CERTICAN 0,5 mg cp

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de CERTICAN chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une embryo/foetotoxicité (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. CERTICAN ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel pour le foetus. Chez les femmes en âge de procréer une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par CERTICAN, ainsi qu'au cours des 8 semaines suivant l'arrêt du traitement.

Allaitement

L'excrétion de l'évérolimus dans le lait maternel n'est pas connue. Les études chez l'animal ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient dans le lait des rates allaitantes. Par conséquent, les femmes traitées par CERTICAN ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Des cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables et Données de sécurité préclinique). La capacité de l'évérolimus à entraîner une infertilité chez les patients masculins et féminins est indéterminée, mais des cas d'infertilité masculine et d'aménorrhée secondaire ont été observés.

Conduite de l'immunosuppression :

Lors des essais cliniques, CERTICAN a été administré en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion, du basiliximab, ou avec du tacrolimus et des corticoïdes. L'association de CERTICAN avec d'autres médicaments immunosuppresseurs n'a pas été suffisamment étudiée.

CERTICAN n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique.

Association avec une induction par thymoglobuline :

Des précautions strictes doivent être prises en cas d'utilisation d'une induction par thymoglobuline (globuline de lapin anti-thymocytes) associée à un protocole immunosuppresseur comprenant du CERTICAN, de la ciclosporine et des corticoïdes. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés cardiaques (étude A2310, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), une augmentation de l'incidence des infections graves, dont des infections à issue fatale, a été observée au cours des trois premiers mois suivant la transplantation dans le sous-groupe de patients ayant reçu une induction par thymoglobuline.

Infections opportunistes graves :

Les patients traités par des immunosuppresseurs y compris CERTICAN, présentent un risque accru de développer des infections opportunistes (infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires), dont la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent être à l'origine de complications graves ou fatales qui doivent être envisagées dans le diagnostic différentiel chez des patients traités par immunosuppresseurs présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des infections à issue fatale et des septicémies ont été rapportées chez des patients traités par CERTICAN (voir rubrique Effets indésirables).

Au cours des essais cliniques réalisés avec CERTICAN, un traitement prophylactique antibiotique de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (carinii) et du Cytomégalovirus (CMV) était recommandé à la suite de la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'infections opportunistes.

Insuffisance hépatique :

Une surveillance étroite des concentrations sanguines résiduelles de l'évérolimus (C₀) et un ajustement de la dose de l'évérolimus sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En raison de la demi-vie prolongée de l'évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), un suivi des concentrations thérapeutiques de l'évérolimus doit être effectué après initiation du traitement ou ajustement de la dose et ce jusqu'à obtention de concentrations stables.

Interactions avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale :

Une attention particulière doit être portée lorsque CERTICAN est pris en association avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si CERTICAN est pris avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit (par exemple pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle), le patient doit être surveillé afin de détecter la survenue d'effets indésirables décrits dans le résumé des caractéristiques du produit du substrat du CYP3A4 administré par voie orale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Interactions avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (PgP):

L'administration concomitante de CERTICAN avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou la pompe d'efflux P-glycoprotéine (PgP) (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le ritonavir) peut augmenter les taux sanguins d'évérolimus et n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice ne soit supérieur au risque.

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

L'évérolimus est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 dans le foie et, également en partie, au niveau de la paroi intestinale. L'évérolimus est également un substrat de la glycoprotéine-P (PgP), pompe servant à l'excrétion de nombreux médicaments. Par conséquent, l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus absorbé par voie systémique peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine-P. Un traitement concomitant par des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandé. Les inhibiteurs de la glycoprotéine-P peuvent diminuer l'élimination de l'évérolimus au niveau des cellules intestinales et en augmenter les concentrations sanguines. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6. Toutes les études d'interaction in vivo ont été réalisées sans administration concomitante de ciclosporine.

Tableau 3         Effets des autres substances actives sur l'évérolimus

Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l'évérolimus :

Octréotide

L'administration concomitante de l'évérolimus (10 mg/jour) avec l'octréotide L.P a augmenté la C_min de l'octréotide avec un ratio des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47 fois.

Ciclosporine

Chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de la ciclosporine sous forme de microémulsion, CERTICAN a eu une influence clinique mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Atorvastatine (substrat du CYP3A4) et pravastatine (substrat de la PgP)

L'administration d'une dose unique de CERTICAN avec de l'atorvastatine ou de la pravastatine chez des volontaires sains n'a pas montré d'influence sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la pravastatine ou de l'évérolimus, ni d'influence cliniquement pertinente sur l'activité biologique de l'HMG-CoA réductase dans le plasma. Cependant, ces résultats ne sont pas extrapolables aux autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Les patients doivent être suivis quant à l'apparition d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.

Substrats du CYP3A4 administrés par voie orale

En fonction des résultats des études in vitro, au vu des concentrations systémiques obtenues avec des doses journalières de 10 mg par voie orale, l'inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable. Toutefois, l'inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut être exclue. Une étude d'interactions chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, avec de l'évérolimus entraîne une augmentation de 25% de la C_max et de 30% de l'ASC du midazolam. Cet effet est probablement dû à l'inhibition du CYP3A4 intestinal par l'évérolimus. Ainsi l'évérolimus peut moduler la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale de façon concomitante. Cependant, un effet clinique significatif sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu. Si l'évérolimus est pris avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit (par exemple pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle), le patient doit être surveillé afin de détecter la survenue d'effets indésirables décrits dans le résumé des caractéristiques du produit du substrat du CYP3A4 administré par voie orale.

Vaccinations

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale ; la vaccination au cours d'un traitement par CERTICAN peut s'avérer moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

Population pédiatrique

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.