction et du sein

Perte vaginale

Infection fongique

 

Perte génitale

Mycose vaginale

Hémorragie vaginale

Inconfort au niveau des seins

Hémorragie post-ménopausique

Douleur au niveau des mamelons

Epaississement endométriale

 

Prurit génital

 

Candidose vaginale

 

Vulvovaginites

 

Douleur pelvienne

 

Dysplasie cervicale

 

Tension au niveau des seins

 

Investigations

Prise de poids

 

 

Frottis vaginal anormal*

*La plupart des anomalies sont de nature bénigne. Les pathologies cervicales (carcinome du col) n'ont pas été augmentées dans le groupe tibolone comparé au groupe placebo.

** Ces effets indésirables ont été identifiés par la surveillance post-marketing. La fréquence a été estimée à partir des études cliniques.

Depuis la commercialisation, d'autres effets indésirables ont été observés tels que vertiges, céphalées, migraines, trouble de la vision, rash, dermatose séborrhéique, dépression, effets sur le système musculo-squelettique tels qu'arthralgie ou myalgie, tests de la fonction hépatique anormaux.

Cancer du sein

Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estro-progestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les résultats de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Tableau 2 : Etude « Million Women Study (MWS)». Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans*

Risque relatif #

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)

THS à base d'estrogènes seuls

50 - 65

9 - 12

1,2

1 - 2 (0 - 3)

Associations estro-progestatives

50 - 65

9 - 12

1,7

6 (5 - 7)

Tibolone

50 - 65

9 - 12

1,3

3 (0 - 6)

# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais il augmente avec la durée du traitement. Note: puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

* Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés

Cancer de l'endomètre

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 chez les femmes ayant un utérus et n'utilisant pas de THS.

Deux études observationnelles, la Million Women Study (MWS) et la General Practice Research Database (GRPD) ont montré que les femmes traitées par la tibolone en pratique courante avaient un risque augmenté de diagnostic de cancer de l'endomètre (MWS : RR = 1,78 ; IC 95% 1,4 - 2,3 et GRPD : RR= 1,5 ; IC 95% 1,0 -2,3). Dans ces études, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Deux études randomisées et contrôlées (LIFT et THEBES) présentent des résultats contradictoires sur ce sujet, seule l'étude LIFT montrant un risque augmenté de cancer de l'endomètre (aucun cas de cancer de l'endomètre n'a été diagnostiqué dans le groupe placebo (n = 1 773) versus 4 cas dans le groupe tibolone (n = 1 746)). Cela correspond à un diagnostic de 0,8 cas de cancer de l'endomètre supplémentaire pour 1 000 femmes utilisant Livial par an dans cette étude (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

D'autres effets indésirables ont été rapportés en association avec l'utilisation de traitements à base d'estrogènes ou d'estrogènes-progestatifs :

Cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95% 1.31 - 1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Dans l'étude Million Women Study, la prise de tibolone pendant cinq ans a provoqué 1 cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Risque d'accident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est à dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les résultats de l'étude WHI sont présentés :

Tableau 3 - Etude WHI - Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Age (année)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque Relatif (IC 95%)

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS

 

 

Estrogènes seuls par voie orale **

50-59

7

1,2 (0,6 - 2,4)

4 (-3 - 10)

 

 

Association estro-progestative orale

50-59

4

2,3 (1,2 - 4,3)

5 (1 - 13)

** Etude chez les femmes hystérectomisées

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'existe pas de données suggérant que le risque d'infarctus du myocarde associé à la tibolone soit différent du risque associé à d'autres THS.

Accident vasculaire cérébral

·         Une étude randomisée contrôlée de 2,9 ans a estimé que le risque d'accident vasculaire cérébral était multiplié par 2,2 chez les femmes (âge moyen 68 ans) du groupe tibolone 1,25 mg (28/2 249) comparées aux femmes du groupe placebo (13/2 257). La majorité (80 %) des accidents vasculaires cérébraux était ischémique.

·         Le risque spontané d'accident vasculaire cérébral est fortement âge-dépendant. Ainsi, l'incidence sur une période de 5 années est estimée à 3 cas pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 cas pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans.

·         Chez les femmes utilisant la tibolone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires seraient environ de 4 cas pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et de 13 cas pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans.

·         Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement par estrogènes seuls ou association estro-progestatif :

·         affections biliaires ;

·         troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux; purpura vasculaire ;

·         probable démence après 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Mise en garde

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, le traitement par tibolone ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le traitement par tibolone peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein» ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par LIVIAL 2,5 mg, comprimé, en particulier :

·         léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

·         facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);

·         facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

·         hypertension artérielle;

·         troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

·         diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

·         lithiase biliaire;

·         migraines ou céphalées sévères;

·         lupus érythémateux disséminé;

·         antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

·         épilepsie;

·         asthme;

·         otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

·         ictère ou altération de la fonction hépatique;

·         augmentation significative de la pression artérielle;

·         céphalée de type migraine inhabituelle;

·         grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre

·         Deux études observationnelles, la Million Women Study (MWS) et une étude basée sur la base de données anglaise General Practice Research Database (GRPD) ont montré que les femmes traitées par la tibolone en pratique courante avaient un risque augmenté de diagnostic de cancer de l'endomètre. Dans ces études, le risque augmentait avec la durée d'utilisation.

·         Deux études randomisées et contrôlées (LIFT et THEBES) présentent des résultats contradictoires sur ce sujet, seule l'étude LIFT montrant un risque augmenté de cancer de l'endomètre (voir rubrique Effets indésirables).

·         La tibolone augmente l'épaisseur de l'endomètre, mesurée par échographie endovaginale.

·         Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les femmes doivent être informées de la nécessité de rapporter à leur médecin tout saignement ou spotting persistant après 6 mois de traitement, débutant après cette période ou continuant après l'arrêt du traitement. Des explorations gynécologiques doivent être réalisées, pouvant aller jusqu'à une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Les résultats contradictoires des études cliniques ne permettent pas de conclure sur le risque de cancer du sein associé à la tibolone. Cependant, la Million Women Study (MWS) a montré une augmentation significative du risque de cancer du sein liée à l'utilisation de 2,5 mg de tibolone. Ce risque apparaissait après quelques années d'utilisation et augmentait avec la durée de traitement. Il diminuait dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans) (voir rubrique Effets indésirables). Ces résultats n'ont pas pu être confirmés à partir de la base de données GRPD.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique Effets indésirables).

Dans l'étude Million Women Study, il a été démontré que le risque relatif de cancer ovarien associé à l'utilisation de tibolone était similaire au risque associé à l'utilisation d'autres types de THS.

Accidents thrombo-emboliques veineux

·         Le THS à base d'estrogènes seuls ou estro-progestatif est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Ce type d'événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique Effets indésirables). Dans une étude épidémiologique utilisant la base de données GRPD, le risque d'accidents thrombo-emboliques veineux associé à la tibolone était inférieur au risque associé aux autres THS, mais seule une faible proportion de femmes était sous tibolone et une faible augmentation du risque par rapport aux non-utilisatrices ne peut pas être exclue.

·         Les patientes présentant des troubles thrombophiliques ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

·         Les facteurs de risque d'accidents thrombo-emboliques veineux généralement reconnus incluent: l'utilisation d'estrogènes, l'âge, une intervention chirurgicale importante, une immobilisation prolongée, une obésité (IMC > 30 kg/m2), la grossesse / le post-partum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans la survenue des accidents thrombo-emboliques veineux.

·         Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du THS 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

·         Chez les femmes sans antécédents d'accident thrombo-embolique veineux mais ayant un membre de la famille proche avec des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué.

·         Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

·         La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par un THS estroprogestatif ou un THS à base d'estrogènes seuls. Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté au cours de l'utilisation d'un THS estroprogestatif. Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dû à l'utilisation d'un THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé dont la ménopause est récente, mais augmente avec l'âge. Une étude épidémiologique utilisant la base de données GRPD n'a pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes ménopausées traitées par la tibolone.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

La tibolone augmente le risque d'accident vasculaire ischémique dès la première année de traitement (voir rubrique Effets indésirables. Effets indésirables). Comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant la tibolone augmente avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables).

Autres précautions d'emploi

·         Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

·         Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

·         Un traitement par LIVIAL entraîne une diminution marquée dose-dépendante du taux de cholestérol-HDL (de -16,7 % avec une dose de 1,25 mg à -21,8 % avec une dose de 2,5 mg après 2 ans de traitement). Les taux de triglycérides totaux et de lipoprotéine(a) étaient également réduits. La diminution des taux de cholestérol total et de VLDL-C n'est pas dose-dépendante. Les taux de LDL-C restent inchangés. Les implications cliniques de ces résultats ne sont pas encore connues.

·         Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

·         Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

·         D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

·         L'utilisation d'un THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu estro-progestatif ou à base d'estrogènes seuls après 65 ans.

Voir aussi

Code UCD7: 9413867

Code UCD13: 3400894138679

Code CIS: 66968542

Médicament T2A: Non

Laboratoire exploitant: BB FARMA SRL

Prix vente TTC: Non communiqué

Taux de TVA: 10%

TFR (Tarif forfaitaire de responsabilité): non

Base de Remboursement: 0

Taux SS: 0%

Agréments collectivités: non

Code Acte pharmacie: PHN

Date AMM: 19/06/2013

Rectificatif AMM: 15/02/2018

Marque: LIVIAL

Gamme: Sans gamme

Code GTIN13: 3400949000234

Référence LPPR: aucune

BCB