Comprimé pelliculé

GLIVEC 100 mg

Remboursement sur ordonnance : 100%

Catégorie :Cancérologie et hématologie

Principes actifs :Imatinib

Excipients : Noyau du comprimé :, Cellulose microcristalline, Crospovidone, Hypromellose, Magnésium stéarate, Silice colloïdale, Pelliculage du comprimé :, Fer oxyde, Fer oxyde, Macrogol, Talc, Hypromellose

Notice

Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué pour : LMC Ph+, LMC Ph+ en phase chronique, LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LAL Ph+, Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs, Syndrome hyperéosinophilique et/ou leucémie chronique à éosinophiles, Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), Risque significatif de rechute après résection d'une tumeur stromale gastro-intestinale, Dermatofibrosarcome protuberans

Posologie

Enfant de 6 ans à 18 ans . LAL Ph+

340 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 600 mg par jour. ou 3.4 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 6 comprimés par jour.

Enfant de 6 ans à 18 ans . Traitement d'entretien. LMC Ph+

570 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 800 mg par jour. ou 5.7 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 8 comprimés par jour.

Enfant de 6 ans à 18 ans . Traitement initial. LMC Ph+ (implicite)

340 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 800 mg par jour. ou 3.4 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 8 comprimés par jour.

Enfant de 6 ans à 18 ans . Traitement à dose réduite (en cas d'EI hématologiques). LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique

260 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. ou 2.6 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas.

Enfant de 6 ans à 18 ans . Traitement à dose réduite (en cas d'EI sévères). LMC Ph+ en phase chronique

260 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. ou 2.6 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas.

Enfant de 6 ans à 18 ans . Traitement à dose réduite (en cas d'EI hépatique)

260 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. ou 2.6 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas.

Enfant - Nourrisson de 2 ans à 6 ans . Traitement initial. LMC Ph+ (implicite)

340 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. ou 3.4 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas.

Enfant - Nourrisson de 2 ans à 6 ans . Traitement d'entretien. LMC Ph+

570 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 800 mg par jour. ou 5.7 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 8 comprimés par jour.

Enfant - Nourrisson de 2 ans à 6 ans . Traitement à dose réduite (en cas d'EI sévères). LMC Ph+ en phase chronique

260 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. ou 2.6 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas.

Enfant - Nourrisson de 2 ans à 6 ans . Traitement à dose réduite (en cas d'EI hématologiques). LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique

260 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. ou 2.6 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas.

Enfant - Nourrisson de 2 ans à 6 ans . LAL Ph+

340 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 600 mg par jour. ou 3.4 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 6 comprimés par jour.

Enfant - Nourrisson de 2 ans à 6 ans . Traitement à dose réduite (en cas d'EI hépatique)

260 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. ou 2.6 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement à dose réduite à 300 mg (si EI hématologiques). LMC Ph+

3 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement à 600 mg/j (associé au dosage à 400 mg). LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique

2 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement à 600 mg/j (associé au dosage à 400 mg). LAL Ph+

2 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement augmenté à 600 mg/j (associé à 1 cp à 400 mg). LMC Ph+ en phase chronique (implicite)

2 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement à dose réduite à 600 mg/j (associé à 1 cp 400 mg). Dermatofibrosarcome protuberans

2 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.

Adulte de plus de 18 ans . Syndrome hyperéosinophilique et/ou leucémie chronique à éosinophiles

1 comprimé 1 fois par jour au cours d'un repas.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement à dose réduite à 300 mg (si EI hématologiques). Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs

3 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement à dose réduite à 300 mg (si EI hématologiques). Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)

3 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.

Adulte de plus de 18 ans . toxicité hématologique. Traitement à dose réduite à 300mg (si traité avant à 400mg). Syndrome hyperéosinophilique et/ou leucémie chronique à éosinophiles

3 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement à dose réduite2 à 300 mg (en cas d'EI hématologiq). LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique

3 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement à dose réduite2 à 300 mg (en cas d'EI hématologiq). LAL Ph+

3 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement réduit : toxicité hépatique (traité avant à 400mg)

3 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement reduit :tox hépatique (traité à 800mg) + 1cp 400mg

2 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.

Administration

Voie orale.

Informations importantes

Contre-indication

Contre-indiqué dans les cas suivants: Absence de contraception féminine efficace, Allaitement, Grossesse, Exposition au soleil

Effets indésirables

Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l'évaluation du lien entre l'administration de Glivec et la survenue d'événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.

Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en crise blastique après échec du traitement par l'interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.

Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des saignements de grade 3 / 4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été à l'origine des saignements gastro-intestinaux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être sérieux et dans certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( 10%) pouvant être imputables au traitement par Glivec dans les deux indications ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des œdèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits principalement comme des œdèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces œdèmes ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques ou en réduisant la dose de Glivec.

Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.

Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire du Glivec et par l'utilisation de diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas révélé de données de tolérance particulière à cette population.

Les effets indésirables

Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par organe et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.

Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1 Tableau de synthèse des effets indésirables

Infections et infestations
Peu fréquent : Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie1, sinusite, cellulites, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies urinaires, gastroenterite, septicémie
Rare : Infection fongique
Fréquence indéterminée : Réactivation de l'hépatite B*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare : Syndrome de lyse tumorale
Fréquence indéterminée : Hémorragie tumorale/nécrose tumorale*
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Neutropénie, thrombopénie, anémie
Fréquent : Pancytopénie, neutropénie fébrile
Peu fréquent : Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, eosinophilie, lymphadénopathie
Rare : Anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : Anorexie
Peu fréquent : Hypokaliémie, augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie
Rare : Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent : Insomnie
Peu fréquent : Dépression, diminution de libido, anxiété
Rare : Confusion
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalées2
Fréquent : Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
Peu fréquent : Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, hémorragie cérébrale
Rare : Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
Fréquence indéterminée : Oedème cérébral*
Affections oculaires
Fréquent : Oedème des paupières, secretions lacrymales augmentées, hémorrhagie conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble
Peu fréquent : Irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorrhagie sclérale, hémorrhagie rétinienne, blépharite, œdème maculaire
Rare : Cataracte, glaucome, œdème papillaire
Fréquence indéterminée : Hémorragie du corps vitré*
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : Vertiges, acouphènes, perte auditive
Affections cardiaques
Peu fréquent : Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, oedème pulmonaire
Rare : Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique
Fréquence indéterminée : Péricardite*, tamponnade*
Affections vasculaires4
Fréquent : Bouffées vasomotrices, hémorragie
Peu fréquent : Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud
Fréquence indéterminée : Thrombose/embolie*
Affections respiratoires, thoraciques et médisatinales
Fréquent : Dyspnée, epistaxis, toux
Peu fréquent : Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
Rare : Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorrhagie pulmonaire
Fréquence indéterminée : Insuffisance respiratoire aiguë11*, pneumopathie interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale6
Fréquent : Flatulence, ballonnements, reflux gastro-oesophagien, constipation, sécheresse de la bouche, gastrite
Peu fréquent : Stomatite, mucite, hémorrhagie gastro-intestinale7, eructation, méléna, oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite
Rare : Colite, ileus, affection abdominale inflammatoire
Fréquence indéterminée : Ileus/occlusion intestinale*, perforation gastro-intestinale*, diverticulite*, ectasie vasculaire de l'antre gastrique (EVAG)*
Affections hépatobiliaires
Fréquent : Elévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent : Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
Rare : Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : Oedème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
Fréquent : Prurit, oedème de la face, peau sèche, erythème, alopécie, sueurs nocturnes, réaction de photosensibilité
Peu fréquent : Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée, dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, hyperpigmentation cutanée, eruption bulleuse
Rare : Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration des ongles, œdème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe, vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthèmateuse aiguë généralisée
Fréquence indéterminée : Erythrodysesthésie palmo-plantaire*, kératose lichenoïde*, lichen plan*, nécrolyse épidermique toxique*, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)*, pseudoporphyrie*
Affections musculo-sqelettiques et systémiques
Très fréquent : Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les myalgies9, arthralgies, douleurs osseuses10
Fréquent : Gonflement des articulations
Peu fréquent : Raideur articulaire et musculaire
Rare : Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
Fréquence indéterminée : Nécrose avasculaire/nécrose de la hanche*, retard de croissance chez l'enfant*
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
Fréquence indéterminée : Insuffisance rénale chronique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent : Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation irrégulière, troubles sexuels, douleur des mammelons, gonflement des seins, œdème du scrotum
Rare : Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : Rétention hydrique et oedème, fatigue
Fréquent : Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
Peu fréquent : Douleur thoracique, malaise
Investigations
Très fréquent : Prise de poids
Fréquent : Perte de poids
Peu fréquent : Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des phosphatases alcalines
Rare : Augmentation de l'amylasémie

* Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la mise sur le marché de Glivec.

Ceci inclut les cas issus de la notification spontanée ainsi que les événements indésirables graves des études cliniques en cours, des programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d'indications thérapeutiques non approuvées. Etant donné que ces évenements sont issus d'une population dont la taille n'est pas déterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir la relation de causalité avec l'exposition à l'imatinib.

  1. La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.

  2. Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

  3. Selon l'unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.

  4. Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST et les pateinst atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).

  5. L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique.

6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquement observées chez les patients atteints de GIST.

  1. Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.

  2. Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ou après arrêt du traitement ont été observées après la commercialisation.

  3. Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.

  4. Des cas d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères.

Anomalies biologiques :

Paramètres hématologiques

Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 x 109/l ; taux de plaquettes < 50 x 109/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 59-64% pour les neutropénies et 44-63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 109/l ; plaquettes < 10 x 109/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par Glivec, mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.

Dans l'étude menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativement stables par la suite.

Paramètres biochimiques

Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé 6,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L'augmentation de la bilirubine était inférieure à 3%.

Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.

Description de certains effets indésirables

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Mise en garde

Lorsque Glivec est co-administré avec d'autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont possibles. La prudence est requise en cas d'utilisation de Glivec avec des inhibiteurs de protéase, des antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), des substrats du CYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres dérivés coumariniques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum (millepertuis), peut réduire significativement l'exposition systémique au Glivec et augmenter potentiellement le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Hypothyroïdie

Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par Glivec, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les taux de l'hormone thyréotrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.

Hépatotoxicité

Le métabolisme de Glivec est principalement hépatique, et seulement 13% de l'excrétion est rénale. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) la numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (cf. rubrique Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.

Des cas d'altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été observés avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l'imatinib est associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction hépatique (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Rétention hydrique

Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués traités par Glivec. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, l'instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être entreprises. Dans les études cliniques, l'incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les personnes âgées ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.

Patients présentant des pathologies cardiaques

Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risque de survenue d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque ou rénale doit faire l'objet d'une évaluation et être traités.

Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec infiltration de cellules HES dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d'altération de la fonction ventriculaire gauche ont été associés à la dégranulation de cellules HES lors de l'instauration d'un traitement par Glivec. Cette situation s'est montrée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, des mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire de l'imatinib. Comme des effets indésirables cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l'imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques du traitement par l'imatinib devra être envisagé chez les patients attteints de SHE/LCE avant l'instauration du traitement.

Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR pourront être associés à des taux élévés d'éosinophiles. La prise en charge par un cardiologue, la réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d'éosinophiles, avant l'administration de l'imatinib. Si l'un des ces examens est anormal, le suivi par un cardiologue et l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée lors de l'instauration du traitement.

Hémorragies gastro-intestinales

Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables). Sur la base des données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la coagulation) n'a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de développer l'un ou l'autre des deux types d'hémorragies. Puisqu'une augmentation de la vascularisation et une propension aux saignements font partie de la nature et l'évolution clinique de la maladie, des modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous les patients.

De plus, des ectasies vasculaires de l'antre gastrique (EVAG), une cause rare d'hémorragies gastro- intestinales, ont été rapportées depuis la mise sur le marché chez des patients atteints de LMC, de LAL et d'autres pathologies (voir rubrique Effets indésirables). Lorsque cela est nécessaire, l'arrêt du traitement par Glivec doit être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l'hyperuricémie avant l'initiation du traitement par Glivec (voir rubrique Effets indésirables).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Glivec. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Glivec et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Phototoxicité

L'exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison du risque de phototoxicité associé au traitement par imatinib. Il doit être conseillé aux patients d'utiliser des mesures telles que le port de vêtements de protection et l'utilisation d'un écran solaire avec un facteur de protection solaire (FPS) élevé.

Microangiopathie thrombotique

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à des microangiopathies thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont été rapportés avec Glivec (voir rubrique Effets indésirables). Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par Glivec, le traitement doit être interrompu et une évaluation appronfondie de la MAT doit être réalisée, incluant la détermination de l'activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux d'anticorps anti- ADAMTS13 est élevé conjointement à une activité ADAMTS13 faible, le traitement par Glivec ne doit pas être repris.

Analyses biologiques

Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement : le traitement par Glivec de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la dose réduite, selon les recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit faire l'objet d'une surveillance régulière.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition plasmatique à l'imatinib semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d'un taux plasmatique élevé de l'alpha-glycoprotéine acide, une protéine plasmatique liée à l'imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale devront être traités avec attention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration et 5.2).

Un traitement au long terme par imatinib peut être associé à une détérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement, en portant une attention particulière aux patients présentant des facteurs de risque d'altération de la fonction rénale. Si une altération de la fonction rénale est observée, une prise en charge et un traitement adaptés doivent être mis en place en accord avec les recommandations standards de traitement.

Population pédiatrique

Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l'imatinib ont été rapportés. Dans une étude observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LMC, une diminution statistiquement significative (mais d'une pertinence clinique incertaine) de la médiane du score d'écart type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a été reportée dans deux sous-groupes de taille limitée, indépendamment du statut pubertaire ou du sexe. Une surveillance étroite de la croissance chez les enfants traités par imatinib est recommandée (voir rubrique Effets indésirables).

Voir aussi

Code UCD7: 9263511

Code UCD13: 3400892635118

Code CIS: 64936439

Médicament T2A: Non

Laboratoire exploitant: NOVARTIS PHARMA

Prix vente TTC: 384.45€

Taux de TVA: 2.1%

TFR (Tarif forfaitaire de responsabilité): oui

Base de Remboursement: 384.45

Taux SS: 100%

Agréments collectivités: oui

Code Acte pharmacie: PH1

Date AMM: 11/11/2003

Rectificatif AMM: 27/10/2020

Marque: GLIVEC

Gamme: Sans gamme

Code GTIN13: 3400936224759

Référence LPPR: aucune

BCB