KETOCONAZOLE HRA 200 mg

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont l'insuffisance surrénale, les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales, la diarrhée, le prurit, les éruptions cutanées et l'augmentation des enzymes hépatiques.

L'effet indésirable le plus sévère est l'hépatotoxicité, essentiellement sous forme de toxicité hépatocellulaire aiguë, mais qui peut également entraîner une maladie cholestatique ou une toxicité de type mixte. L'ASAT, l'ALAT, gamma GT, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées à intervalles fréquents lors du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La sécurité de kétoconazole a été évaluée en se basant sur les articles publiés et sur l'utilisation du kétoconazole comme traitement antifongique.

Les effets indésirables énumérés ci-après dans le tableau 2 sont classés par classes de systèmes d'organes. Les groupes de fréquence sont définis conformément à la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000) et fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Dans chacun des groupes de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques marquées, rapportés dans la littérature chez des patients adultes et adolescents

Classe de systèmes d'organes	Fréquence	Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent	Thrombocytopénie
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	Troubles allergiques, y compris un choc anaphylactique, une réaction anaphylactoïde et une réaction anaphylactique et angio-œdème
Affections endocriniennes	Fréquent	Insuffisance surrénale
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Indéterminé	Intolérance à l'alcool, anorexie, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques	Indéterminé	Insomnie, nervosité
Affections du système nerveux	Peu fréquent	Céphalées, vertiges, somnolence
	Indéterminé	Pression intracrânienne accrue (œdème papillaire, fontanelle bombée), paresthésie
Affections oculaires	Indéterminé	Photophobie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Indéterminé	Épistaxis

Affections gastro- intestinales	Fréquent	Nausées, douleurs abdominales, vomissements, diarrhée.
	Indéterminé	Dyspepsie, flatulence, décoloration de la langue, bouche sèche, dysgueusie
Affections hépatobiliaires	Très fréquent	Examens de la fonction hépatique anormaux
	Rare	Hépatotoxicité grave, y compris jaunisse, hépatite, nécrose hépatique, cirrhose hépatique, insuffisance hépatique y compris des cas nécessitant une greffe ou entraînant la mort.
Affections de la peau et du tissu sous- cutané	Fréquent	Prurit, éruption cutanée
	Peu fréquent	Urticaire, alopécie
	Indéterminé	Photosensibilité, érythème multiforme, dermatite, érythème, xérodermie
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Indéterminé	Myalgie, arthralgie
Affections des organes de reproduction et du sein	Indéterminé	Troubles menstruels, azoospermie, dysfonctionnement érectile, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquent	Asthénie
	Très rare	Pyrexie
	Indéterminé	Œdème périphérique, malaise, bouffées de chaleur
Investigations	Très fréquent	Augmentation des enzymes hépatiques
	Peu fréquent	Diminution plaquettaire
	Indéterminé	Diminution temporaire des concentrations de testostérone

Description des effets indésirables sélectionnés

Hépatotoxicité

La toxicité hépatique grave due au traitement par kétoconazole est rare (1/15000). Des lésions hépatocellulaires aiguës ont principalement été observées, tout comme les lésions cholestatiques ou une toxicité de type mixte. Des cas fatals ont été rapportés particulièrement lorsque le traitement est poursuivi en dépit de l'élévation enzymatique du foie. Des augmentations des enzymes hépatiques (≤ 5N et > 5N) ont été observées chez ~13,5% et ~2,5% des patients, se produisant respectivement au cours des six premiers mois du traitement. Les taux d'enzymes hépatiques sont redevenus normaux en 2 à 12 semaines après une diminution de la dose ou un arrêt du kétoconazole. L'hépatotoxicité ne semble pas être dose-dépendante. Tous les facteurs potentiels associés à l'hépatotoxicité et les taux anormaux d'enzymes hépatiques détectés avant l'initiation du kétoconazole doivent être pris en compte avant d'envisager un traitement par le kétoconazole. Le kétoconazole ne doit pas être administré lorsque les enzymes hépatiques sont plus élevés que 2 fois la limite normale supérieure ou en association avec d'autres médicaments hépatotoxiques. Le contrôle des enzymes hépatiques doit être réalisé une fois par semaine pendant le premier mois du traitement, puis une fois par mois pendant 6 mois. Si une augmentation des enzymes hépatiques est détectée et qu'elle est inférieure à 3 fois la limite normale supérieure, un contrôle plus étroit de la fonction hépatique sera réalisé et la dose quotidienne sera diminuée d'au moins 200 mg. Si une augmentation des taux enzymatiques du foie est supérieure à 3 fois la limite normale supérieure, le kétoconazole doit être arrêté immédiatement et ne sera pas réintroduit en raison du risque de toxicité hépatique grave.

Insuffisance surrénale

Une insuffisance surrénale peut survenir chez les patients sous kétoconazole sans substitution corticostéroïde (schéma bloc-seul) ou si la thérapie de remplacement des glucocorticoïdes est insuffisante (pour les patients traités par schéma bloc-et-remplacement). Contrôler et expliquer aux patients les signes et les symptômes associés à l'hypocortisolisme (par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hyperkaliémie ou hypoglycémie). L'insuffisance surrénale peut être détectée par des bilans cliniques périodiques et par le contrôle des taux plasmatique/sérique ou salivaire du cortisol. En cas d'insuffisance surrénale, le traitement par Ketoconazole HRA sera temporairement suspendu ou la dose réduite et, si nécessaire, complété par une corticothérapie de substitution.

Population pédiatrique

La fréquence d'hépatotoxicité pourrait être plus élevée chez les adolescents que chez les adultes. Dans la littérature, parmi 24 patients pédiatriques traités par kétoconazole, deux d'entre eux ont développé une hépatotoxicité sévère. Une adolescente de 14 ans, qui avait été traitée pour la maladie de Cushing par kétoconazole 200 mg deux fois par jour, a présenté, un mois plus tard, une jaunisse, une anorexie avec fièvre, des nausées et des vomissements. Le kétoconazole a été interrompu mais son état s'est rapidement détérioré et elle est décédée. Une adolescente de 17 ans a été traitée par kétoconazole à raison de 1 200 mg/jour pour un carcinome surrénalien avec métastases hépatiques et a démontré des examens modifiés de la fonction hépatique après 22 jours. Après l'arrêt du kétoconazole, les enzymes hépatiques sont retournées à leur taux normal en 3 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Contrôle de la fonction hépatique

Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées chez tous les patients sous kétoconazole. En raison d'un risque de toxicité hépatique grave, un suivi étroit des patients est nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Contrôle du fonctionnement des glandes surrénales

La fonction surrénalienne doit être suivie à intervalles réguliers dans la mesure où une insuffisance surrénale peut survenir pendant le traitement dans certaines situations de déficience relative en cortisol, du fait d'une demande accrue en glucocorticoïdes (par ex. en cas de stress, chirurgie ou infection), et/ou en cas de surdosage par le kétoconazole (pour les patients traités par un schéma thérapeutique « inhibition seule ») ou d'insuffisance du traitement glucocorticoïde substitutif (pour les patients sous schéma thérapeutique « inhibition-et-remplacement »). Le cortisol sérique ou plasmatique et/ou le cortisol salivaire et/ou les taux de cortisol libre urinaire seront contrôlés au minimum dans la semaine suivant l'initiation du kétoconazole et périodiquement par la suite. Lorsque les taux de cortisol libre urinaire/sérique/plasmatique sont normalisés ou proches de la cible et que la dose efficace de kétoconazole est établie, le contrôle peut être réalisé tous les 3 à 6 mois (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour l'adaptation de la dose en cas d'insuffisance surrénale).

Tous les patients doivent être surveillés et informés des signes et symptômes associés à l'hypocortisolisme (par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, perte de poids, hypotension, hyponatrémie, hyperkaliémie et/ou hypoglycémie).

Si les symptômes cliniques évoquent une insuffisance surrénale, les taux de cortisol doivent être mesurés et le kétoconazole sera temporairement arrêté ou la dose réduite et, le cas échéant, un traitement de substitution par glucocorticoïde sera initié. Le kétoconazole peut être réintroduit par la suite, à une dose inférieure (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Schéma thérapeutique « inhibition-et-remplacement »

Il faut éduquer les patients traités par schéma inhibition-et-remplacement à adapter leur dose de traitement glucocorticoïde substitutif en conditions de stress (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En outre, ils doivent recevoir une carte de soins d'urgence et être équipés d'une trousse de glucocorticoïde d'urgence.

Contrôle de l'intervalle QTc

Un contrôle visant à détecter tout effet sur l'intervalle QTc est conseillé. Un ECG doit être réalisé :

• Avant le début du traitement par le kétoconazole

• Dans la semaine consécutive au début du traitement

• Par la suite, conformément aux indications cliniques.

En cas de co-administration d'un médicament connu pour augmenter l'intervalle QTc (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), un contrôle par ECG est recommandé.

Contraception

Les femmes doivent être informées sur les méthodes de prévention de la grossesse. Au minimum, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Diminution de l'acidité gastrique

L'absorption est altérée lorsque l'acidité gastrique diminue. Des médicaments neutralisant l'acide (par ex. l'hydroxyde d'aluminium) ne doivent pas être administrés pendant au moins 2 heures suivant la prise de kétoconazole. Chez les patients avec achlorhydrie, tels que certains patients atteints du SIDA et les patients sous anti-acides (par ex. H2-antagonistes, inhibiteurs de la pompe à protons), il est conseillé d'administrer le kétoconazole avec une boisson acidulée, par ex. des boissons à base de cola, jus d'orange.

Si des anti-acides sont ajoutés ou retirés, la dose de kétoconazole doit alors être adaptée à nouveau en fonction des taux de cortisol.

Interaction potentielle avec des médicaments

Le kétoconazole a un haut potentiel d'interactions médicamenteuses cliniquement importantes.

Le kétoconazole est principalement métabolisé par l'intermédiaire de CYP3A4. La co-administration d'inducteurs enzymatiques importants du CYP3A4 peut réduire la biodisponibilité du kétoconazole. Un examen des médicaments concomitants doit être réalisé lors de l'initiation du traitement par le kétoconazole dans la mesure où le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. La rubrique du RCP traitant des produits utilisés de manière concomitante doit être consultée quant aux recommandations concernant la co- administration avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4.

Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 : l'inhibition du CYP3A4 par le kétoconazole peut augmenter l'exposition des patients à un certain nombre de médicaments qui sont métabolisés par l'intermédiaire de ce système enzymatique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le kétoconazole est également un puissant inhibiteur de la P-glycoprotéine : l'inhibition de la P-gp par le kétoconazole peut augmenter l'exposition des patients à des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les substrats métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou et les substrats de la P-gp entraînant un allongement de l'intervalle QT peuvent être contre-indiqués ou ne pas être recommandés en fonction de l'effet observé ou attendu du kétoconazole (par ex., entraînant une augmentation de la concentration plasmatique, de l'AUC, ou de la Cmax des médicaments) et des marges thérapeutiques connues de ces médicaments. Certaines associations peuvent entraîner une aggravation du risque de tachyarythmies ventriculaires, notamment la survenue de torsades de pointes, une arythmie potentiellement fatale (voir Tableau 1 Interactions et recommandations pour la co-administration, rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec des médicaments hépatotoxiques

La co-administration du kétoconazole et d'autres médicaments connus pour leur effet potentiellement hépatotoxique (par ex. paracétamol) n'est pas recommandée dans la mesure où l'association des deux peut entraîner un risque accru de lésions du foie.

Utilisation avec le pasiréotide

La co-administration de Ketoconazole HRA et de pasiréotide n'est pas recommandée dans la mesure où l'association des deux peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT chez les patients ayant des troubles du rythme cardiaque (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Coexistence de maladies inflammatoires/auto-immunes

L'exacerbation ou le développement de maladies inflammatoires/auto-immunes ont été décrits après rémission du syndrome de Cushing, y compris après un traitement par kétoconazole. Les patients atteints à la fois de syndrome de Cushing et de maladies inflammatoires/auto-immunes doivent être surveillés après la normalisation des taux de cortisol sous kétoconazole.

Alcool

Il faut conseiller aux patients de ne pas consommer d'alcool pendant le traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Mise en garde concernant les excipients

Ce médicament contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.