GLIVEC
Les gammes de produits
Remboursable
Sur prescription seulement
Forme :
Comprimé pelliculé
Catégories :
Cancérologie et hématologie, Antinéoplasiques, Autres antinéoplasiques, Inhibiteurs des protéines kinases, Imatinib
Principes actifs :
Imatinib
LMC Ph+, LMC Ph+ en phase chronique, LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LAL Ph+, Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs, Syndrome hyperéosinophilique et/ou leucémie chronique à éosinophiles, Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), Risque significatif de rechute après résection d'une tumeur stromale gastro-intestinale, Dermatofibrosarcome protuberans
Enfant de 6 ans à 18 ans . LAL Ph+
340 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 600 mg par jour.
ou 3.4 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 6 comprimés par jour.
Enfant de 6 ans à 18 ans . LMC Ph+ (implicite)
340 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 800 mg par jour.
ou 3.4 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 8 comprimés par jour.
Enfant - Nourrisson de 2 ans à 6 ans . LMC Ph+ (implicite)
340 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 800 mg par jour.
ou 3.4 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 8 comprimés par jour.
Enfant - Nourrisson de 1 an à 6 ans . LAL Ph+ (implicite)
340 mg par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 600 mg par jour.
ou 3.4 comprimés par mètre carré par jour au cours d'un repas. Maximum 6 comprimés par jour.
Adulte de plus de 18 ans . Traitement à 600 mg/j (associé au dosage à 400 mg). LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique (implicite)
2 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.
Adulte de plus de 18 ans . Traitement à 600 mg/j (associé au dosage à 400 mg). LAL Ph+
2 comprimés 1 fois par jour au cours d'un repas.
Adulte de plus de 18 ans . Syndrome hyperéosinophilique et/ou leucémie chronique à éosinophiles
1 comprimé 1 fois par jour au cours d'un repas. Maximum 4 comprimés par jour.
Voie orale
PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Prise rapide de poids.
- Signes d'infection tels que fièvre, frissons intenses, maux de gorge ou
ulcérations de la bouche.
- Saignement ou bleu sans raison apparente.
NE PAS PRENDRE de préparations à base de
plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum)
EVITER une exposition directe au soleil
pendant le traitement, en cas d'exposition utiliser des vêtements de protection
et un écran solaire avec un indice de protection élevé.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou
d'utilisation de machines (vertiges, troubles de la vision).
FEMME en AGE de PROCREER : utiliser une contraception
efficace pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l'arrêt de ce
traitement.
ALLAITEMENT : ne pas allaiter pendant le traitement
et pendant au moins 15 jours après l'arrêt de ce traitement.
Alopécie
Anorexie
Ballonnement
Bouffée vasomotrice
Conjonctivite
Constipation
Epistaxis
Erythème
Flatulence
Gastrite
Hémorragie
Insomnie
Reflux gastro-oesophagien
Toux
Yeux secs
Frissons
Dyspnée
Paresthésie
Perte de poids
Sensation vertigineuse
Sécheresse de la bouche
Pancytopénie
Faiblesse
Elévation des enzymes hépatiques
Oedème de la face
Peau sèche
Vision trouble
Pyrexie
Hypo-esthésie
Prurit cutané
Sueurs nocturnes
Oedème des paupières
Troubles du goût
Hémorragie conjonctivale
Gonflement des articulations
Neutropénie fébrile
Réaction de photosensibilité
Anasarque
Rigidité
Sécrétion lacrymale accrue
Anxiété
Aplasie médullaire
Ascite
Blépharite
Cellulite
Contusion
Déshydratation
Douleur thoracique
Ecchymose
Folliculite
Gastro-entérite
Goutte
Grippe
Gynécomastie
Hématémèse
Hématome
Hématurie
Hémorragie gastro-intestinale
Hépatite
Hypercalcémie
Hypertension
Hyperuricémie
Hypokaliémie
Hyponatrémie
Hypotension
Ictère
Infection des voies urinaires
Insuffisance cardiaque congestive
Insuffisance rénale aiguë
Irritation oculaire
Ménorragie
Migraine
Oesophagite
Palpitation
Pancréatite
Pharyngite
Pneumonie
Psoriasis
Sciatique
Septicémie
Sinusite
Stomatite
Syndrome de Raynaud
Tachycardie
Thrombocytémie
Ulcère gastrique
Urticaire
Zona
Dépression
Infection des voies respiratoires hautes
Pétéchie
Hypophosphatémie
Dysphagie
Neuropathie périphérique
Syncope
Hémorragie cérébrale
Hypersudation
Purpura
Diminution de l'appétit
Eosinophilie
Eructation
Hyperglycémie
Pollakiurie
Somnolence
Tremblement
Trouble de la mémoire
Dermatite exfoliative
Malaise
Oedème pulmonaire
Raideur musculaire
Augmentation des phosphatases alcalines
Lymphopénie
Lymphadénopathie
Diminution de la libido
Augmentation de l'appétit
Chéilite
Augmentation de la créatininémie
Eruption bulleuse
Hémorragie rétinienne
Troubles sexuels
Gonflement des seins
Hyperbilirubinémie
Douleur oculaire
Syndrome des jambes sans repos
Oedème maculaire
Epanchement pleural
Méléna
Raideur articulaire
Extrémités froides
Perte auditive
Ostéonécrose
Herpes simplex
Oedème du scrotum
Oedème orbitaire
Hyperpigmentation cutanée
Hématome sous-dural
Acouphène
Augmentation de la lacticodéshydrogénase
Douleur des mamelons
Douleur rénale
Hypopigmentation cutanée
Hypotrichose
Douleur pharyngolaryngée
Mucite
Ongle cassant
Dysfonctionnement érectile
Augmentation de la créatine phosphokinase
Rash pustuleux
Inflammation nasopharyngée
Tendance augmentée aux ecchymoses
Hémorragie sclérale
Menstruation irrégulière
Panniculite
Vertige labyrinthique
Anémie hémolytique
Angine de poitrine
Arthrite
Cataracte
Convulsions
Fibrillation auriculaire
Glaucome
Hyperkaliémie
Hypertension intracrânienne
Iléus
Infarctus du myocarde
Insuffisance hépatique
Névrite optique
Oedème de Quincke
Pemphigus
Colite
Hypomagnésémie
Myopathie
Arythmie
Syndrome de Stevens-Johnson
Confusion
Epanchement péricardique
Fibrose pulmonaire
Erythème polymorphe
Arrêt cardiaque
Rhabdomyolyse
Faiblesse musculaire
Oedème papillaire
Microangiopathie thrombotique
Pustulose exanthématique aiguë généralisée
Nécrose hépatique
Hypertension pulmonaire
Syndrome de Sweet
Augmentation de l'amylasémie
Infection fongique
Syndrome de lyse tumorale
Hémorragie pulmonaire
Vascularite leucocytoclasique
Décoloration des ongles
Rash vésiculeux
Affection abdominale inflammatoire
Douleur pleurale
Corps jaune hémorragique
Kyste ovarien hémorragique
Choc anaphylactique
Insuffisance rénale chronique
Lichen plan
Oedème cérébral
Péricardite
Insuffisance respiratoire aiguë
Hépatite fulminante
Tamponnade
Hépatite cytolytique
Erythème noueux
Augmentation des transaminases
Hépatite cholestatique
Diverticulite
Cytopénie
Perforation gastro-intestinale
Nécrolyse épidermique toxique
Pseudoporphyrie
Thrombose
Insuffisance hépatique aiguë
Obstruction intestinale
Erythrodysesthésie palmoplantaire
Embolie
Retard de croissance chez l'enfant
Nécrose tumorale
Hémorragie tumorale
Hémorragie du corps vitré
Kératose lichénoïde
Maladie pulmonaire interstitielle
Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
Réactivation de l'hépatite B
Ectasie vasculaire de l'antre gastrique
Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l'évaluation du lien entre l'administration de Glivec et la survenue d'événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.
Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en crise blastique après échec du traitement par l'interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.
Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des saignements de grade 3 / 4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été à l'origine des saignements gastro-intestinaux (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être sérieux et dans certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10%) pouvant être imputables au traitement par Glivec dans les deux indications ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des œdèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits principalement comme des œdèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces œdèmes ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques ou en réduisant la dose de Glivec.
Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.
Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire du Glivec et par l'utilisation de diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas révélé de données de tolérance particulière à cette population.
Les effets indésirables
Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par organe et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.
Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.
Tableau 1 Tableau de synthèse des effets indésirables
* Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la mise sur le marché de Glivec.
Ceci inclut les cas issus de la notification spontanée ainsi que les événements indésirables graves des études cliniques en cours, des programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d'indications thérapeutiques non approuvées. Etant donné que ces événements sont issus d'une population dont la taille n'est pas déterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir la relation de causalité avec l'exposition à l'imatinib.
La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.
Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.
Selon l'unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.
Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).
L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique.
6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.
Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.
Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ou après arrêt du traitement ont été observées après la commercialisation.
Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.
Des cas d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères.
Y compris l'érythème noueux.
Anomalies biologiques
Paramètres hématologiques
Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN
< 1,0 x 109/l ; taux de plaquettes < 50 x 109/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 59-64% pour les neutropénies et 44-63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 109/l ; plaquettes
< 10 x 109/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par Glivec, mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.
Dans l'étude menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativement stables par la suite.
Paramètres biochimiques
Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé 6,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L'augmentation de la bilirubine était inférieure à 3%.
Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.
Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Voir plus
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Glivec.
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur le marché, des cas d'avortement spontanés et d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes ayant été traitées par Glivec. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques) et le risque potentiel sur le fœtus en clinique n'est pas connu. Glivec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition à l'imatinib de faible dose chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Glivec.
Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans les études précliniques, bien que des effets sur les paramètres de la reproduction aient été observés (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant Glivec et sur son effet sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par Glivec doivent consulter leur médecin.
Lorsque Glivec est co-administré avec d'autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont possibles. La prudence est requise en cas d'utilisation de Glivec avec des inhibiteurs de protéase, des antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), des substrats du CYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres dérivés coumariniques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum (millepertuis), peut réduire significativement l'exposition systémique au Glivec et augmenter potentiellement le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Hypothyroïdie
Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par Glivec, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les taux de l'hormone thyréotrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.
Hépatotoxicité
Le métabolisme de Glivec est principalement hépatique, et seulement 13% de l'excrétion est rénale. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) la numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (cf. rubrique Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.
Des cas d'altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été observés avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l'imatinib est associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction hépatique (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).
Rétention hydrique
Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués traités par Glivec. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, l'instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être entreprises. Dans les études cliniques, l'incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les personnes âgées ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.
Patients présentant des pathologies cardiaques
Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risque de survenue d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque ou rénale doit faire l'objet d'une évaluation et être traités.
Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec infiltration de cellules HES dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d'altération de la fonction ventriculaire gauche ont été associés à la dégranulation de cellules HES lors de l'instauration d'un traitement par Glivec. Cette situation s'est montrée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, des mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire de l'imatinib. Comme des effets indésirables cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l'imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques du traitement par l'imatinib devra être envisagé chez les patients atteints de SHE/LCE avant l'instauration du traitement.
Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR pourront être associés à des taux élevés d'éosinophiles. La prise en charge par un cardiologue, la réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d'éosinophiles, avant l'administration de l'imatinib. Si l'un de ces examens est anormal, le suivi par un cardiologue et l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée lors de l'instauration du traitement.
Hémorragies gastro-intestinales
Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables). Sur la base des données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la coagulation) n'a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de développer l'un ou l'autre des deux types d'hémorragies. Puisqu'une augmentation de la vascularisation et une propension aux saignements font partie de la nature et l'évolution clinique de la maladie, des modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous les patients.
De plus, des ectasies vasculaires de l'antre gastrique (EVAG), une cause rare d'hémorragies gastro- intestinales, ont été rapportées depuis la mise sur le marché chez des patients atteints de LMC, de LAL et d'autres pathologies (voir rubrique Effets indésirables). Lorsque cela est nécessaire, l'arrêt du traitement par Glivec doit être envisagé.
Syndrome de lyse tumorale
En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l'hyperuricémie avant l'initiation du traitement par Glivec (voir rubrique Effets indésirables).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Glivec. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Glivec et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique Effets indésirables).
Phototoxicité
L'exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison du risque de phototoxicité associé au traitement par imatinib. Il doit être conseillé aux patients d'utiliser des mesures telles que le port de vêtements de protection et l'utilisation d'un écran solaire avec un facteur de protection solaire (FPS) élevé.
Microangiopathie thrombotique
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à des microangiopathies thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont été rapportés avec Glivec (voir rubrique Effets indésirables). Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par Glivec, le traitement doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée, incluant la détermination de l'activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux d'anticorps anti- ADAMTS13 est élevé conjointement à une activité ADAMTS13 faible, le traitement par Glivec ne doit pas être repris.
Analyses biologiques
Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement : le traitement par Glivec de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la dose réduite, selon les recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.
La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit faire l'objet d'une surveillance régulière.
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition plasmatique à l'imatinib semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d'un taux plasmatique élevé de l'alpha-glycoprotéine acide, une protéine plasmatique liée à l'imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à modérée, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale devront être traités avec attention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration et 5.2).
Un traitement au long terme par imatinib peut être associé à une détérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement, en portant une attention particulière aux patients présentant des facteurs de risque d'altération de la fonction rénale. Si une altération de la fonction rénale est observée, une prise en charge et un traitement adaptés doivent être mis en place en accord avec les recommandations standards de traitement.
Population pédiatrique
Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l'imatinib ont été rapportés. Dans une étude observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LMC, une diminution statistiquement significative (mais d'une pertinence clinique incertaine) de la médiane du score d'écart type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a été reportée dans deux sous-groupes de taille limitée, indépendamment du statut pubertaire ou du sexe. Une surveillance étroite de la croissance chez les enfants traités par imatinib est recommandée (voir rubrique Effets indésirables).
Thyroïdectomie
Prise de poids
Surveillance poids
Patient âgé
Antécédent cardiaque
Dysfonctionnement cardiaque
Risque d'insuffisance cardiaque
Antécédent d'insuffisance rénale
Hémorragie gastro-intestinale
Déshydratation
Hyperuricémie
Hépatite B
Sujet porteur d'hépatite B
Microangiopathie thrombotique
Surveillance NFS
Neutropénie
Thrombopénie
Surveillance transaminases
Surveillance bilirubinémie
Surveillance phosphatases alcalines
Insuffisance rénale
Surveillance fonction rénale
Surveillance croissance de l'enfant
Patient de 1 à 18 ans
Bilirubinémie > 3 LSN
Transaminases > 5 N
Rétention hydrique
Patiente en âge de procréer
Homme fertile
Insuffisant hépatique
Les patients devront être informés qu'ils peuvent voir survenir des effets indésirables tels que sensations vertigineuses, troubles visuels ou somnolence au cours du traitement par l'imatinib. La prudence est donc recommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines.
Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'imatinib
Les substances inhibant l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple : inhibiteurs de protéase tels qu'indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole ; certains macrolides tels qu'érythromycine, clarithromycine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolisme d'imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l'imatinib. Une augmentation significative de l'exposition systémique à l'imatinib (la valeur moyenne de la Cmax et de l'ASC (Aire sous la courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été observée chez des volontaires sains lors de l'administration d'une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est requise lorsque Glivec est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.
Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'imatinib
Les substances agissant comme inducteurs de l'activité du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum perforatum (millepertuis)) pourraient réduire significativement l'exposition systémique au Glivec, et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Un traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de Glivec, a entraîné une diminution de Cmax et de l'ASC(0-infini) d'au moins 54% et 74%, par rapport à leurs valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de gliomes malins traités par Glivec et avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytoïne. L'ASC plasmatique de l'imatinib a diminué de 73% par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.
Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par Glivec
L'imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l'ASC de la simvastatine (substrat du CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. Glivec doit donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). Par ailleurs, Glivec peut augmenter la concentration plasmatique d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, c'est à dire les statines, etc.).
En raison des risques connus d'augmentation des saignements associés à l'utilisation de l'imatinib (par exemple hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l'héparine standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que la warfarine.
In vitro, Glivec inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4. L'imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation approximativement de 23% du Cmax et de l'ASC du métoprolol (IC 90%[1,16-1,30]. Il ne semble pas nécessaire d'adapter les doses lorsque l'imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6, toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre thérapeutique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la surveillance clinique devra être envisagée.
In vitro, Glivec inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 µmol/l. Cette inhibition n'a pas été observée in vivo après l'administration de 400 mg de Glivec et 1000 mg de paracétamol.
Des doses plus élevées de Glivec et de paracétamol n'ont pas été étudiées.
La prudence est donc requise lors de l'utilisation concomitante de fortes doses de Glivec et de paracétamol.
Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par Glivec, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu. La prudence est donc recommandée.
Les taux de TSH devront être étroitement surveillés chez ces patients.
Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d'une expérience clinique de l'administration concomitante de Glivec avec une chimiothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), cependant les interactions médicamenteuses entre l'imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n'ont pas été clairement identifiés. Les effets indésirables de l'imatinib tels qu'une hépatotoxicité, une myélosuppression ou d'autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu'une utilisation concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir rubrique Effets indésirables). Ainsi, l'administration de Glivec en association nécessite des précautions particulières.
GLIVEC_06112019_AVIS_CT18123
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Code acte pharmacie : PH1
Date AMM : 11/11/2003
Rectificatif AMM : 22/03/2022
Marque : GLIVEC
Gamme : Sans gamme
Code GTIN13 : 3400936224759
Référence LPPR : Aucune
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