KISQALI 200 mg cp

Femmes en âge de procréer/Contraception

Le statut gestationnel doit être vérifié avant l'instauration d'un traitement par Kisqali.

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Kisqali doivent utiliser une méthode de contraception efficace (par exemple une double contraception) pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après l'arrêt du traitement par Kisqali.

Grossesse

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. D'après des résultats obtenus chez les animaux, le ribociclib peut causer des effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Kisqali n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le ribociclib est présent dans le lait maternel. Il n'existe pas de données sur les effets du ribociclib chez les nourrissons allaités ni sur les effets du ribociclib sur la production de lait maternel. Le ribociclib et ses métabolites sont excrétés facilement dans le lait des rates allaitantes. Les patientes recevant Kisqali ne doivent pas allaiter pendant au moins 21 jours après la dernière prise.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée clinique sur les effets du ribociclib sur la fertilité. D'après des études sur l'animal, le ribociclib peut altérer la fertilité des hommes en âge de procréer (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Maladie viscérale grave

L'efficacité et la tolérance de ribociclib n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'une maladie viscérale grave.

Neutropénie

En fonction de la sévérité de la neutropénie, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 2 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Toxicité hépatobiliaire

Un bilan hépatique doit être réalisé avant de commencer le traitement par Kisqali. Après l'initiation du traitement, la fonction hépatique doit être surveillée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

En fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 3 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Aucune recommandation n'a été établie pour les patients ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT ≥ à un grade 3.

Allongement de l'intervalle QT

L'utilisation de Kisqali doit être évitée chez les patients qui ont déjà, ou qui ont un risque significatif de développer un allongement du QTc. Cela comprend les patients :

• avec un syndrome du QT long ;
• avec une cardiopathie non contrôlée ou significative incluant un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable et des bradyarythmies ;
• avec des anomalies électrolytiques.

L'utilisation de Kisqali avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). Si la co-administration de Kisqali avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose de Kisqali doit être modifiée comme décrit en rubrique Posologie et mode d'administration.

D'après les résultats de l'étude E2301 (MONALEESA-7), l'utilisation de Kisqali en association avec le tamoxifène n'est pas recommandée (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Cancer du sein précoce

Dans l'étude O12301C (NATALEE), un allongement > 60 ms de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale a été observé chez 19 (0,8 %) des patients ayant reçu Kisqali en association avec un IA.

Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement. Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patients ayant des valeurs du QTcF inférieures à 450 ms. Un autre ECG doit être réalisé à J 14 environ du premier cycle, puis si cliniquement indiqué (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce, un contrôle approprié des électrolytes sériques (notamment potassium, calcium, phosphore et magnésium) doit être effectué avant l'instauration du traitement, au début des 6 premiers cycles et ensuite si cliniquement indiqué. Toute anomalie doit être corrigée avant de commencer le traitement par Kisqali et pendant le traitement par Kisqali.

En fonction de l'allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 4 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Cancer du sein avancé ou métastatique

Dans l'étude E2301 (MONALEESA-7), un allongement > 60 ms de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale a été observé chez 14/87 (16,1 %) des patientes ayant reçu Kisqali en association avec du tamoxifène et chez 18/245 (7,3 %) des patientes ayant reçu Kisqali en association avec un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (IANS).

Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement. Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patientes ayant des valeurs du QTcF inférieures à 450 ms. Un autre ECG doit être réalisé à J 14 environ du premier cycle, puis si cliniquement indiqué (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique, un contrôle approprié des électrolytes sériques (notamment potassium, calcium, phosphore et magnésium) doit être effectué avant l'instauration du traitement, au début des 6 premiers cycles et ensuite si cliniquement indiqué. Toute anomalie doit être corrigée avant de commencer le traitement par Kisqali et pendant le traitement par Kisqali.

En fonction de l'allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 4 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Réactions cutanées sévères

Une nécrolyse épidermique toxique (NET) a été rapportée lors de traitement par Kisqali. Si des signes et symptômes évocateurs de réactions cutanées sévères (par exemple, une éruption cutanée progressive et étendue souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses) apparaissent, Kisqali doit être interrompu immédiatement.

Maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie

Une maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumopathie a été rapportée lors d'un traitement par Kisqali. Les symptômes pulmonaires révélateurs d'une MPI/pneumopathie pouvant inclure l'hypoxie, la toux et la dyspnée devront être surveillés chez les patients et une modification de la dose devra être conduite conformément au Tableau 5 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En fonction de la sévérité de la MPI/pneumopathie, qui peut être fatale, Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 5 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Augmentation de la créatinine sanguine

Ribociclib peut provoquer une augmentation de la créatinine sanguine en tant qu'inhibiteur des transporteurs de cations organiques 2 (OCT2) et de la protéine 1 (MATE1) d'extrusion plurimédicamenteuse et de toxines, qui sont impliqués dans la sécrétion active de créatinine par les tubules proximaux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En cas d'augmentation de la créatinine sanguine pendant le traitement, il est recommandé d'effectuer une évaluation plus approfondie de la fonction rénale afin d'exclure une insuffisance rénale.

Substrats du CYP3A4

Ribociclib est un inhibiteur puissant du CYP3A4 à la dose de 600 mg et un inhibiteur modéré du CYP3A4 à la dose de 400 mg. Par conséquent, ribociclib peut interagir avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, ce qui peut causer une augmentation des concentrations sériques des substrats du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une attention particulière est recommandée lors de l'administration concomitante avec des substrats sensibles du CYP3A4 ayant un index thérapeutique étroit et le RCP des autres produits doit être consulté pour connaitre les recommandations en cas de co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4.

Insuffisance rénale

On estime que la dose initiale recommandée de 200 mg pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère entraine une diminution d'environ 45 % de l'exposition comparativement à la dose initiale standard de 600 mg chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique présentant une fonction rénale normale. L'efficacité à cette dose initiale n'a pas été étudiée. Une attention particulière doit être portée aux patients atteints d'insuffisance rénale sévère avec une surveillance étroite des signes de toxicité (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Kisqali puis pendant au moins 21 jours après la dernière dose (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Lécithine de soja

Kisqali contient de la lécithine de soja. Les patients présentant une hypersensibilité à l'arachide ou au soja ne doivent pas prendre Kisqali (voir rubrique Contre-indications).

Kisqali peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être incités à la prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines si ils ressentent de la fatigue, des étourdissements ou des vertiges pendant le traitement par Kisqali (voir rubrique Effets indésirables).

Substances pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du ribociclib

Le ribociclib est principalement métabolisé par le CYP3A4. En conséquence, les médicaments qui peuvent influencer l'activité enzymatique du CYP3A4 peuvent modifier la pharmacocinétique du ribociclib. La co-administration du ritonavir, inhibiteur puissant du CYP3A4 (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) avec une seule dose de ribociclib de 400 mg a augmenté l'exposition au ribociclib (AUC_inf) et la concentration maximale (C_max) chez les sujets sains, respectivement d'un facteur 3,2 et 1,7, par rapport à une seule dose de ribociclib de 400 mg administrée seule. La C_max et l'AUC_last pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10 % de l'exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96 % et 98 %. Des simulations fondées sur la pharmacocinétique physiologique (PKBP) avec l'administration concomitante de ritonavir (100 mg deux fois par jour) ont estimé que la C_max et l'AUC_0-24h du ribociclib (400 mg une fois par jour) à l'état d'équilibre ont augmenté respectivement d'un facteur 1,5 et 1,8.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant notamment mais sans y être limités : la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, le néfazodone, le nelfinavir, le posaconazole, le saquinavir, le télaprevir, la télithromycine, le vérapamil et le voriconazole doit être évitée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). D'autres médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A4 doivent être envisagés et les patients doivent être suivies pour surveiller la survenue d'EI liés au ribociclib (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Si la co-administration de Kisqali avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose de Kisqali doit être modifiée comme décrit dans la rubrique Posologie et mode d'administration. Toutefois, on ne dispose pas de données cliniques avec ces ajustements posologiques. En raison de la variabilité inter-patients, les ajustements posologiques recommandés peuvent ne pas être optimaux pour tous les patients, et une surveillance étroite des EI reliés au ribociclib est donc recommandée. En cas de toxicité reliée au ribociclib, la dose doit être modifiée ou le traitement doit être interrompu jusqu'à la résolution de la toxicité (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Si l'inhibiteur puissant du CYP3A4 est arrêté, et après au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A4 (se référer au RCP de l'inhibiteur du CYP3A4 en question), le traitement par Kisqali doit être repris à la même dose utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A4.

Des simulations PBPK ont suggéré qu'à une dose de 600 mg de ribociclib, un inhibiteur modéré du CYP3A4 (érythromycine) peut augmenter la C_max et l'AUC du ribociclib à l'état d'équilibre respectivement d'un facteur 1,1 et 1,1. Des simulations PBPK ont suggéré qu'un inhibiteur modéré du CYP3A4 peut augmenter la C_max et l'AUC du ribociclib 400 mg à l'état d'équilibre respectivement d'un facteur 1,1 et 1,2. L'effet à la dose de 200 mg une fois par jour a été estimé respectivement à une augmentation de la C_max et de l'AUC à l'état d'équilibre d'un facteur de 1,3 et 1,5. Aucun ajustement posologique de ribociclib n'est requis lors de l'initiation du traitement par des inhibiteurs légers ou modérés du CYP3A4. Cependant, une surveillance des EI reliés au ribociclib est recommandée.

Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. Ces produits sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome CYP3A4 et peuvent augmenter l'exposition au ribociclib.

Substances pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du ribociclib

La co-administration de rifampicine, inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg par jour pendant 14 jours) avec une seule dose de 600 mg de ribociclib a diminué l'AUC_inf et la C_max du ribociclib, respectivement de 89 % et 81 % par rapport à une seule dose de ribociclib de 600 mg administrée seule chez des sujets sains. La C_max du LEQ803 a augmenté d'un facteur 1,7-et l'AUC_inf a diminué de 27 %. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut donc conduire à une diminution d'exposition et par conséquent à un risque de manque d'efficacité. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, incluant notamment, mais sans y être limités, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant avec pas ou peu de potentiel d'induction du CYP3A4 doit être envisagé.

L'effet d'un inducteur modéré du CYP3A4 sur l'exposition au ribociclib n'a pas été étudié. Des simulations PBPK ont suggéré qu'un inducteur modéré du CYP3A4 (éfavirenz) peut diminuer la C_max et l'AUC du ribociclib à l'état d'équilibre respectivement de 55 % et 74 % à dose de 400 mg de ribociclib, et respectivement de 52 % et 71 % à dose de 600 mg de ribociclib. L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A4 peut donc mener à une diminution de l'exposition et par conséquent à un risque d'inefficacité du traitement, en particulier chez les patients traitées par ribociclib à une dose de 400 mg ou 200 mg une fois par jour.

Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par Kisqali

Le ribociclib est un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A4 et peut interagir avec les substrats médicamenteux qui sont métabolisés par le CYP3A4, ce qui peut conduire à une augmentation des concentrations sériques du médicament utilisé de façon concomitante.

La co-administration de midazolam (substrat du CYP3A4) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition au midazolam de 280 % (3,80 fois) chez des sujets sains, par rapport à l'administration du midazolam seul. Des simulations PBPK ont suggéré que Kisqali administré à la dose de 600 mg augmenterait d'un facteur 5,2 l'AUC du midazolam. Par conséquent, en général, lorsque le ribociclib est administré en association avec d'autres médicaments, le RCP de l'autre médicament doit être consulté pour obtenir les recommandations relatives à la co-administration avec les inhibiteurs du CYP3A4. Une attention particulière est recommandée lors d'une administration concomitante de substrats sensibles du CYP3A4 ayant un index thérapeutique étroit (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La dose d'un substrat sensible du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit, incluant notamment mais sans y être limités, l'alfentanil, la ciclosporine, l'évérolimus, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus, pourra être réduite car le ribociclib peut augmenter leur exposition.

L'administration concomitante du ribociclib avec les substrats du CYP3A4 suivants doit être évitée : l'alfuzosine, l'amiodarone, le cisapride, la pimozide, la quinidine, l'ergotamine, la dihydroergotamine, la quétiapine, la lovastatine, la simvastatine, le sildénafil, le midazolam, le triazolam.

La co-administration de caféine (substrat du CYP1A2) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition à la caféine de 20 % (1,20 fois) chez des sujets sains, par rapport à l'administration de la caféine seule. À la dose cliniquement pertinente de 600 mg, des simulations utilisant des modèles de PBPK prédisaient seulement de faibles effets inhibiteurs du ribociclib sur les substrats du CYP1A2 (augmentation de l'AUC < 2 fois).

Substances qui sont des substrats des transporteurs

Les études in vitro ont montré que ribociclib a un potentiel d'inhibition des activités des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 et BSEP. Une attention particulière et une surveillance de l'apparition de toxicité sont recommandées pendant l'administration concomitante avec des substrats sensibles de ces transporteurs ayant un index thérapeutique étroit, incluant notamment mais sans y être limités, la digoxine, la pitavastatine, la pravastatine, la rosuvastatine et la metformine.

Interactions du médicament avec les aliments

Kisqali peut être administré pendant ou en dehors des repas (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Médicaments qui augmentent le pH gastrique

Le ribociclib est hautement soluble à pH 4,5 ou inférieur et dans les milieux biologiques pertinents (à pH 5,0 et 6,5). La co-administration du ribociclib avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique n'a pas été évaluée dans une étude clinique ; toutefois, aucune altération de l'absorption du ribociclib n'a été observée dans l'analyse de pharmacocinétique de population et de pharmacocinétique non-compartimentale.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole

Les données d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein et l'analyse de pharmacocinétique de population n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole après la co-administration de ces médicaments.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et l'anastrozole

Les données d'une étude clinique chez des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont révélé aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente entre le ribociclib et l'anastrozole après la coadministration de ces médicaments.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le fulvestrant

Les données d'une étude clinique chez des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du fulvestrant sur l'exposition du ribociclib après la co-administration de ces médicaments.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le tamoxifène

Les données d'une étude clinique chez des patientes atteintes d'un cancer du sein ont indiqué que l'exposition au tamoxifène était 2 fois plus élevée après la co-administration du ribociclib et du tamoxifène.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et les contraceptifs oraux

Aucune étude d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et les contraceptifs oraux n'a été réalisée (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Interactions prévisibles

Médicaments antiarythmiques et autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT

La co-administration de Kisqali avec des médicaments ayant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT connu tels que les médicaments antiarythmiques (incluant notamment, mais sans y être limités, l'amiodarone, le disopyramide, la procaïnamide, la quinidine et le sotalol), et les autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (incluant notamment, mais sans y être limités, la chloroquine, l'halofantrine, la clarithromycine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l'azithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil, la pimozide et l'ondansétron par voie intraveineuse) doit être évitée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La prise de Kisqali n'est également pas recommandée en association avec le tamoxifène (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).