Comprimé

CERTICAN 0,5 mg

Remboursement sur ordonnance : 100%

Catégorie :Immunologie

Principes actifs :Evérolimus

Excipients : Butylhydroxytoluène, Magnésium stéarate, Lactose monohydraté, Hypromellose, Crospovidone, Lactose

Notice

Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué pour : Prévention du rejet d'organe après greffe rénale, Prévention du rejet d'organe après greffe cardiaque, Prévention du rejet d'organe après greffe hépatique

Posologie

Adulte de plus de 18 ans . Traitement associé au tacrolimus. Prévention du rejet d'organe après greffe hépatique (implicite)

2 comprimés 2 fois par jour à avaler entier avec un verre d'eau.

Adulte de plus de 18 ans . insuffisant hépatique léger à modéré. Traitement associé à la ciclosporine. Prévention du rejet d'organe après greffe cardiaque

1 comprimé 2 fois par jour à avaler entier avec un verre d'eau.

Adulte de plus de 18 ans . insuffisant hépatique léger à modéré. Traitement associé à la ciclosporine. Prévention du rejet d'organe après greffe rénale

1 comprimé 2 fois par jour à avaler entier avec un verre d'eau.

Adulte de plus de 18 ans . insuffisant hépatique modéré à sévère. Traitement associé au tacrolimus. Prévention du rejet d'organe après greffe hépatique

1 comprimé 2 fois par jour à avaler entier avec un verre d'eau.

Administration

Voie orale.

Informations importantes

Contre-indication

Contre-indiqué dans les cas suivants: Enfant de moins de 18 ans, Absence de contraception féminine efficace, Allaitement, Grossesse, Intolérance au lactose

Effets indésirables

a) Résumé du profil de sécurité

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est issue d'analyses à 12 mois de l'incidence des évènements rapportés au cours d'études cliniques multicentriques, randomisées, contrôlées, étudiant CERTICAN en association avec des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) et des corticoïdes chez des patients adultes transplantés. Tous les essais sauf deux (chez des patients transplantés rénaux) comportaient un bras de traitement standard à base d'ICN, sans CERTICAN. CERTICAN en association avec la ciclosporine a été étudié au cours de 5 essais en transplantation rénale menés chez 2 497 patients (dont 2 essais avec des groupes contrôles sans CERTICAN) et 3 essais en transplantation cardiaque menés chez 1531 patients (population en intention de traiter, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

CERTICAN en association avec du tacrolimus a été étudié au cours d'un essai qui incluait 719 patients transplantés hépatiques (population en intention de traiter, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les événements indésirables les plus fréquents sont : infections, anémie, hyperlipidémie, diabète sucré de novo, insomnie, céphalées, hypertension, toux, constipation, nausées, oedème périphérique, retard de cicatrisation (incluant épanchement pleural et péricardique).

La survenue des événements indésirables est dépendante du protocole d'immunosuppression (degré et durée). Dans les études associant CERTICAN à la ciclosporine, des élévations de la créatinine sérique ont été observées plus fréquemment chez les patients recevant CERTICAN en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients des groupes contrôles. L'incidence globale des événements indésirables a été moins élevée avec une dose réduite de ciclosporine sous forme de microémulsion (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Le profil de tolérance de CERTICAN administré en association avec une dose réduite de ciclosporine a été similaire à celui décrit pour les 3 études pivots au cours desquelles une dose standard de ciclosporine était utilisée, à l'exception des élévations de la créatinine sérique, qui étaient moins fréquentes, et des valeurs moyennes et médianes de la créatinine sérique, qui étaient plus basses que dans les études de phase III.

b) Résumé tabulé des effets indésirables

Le Tableau 4 présente les effets indésirables observés au cours des essais cliniques de phase III dont la relation de causalité avec CERTICAN est possible ou probable. Sauf mention contraire, ces affections ont été identifiées suite à une incidence accrue dans les essais de phase III comparant les patients traités par CERTICAN à ceux recevant un protocole standard ne comportant pas CERTICAN, ou suite à une incidence identique dans le cas où l'événement est un effet indésirable connu du MPA, le comparateur, en transplantation rénale et cardiaque (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Sauf mention contraire, le profil de tolérance est relativement cohérent quel que soit l'organe transplanté. La compilation est conforme aux classes de système d'organes du dictionnaire MedDRA.

Les effets indésirables sont présentés selon leur fréquence, définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 4 : Effets indésirables ayant une relation de causalité possible ou probable avec CERTICAN

Classes de systèmes d'organes MedDRA Incidence Effet indésirable
Infections et infestations Très fréquent Infections (virales, bactériennes, fongiques), infections des voies aériennes supérieures, infections des voies aériennes inférieures et des poumons (incluant pneumonie)1, infections urinaires2.
Fréquent Sepsis, infections des plaies
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Fréquent Tumeurs malignes ou non précisées, tumeurs cutanées malignes ou non précisées
Peu fréquent Lymphomes/ syndrome lymphoprolifératif post-greffe (SLPG)
Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Leucopénie, anémie/érythropénie, thrombocytopénie1
Fréquent Pancytopénie microangiopathies thrombotiques (incluant purpura thrombotique thrombocytopénique /syndrome hémolytique et urémique)
Affections endocriniennes Peu fréquent Hypogonadisme masculin (diminution de la testostérone, augmentation de la FSH et de la LH)
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hyperlipidémie (cholestérol et triglycérides), diabète sucré de novo, hypokaliémie
Affections psychiatriques Très fréquent Insomnie, anxiété
Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées
Affections cardiaques Très fréquent Epanchement péricardique3
Fréquent Tachycardie
Affections vasculaires Très fréquent Hypertension, accident thrombo-embolique veineux
Fréquent Lymphocèle4, épistaxis, thrombose du greffon rénal
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Epanchement pleural1, toux1, dyspnée1
Peu fréquent Pneumopathie interstitielle5
Affections gastro-intestinales Très fréquent Douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissements
Fréquent Pancréatite, stomatite/aphtes buccaux, douleur oropharyngée
Affections  hépatobiliaires Peu fréquent Hépatite non infectieuse, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Angio-oedème6, acné, éruption cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Myalgie, arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Protéinurie2, nécrose tubulaire rénale7
Affection des organes de reproduction et du sein Fréquent Dysfonction érectile, troubles menstruels (y compris aménorrhées et ménorragies) 
Peu fréquent Kyste ovarien
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Œdème périphérique, douleur, retard de cicatrisation, pyrexie
Fréquent Hernie incisionnelle
Investigations Fréquent Anomalie des enzymes hépatiques8

1 Fréquent en transplantation rénale et hépatique

2 Fréquent en transplantation cardiaque et hépatique

3 En transplantation cardiaque

4 En transplantation rénale et cardiaque

5 Une recherche SMQ (Standardised MedDRA Queries) des pneumopathies interstitielles dans les essais cliniques a permis d'évaluer leur fréquence. Cette recherche élargie incluait également les cas causés par des évènements liés comme par exemple les infections. La catégorie de fréquence présentée dans ce tableau est basée sur une revue médicale des cas connus.

6 Principalement chez les patients recevant un IEC de façon concomitante

7 En transplantation rénale

8 Élévation des γ-GT, SGOT, SGPT

c) Description d'effets indésirables sélectionnés

Les études de toxicologie préclinique ayant montré que l'évérolimus peut diminuer la spermatogenèse, les troubles de la fertilité chez l'homme doivent être considérés comme un risque potentiel du traitement au long cours par CERTICAN. Des cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR.

Dans les essais cliniques contrôlés au cours desquels 3256 patients, recevant CERTICAN en association avec d'autres immunosuppresseurs, ont été suivis pendant au moins un an, 3,1 % des patients ont développé des cancers, dont 1,0 % des cancers cutanés et 0,60 % un lymphome ou un syndrome lymphoprolifératif.

Des cas de pneumopathie interstitielle, incluant une inflammation du parenchyme pulmonaire (pneumonie inflammatoire) et/ou une fibrose d'origine non infectieuse, parfois fatale, sont survenus chez des patients recevant de la rapamycine et ses dérivés, y compris CERTICAN. Le plus souvent, l'évolution a été favorable après l'arrêt du CERTICAN et /ou l'administration de glucocorticoïdes. Cependant, des cas à issue fatale ont également été rapportés.

d) Effets indésirables issus de la notification spontanée depuis la commercialisation

Les effets indésirables ci-dessous sont issus de données recueillies depuis la commercialisation de CERTICAN par les notifications spontanées et les revues de la littérature. Ces effets ayant été rapportés de façon spontanée et étant issus d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de manière fiable ; par conséquent la fréquence est considérée comme « indéterminée ». Les effets indésirables sont listés conformément aux classes de systèmes d'organes du dictionnaire MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 5 : Effets indésirables issus de la notification spontanée et de la littérature (fréquence indéterminée)

Appareil Incidence Effet indésirable
Troubles du métabolisme et de la nutrition Indéterminée Carence en fer
Affections vasculaires Indéterminée Vascularite leucocytoclasique, lymphoedème
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Indéterminée Protéinose alvéolaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Indéterminée Erythrodermie

Population pédiatrique

Les informations de sécurité chez les enfants et les adolescents sont issues des données à 36 mois pour le rein et à 24 mois pour les patients pédiatriques transplantés hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Mise en garde

Conduite de l'immunosuppression :

Lors des essais cliniques, CERTICAN a été administré en associationavec de la ciclosporine sous forme de microémulsion, du basiliximab, ou avec du tacrolimus et des corticoïdes. L'association de CERTICAN avec d'autres médicaments immunosuppresseurs n'a pas été suffisamment étudiée.

CERTICAN n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique.

Association avec une induction par thymoglobuline :

Des précautions strictes doivent être prises en cas d'utilisation d'une induction par thymoglobuline (globuline de lapin anti-thymocytes) associée à un protocole immunosuppresseur comprenant du CERTICAN, de la ciclosporine et des corticoïdes. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés cardiaques (étude A2310, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), une augmentation de l'incidence des infections graves, dont des infections à issue fatale, a été observée au cours des trois premiers mois suivant la transplantation dans le sous-groupe de patients ayant reçu une induction par thymoglobuline.

Infections opportunistes graves :

Les patients traités par des immunosuppresseurs y compris CERTICAN, présentent un risque accru de développer des infections opportunistes (infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires), dont la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent être à l'origine de complications graves ou fatales qui doivent être envisagées dans le diagnostic différentiel chez des patients traités par immunosuppresseurs présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des infections à issue fatale et des septicémies ont été rapportées chez des patients traités par CERTICAN (voir rubrique Effets indésirables).

Au cours des essais cliniques réalisés avec CERTICAN, un traitement prophylactique antibiotique de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (carinii) et du Cytomégalovirus (CMV) était recommandé à la suite de la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'infections opportunistes.

Insuffisance hépatique :

Une surveillance étroite des concentrations sanguines résiduelles de l'évérolimus (C0) et un ajustement de la dose de l'évérolimus sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En raison de la demi-vie prolongée de l'évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), un suivi des concentrations thérapeutiques de l'évérolimus doit être effectué après initiation du traitement ou ajustement de la dose et ce jusqu'à obtention de concentrations stables.

Interactions avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale :

Une attention particulière doit être portée lorsque CERTICAN est pris en association avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si CERTICAN est pris avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit (par exemple pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle), le patient doit être surveillé afin de détecter la survenue d'effets indésirables décrits dans le résumé des caractéristiques du produit du substrat du CYP3A4 administré par voie orale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Interactions avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 :

L'association de CERTICAN et d'inhibiteurs (par exemple kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) ou d'inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne) puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque lié à une interaction potentielle. Une surveillance des concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total est recommandée en cas d'administration concomitante de CERTICAN avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4, ainsi qu'après l'arrêt de leur administration (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Lymphomes et autres tumeurs malignes :

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris CERTICAN, présentent un risque accru de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Effets indésirables). Le risque semble être davantage lié à la durée et à l'intensité de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un médicament donné. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de déceler d'éventuels cancers cutanés. Il doit en outre leur être conseillé de limiter leur exposition au soleil et aux rayons UV et d'utiliser une crème solaire à indice de protection élevé.

Hyperlipidémie :

Chez les patients transplantés, l'utilisation de CERTICAN avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion ou du tacrolimus a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Les patients traités par CERTICAN doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une éventuelle hyperlipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu'un régime alimentaire et un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Avant toute instauration d'un traitement immunosuppresseur incluant CERTICAN, le rapport bénéfice-risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, le rapport bénéfice-risque d'un maintien du traitement par CERTICAN doit être réévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère. Les patients traités par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Angio-oedème :

CERTICAN a été associé au développement d'angio-oedèmes. Dans la majorité des cas rapportés, les patients recevaient un traitement concomitant par un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC).

Evérolimus et altération de la fonction rénale induite par les inhibiteurs de la calcineurine :

Chez les patients transplantés rénaux et cardiaques, l'administration de CERTICAN en association avec des doses standard de ciclosporine augmente le risque d'altération de la fonction rénale. La diminution des doses de ciclosporine est requise lors de l'association avec CERTICAN afin de prévenir l'altération de la fonction rénale. Une adaptation appropriée du traitement immunosuppresseur, en particulier une réduction de la dose de ciclosporine, doit être envisagée chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique.

Dans une étude chez des patients transplantés hépatiques, l'utilisation concomitante de CERTICAN et du tacrolimus à dose réduite n'a pas été associée à une dégradation de la fonction rénale comparativement au tacrolimus à dose standard sans CERTICAN associé. Une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'association de CERTICAN avec des médicaments connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.

Protéinurie :

L'administration de CERTICAN en association avec un inhibiteur de la calcineurine chez des patients transplantés a été associée à une augmentation de la protéinurie. Le risque est majoré lorsque les concentrations résiduelles de l'évérolimus sont élevées. Chez les patients transplantés rénaux recevant un traitement immunosuppresseur d'entretien comportant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) et présentant une protéinurie légère, des cas d'aggravation de la protéinurie ont été rapportés lorsque l'ICN est remplacé par CERTICAN. Une réversibilité a été observée lors de l'arrêt de CERTICAN et de la réintroduction de l'ICN. La sécurité et l'efficacité de la conversion d'un ICN à CERTICAN n'ont pas été établies chez ces patients. Les patients recevant CERTICAN doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'une protéinurie.

Thrombose du greffon rénal :

Un risque accru de thrombose artérielle et veineuse rénale pouvant entraîner la perte du greffon a été rapporté le plus souvent au cours des 30 premiers jours suivant la transplantation.

Complications de cicatrisation :

Comme les autres inhibiteurs de mTOR, CERTICAN peut altérer la cicatrisation et augmenter la survenue de complications post-opératoires telles que déhiscence de la plaie, collections liquidiennes et infection de la plaie, pouvant nécessiter un geste chirurgical. Parmi ces complications, le lymphocèle est celle la plus fréquemment rapportée chez les patients transplantés rénaux et a tendance à être plus fréquente chez les patients ayant un indice de masse corporelle élevé. La fréquence des épanchements péricardique et pleural est augmentée chez les patients transplantés cardiaques et la fréquence des hernies incisionnelles est augmentée chez les patients transplantés hépatiques.

Microangiopathie thrombotique/ Purpura thrombopénique thrombotique/Syndrome hémolytique et urémique :

L'administration concomitante de CERTICAN et d'un inhibiteur de la calcineurine (ICN) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique, de purpura thrombopénique thrombotique ou de syndrome hémolytique et urémique induit par l'ICN.

Vaccinations :

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale; la vaccination au cours des traitements immunosuppresseurs, incluant l'évérolimus, peut s'avérer moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

Pneumopathie interstitielle/ Pneumopathie non infectieuse :

Un diagnostic de pneumopathie interstitielle doit être envisagé chez les patients présentant des symptômes évocateurs de pneumonie infectieuse mais non répondeurs au traitement antibiotique et chez lesquels les causes d'origine infectieuse, néoplasique et autres causes non médicamenteuses ont pu être écartées sur la base d'investigations appropriées.  Des cas de pneumopathie interstitielle, généralement d'évolution favorable après l'arrêt du traitement, avec ou sans administration de glucocorticoïdes, ont été rapportés avec CERTICAN. Cependant, des cas à issue fatale ont également été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

Diabète de novo :

CERTICAN augmente le risque de développement d'un diabète après une transplantation. La glycémie doit être étroitement surveillée chez les patients traités par CERTICAN.

Troubles de la fertilité :

Des cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR. Les études de toxicologie préclinique ayant montré que l'évérolimus peut diminuer la spermatogenèse, l'infertilité masculine doit être prise en compte comme un risque potentiel lors d'un traitement au long cours par CERTICAN.

Risque d'intolérance aux excipients :

CERTICAN sous forme comprimé contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Voir aussi

Code UCD7: 9263020

Code UCD13: 3400892630205

Code CIS: 60658711

Médicament T2A: Non

Laboratoire titulaire AMM: NOVARTIS PHARMA

Laboratoire exploitant: NOVARTIS PHARMA

Prix vente TTC: 176.86€

Taux de TVA: 2.1%

TFR (Tarif forfaitaire de responsabilité): non

Base de Remboursement: 176.86

Taux SS: 100%

Agréments collectivités: oui

Code Acte pharmacie: PH1

Date AMM: 15/04/2004

Rectificatif AMM: 07/10/2020

Marque: CERTICAN

Gamme: Sans gamme

Code GTIN13: 3400936410824

Référence LPPR: aucune