ATOVAQUONE/PROGUANIL SANDOZ 250 mg/100 mg cp

Grossesse

La sécurité d'emploi de l'association atovaquone/chlorhydrate de proguanil chez la femme enceinte n'a pas été établie et le risque potentiel est inconnu.

Les études animales n'ont montré aucun signe de tératogénicité de l'association. Les composants individuels n'ont pas montré d'effets sur la parturition ou le développement pré- et postnatal. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapines gravides lors d'une étude de tératogénicité (voir rubriqueDonnées de sécurité précliniques). L'utilisation d'atovaquone/proguanil ne doit être envisagée chez la femme enceinte qu'après avoir évalué le bénéfice du traitement pour la mère par rapport au risque potentiel encouru par le foetus.

Le proguanil, l'un des composants de l'association atovaquone/proguanil, agit par inhibition de la dihydrofolate réductase du parasite. Aucune donnée clinique n'indique qu'une supplémentation en folate diminue l'efficacité de ce médicament. Chez les femmes enceintes ou souhaitant l'être et recevant une supplémentation en folates afin de prévenir une anomalie congénitale du tube neural, une telle supplémentation doit être poursuivie au cours du traitement par atovaquone/proguanil.

Allaitement

Dans une étude chez la rate, les concentrations d'atovaquone dans le lait représentent 30 % des concentrations plasmatiques maternelles. On ne sait pas si l'atovaquone est excrété dans le lait maternel chez la femme.

Le proguanil est excrété dans le lait maternel en faible quantité.

L'atovaquone/proguanil ne doit pas être utilisé durant l'allaitement.

En cas de vomissements dans l'heure suivant l'administration d'atovaquone/proguanil, que ce soit en traitement prophylactique ou curatif du paludisme, une nouvelle dose doit être administrée. En cas de diarrhée, la posologie habituelle est préconisée. En cas de diarrhée ou de vomissement, l'absorption de l'atovaquone peut être réduite; néanmoins les essais cliniques étudiant atovaquone/proguanil en prophylaxie n'ont pas détecté d'échecs de la prophylaxie chez les sujets dont les troubles digestifs ne les ont pas conduits à abandonner l'étude. Cependant, comme avec les autres médicaments antipaludéens, il est fortement recommandé à tous les patients y compris ceux souffrant de diarrhées ou vomissements d'utiliser des mesures de protection individuelle contre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaire imprégnée…).

Chez les patients souffrant d'un accès palustre et présentant des diarrhées ou des vomissements, il est préférable d'envisager un autre traitement antipaludéen. Si un traitement par atovaquone/proguanil est néanmoins utilisé chez ces patients, la parasitémie et l'état clinique devront être étroitement surveillés.

Atovaquone/proguanil n'a pas été évalué dans le traitement de l'accès pernicieux cérébral (neuropaludisme), ni dans les formes sévères ou compliquées du paludisme telles qu'une recrudescence de la parasitémie, un oedème pulmonaire ou une insuffisance rénale.

Des réactions allergiques sévères (y compris des réactions anaphylactiques) ont parfois été rapportées chez les patients utilisant atovaquone/proguanil. En cas de survenue de réactions allergiques (voir rubrique Effets indésirables), l'administration d'atovaquone/proguanil doit être interrompue sans délai et un traitement adapté doit être instauré.

Atovaquone/proguanil s'est montré inactif sur les formes hypnozoïtes du Plasmodiumvivax, le traitement du paludisme à Plasmodium vivax avec atovaqone/proguanil en monothérapie a, en effet, occasionné de fréquentes rechutes. Un traitement complémentaire efficace contre les hypnozoïtes doit être administré aux voyageurs fortement exposés au Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale, et à ceux développant un paludisme causé par l'une de ces deux espèces de parasites.

La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie à Plasmodium falciparum après un traitement initial bien conduit par atovaquone/proguanil, de même qu'un échec de la prophylaxie, doivent faire évoquer une résistance du parasite et impose le recours à un autre antipaludique schizonticide pour traiter l'accès.

La parasitémie doit être étroitement surveillée chez les patients lors de l'administration concomitante de tétracycline (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil et d'éfavirenz ou d'inhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).  L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil et de métoclopramide n'est pas recommandée. Un autre traitement antiémétique devrait être administré (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La prudence est recommandée lors de l'instauration ou de l'arrêt d'une prophylaxie ou d'un traitement avec atovaquone/proguanil chez des patients traités de manière continue avec de la warfarine ou tout autre anticoagulant coumarinique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'atovaquone peut augmenter les concentrations d'étoposide et de son métabolite (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des traitements alternatifs à l'atovaquone/proguanil devront, si possible, être recommandés pour le traitement de l'accès palustre à Plasmodium falciparum (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

La sécurité et l'efficacité des comprimés d'atovaquone 250mg/chlorhydrate de proguanil 100 mg n'ont pas été démontrées pour la prophylaxie du paludisme chez des patients pesant moins de 40 kg ou pour le traitement du paludisme chez des patients pédiatriques pesant moins de 11 kg.

Aucune étude n'a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Des étourdissements ont été rapportés. S'ils présentent de tels symptômes, les patients doivent être avertis qu'ils ne doivent ni conduire ni utiliser des machines ni participer à des activités qui pourraient comporter un risque pour eux ou pour les autres.

L'administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée car une telle association réduit les concentrations plasmatiques d'atovaquone, respectivement d'environ 50 % et 34 % (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration concomitante de métoclopramide a été associée à une diminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiques d'atovaquone (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Un autre antiémétique devra être administré.

Lors d'une administration concomitante avec de l'éfavirenz ou des inhibiteurs de protéase boostés, une diminution des concentrations d'atovaquone allant jusqu'à 75% a été observée. Cette association doit être évitée autant que possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir entraîne une diminution de la C_min de l'indinavir (diminution de 23%; IC 90% 8-35%). La prudence s'impose lors de la prescription d'atovaquone et d'indinavir en raison d'une diminution des concentrations minimales de l'indinavir.

Le proguanil peut potentialiser l'effet de la warfarine et d'autres anticoagulants coumariniques pouvant conduire à un risque hémorragique accru. Le mécanisme responsable de cette interaction médicamenteuse potentielle n'est pas connu. La prudence est recommandée lors de l'instauration ou de l'arrêt d'une prophylaxie du paludisme ou d'un traitement antipaludéen par l'association atovaquone/proguanil chez des patients traités au long cours par des anticoagulants oraux. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose de l'anticoagulant oral au cours d'un traitement par atovaquone/proguanil, ou après arrêt de celui-ci, en fonction des résultats de l'INR.

Un traitement concomitant avec une tétracycline a été associé à une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone.

L'administration concomitante d'atovaquone, à la dose de 45 mg/kg/jour en traitement prophylactique de la pneumonie à pneumocystis carinii chez l'enfant (n=9) souffrant d'une leucémie lymphoblastique aiguë, a augmenté les concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) d'étoposide et de son métabolite étoposide catéchol, respectivement d'une valeur médiane de 8,6 %(p = 0,055) et de 28,4 % (p = 0,031) (par rapport respectivement à l'administration concomitante d'étoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime). La prudence est recommandée chez les patients traités simultanément par l'étoposide (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi).

Le proguanil est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP2C19. On ignore cependant s'il existe des interactions pharmacocinétiques potentielles avec d'autres substrats, inhibiteurs (exemple : moclobémide, fluvoxamine) ou inducteurs (exemple: artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).