ZYDELIG 150 mg cp

Femmes en âge de procréer / contraception

D'après les observations effectuées chez l'animal, l'idelalisib pourrait être nocif pour le fœtus. Les femmes doivent éviter de débuter une grossesse pendant la prise de Zydelig et jusqu'à 1 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une contraception hautement efficace pendant la prise de Zydelig et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. On ne sait pas actuellement si l'idelalisib peut ou non réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent donc recourir en complément à une méthode barrière comme seconde forme de contraception.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'idelalisib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Zydelig n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si l'idelalisib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Zydelig.

Fertilité

Aucune donnée chez l'homme n'est disponible concernant les effets de l'idelalisib sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal indiquent qu'il existe un risque d'effets délétères de l'idelalisib sur la fertilité et le développement fœtal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Infections graves

Le traitement par Zydelig ne doit pas être initié chez des patients présentant tout signe d'infection systémique d'origine bactérienne, fongique ou virale.

Des infections graves et fatales, dont des infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections à cytomégalovirus (CMV), ont été rapportées avec l'idelalisib. Par conséquent, tous les patients doivent recevoir une prophylaxie contre la PPJ, et ce tout au long du traitement par idelalisib, puis pendant 2 à 6 mois après l'interruption du traitement. La durée de la prophylaxie post-traitement reposera sur l'évaluation clinique, en tenant compte des facteurs de risque du patient, tels qu'un traitement concomitant par corticostéroïdes et/ou une neutropénie prolongée (voir rubrique Effets indésirables).

Les signes et symptômes respiratoires doivent être surveillés tout au long du traitement chez tous les patients. Ceux-ci doivent être prévenus de la nécessité de signaler immédiatement tout nouveau symptôme respiratoire.

Une surveillance clinique et biologique d'une infection à CMV est recommandée chez les patients dont la sérologie à CMV est positive au début du traitement par idelalisib ou chez ceux ayant des signes évocateurs d'antécédents d'infection à CMV. Les patients présentant une virémie à CMV sans signes cliniques d'infection à CMV associés, doivent faire l'objet d'une surveillance renforcée. Chez les patients présentant une virémie à CMV et des signes cliniques d'infection à CMV, l'interruption du traitement par idelalisib doit être envisagée jusqu'à la résolution de l'infection. S'il est estimé que les bénéfices de la reprise du traitement par idelalisib sont supérieurs aux risques, un traitement préemptif contre l'infection à CMV doit être envisagé.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients traités par idelalisib ayant reçu ou recevant concomitamment des traitements immunosuppresseurs qui ont été associés à la LEMP. Les médecins doivent envisager la possibilité d'une LEMP lors de l'établissement du diagnostic différentiel chez les patients présentant nouvellement des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, ou une aggravation de ces signes ou symptômes. Si une LEMP est suspectée, une évaluation diagnostique appropriée doit être réalisée et le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que le diagnostic de LEMP soit exclu. En cas de doute, la consultation d'un neurologue et la réalisation d'examens diagnostiques appropriés pour la LEMP, incluant une IRM de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des examens neurologiques répétés, doivent être considérées.

Neutropénie

Des neutropénies de grade 3 ou 4 liées au traitement, dont des neutropénies fébriles, ont été rapportées chez des patients traités par idelalisib. La numération globulaire doit être surveillée chez tous les patients au moins toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement par idelalisib, et au moins une fois par semaine chez les patients pour lesquels le nombre absolu de PNN est inférieur à 1 000/mm³ (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hépatotoxicité

Des élévations de grade 3 et 4 des ALAT et ASAT (> 5 × LSN) ont été observées au cours des études cliniques menées avec l'idelalisib. Des cas de lésion hépatocellulaire y compris d'insuffisance hépatique ont également été rapportés. Les élévations des transaminases ont généralement été observées dans les 12 premières semaines du traitement et étaient réversibles à l'interruption du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez les patients pour lesquels l'idelalisib a été réintroduit à dose réduite, les ALAT/ASAT ont à nouveau augmenté chez 26 % d'entre eux. En cas d'élévation des ALAT/ASAT au grade 3 ou 4, le traitement par Zydelig doit être suspendu et la fonction hépatique doit être surveillée. Le traitement peut être repris à une dose inférieure une fois les valeurs revenues à un niveau de grade 1 ou inférieur (ALAT/ASAT _≤ 3 x LSN).

Les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale doivent être contrôlés chez tous les patients toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement, puis selon la situation clinique. Si des élévations de grade 2 ou plus des ALAT et/ou ASAT sont observées, les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale des patients doivent faire l'objet d'un contrôle hebdomadaire jusqu'à ce que les valeurs reviennent à un niveau de grade 1 ou inférieur.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d'effectuer une surveillance renforcée des effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance hépatique car une augmentation de l'exposition est attendue chez cette population, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucun patient atteint d'insuffisance hépatique sévère n'a été inclus au cours des études cliniques menées avec l'idelalisib. La prudence est recommandée lors de l'administration de Zydelig dans cette population.

Hépatite chronique

L'idelalisib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'hépatite chronique active, y compris l'hépatite virale. La prudence est de rigueur lors de l'administration de Zydelig chez des patients atteints d'hépatite active.

Diarrhée/colite

Des cas de colite sévère liée au médicament se sont produits relativement tardivement (plusieurs mois) après le début du traitement, avec parfois une aggravation rapide, mais se sont résolus en quelques semaines après l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement symptomatique (p. ex., agents anti-inflammatoires tels que le budésonide à enrobage gastro-résistant) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'expérience est très limitée concernant le traitement des patients présentant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin.

Pneumopathie et pneumopathie organisée

Des cas de pneumopathie et de pneumopathie organisée (certains d'issue fatale) ont été rapportés avec l'idelalisib. Chez les patients présentant des événements pulmonaires graves, l'idelalisib doit être interrompu et le patient doit être évalué à la recherche d'une étiologie explicative. Si une pneumopathie symptomatique modérée ou sévère ou une pneumopathie organisée est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré et l'idelalisib doit être définitivement arrêté.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères, telles que syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportées avec idelalisib. Des cas de syndrome de StevensJohnson et de syndrome de Lyell avec issue fatale ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'idelalisib et d'autres médicaments connus pour être associés à ce type de syndromes. Si un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell ou un DRESS est suspecté, le traitement par l'idelalisib doit être interrompu et le patient doit être examiné et traité en conséquence. Si un diagnostic de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell ou de DRESS est confirmé, l'idélalisib doit être définitivement arrêté.

Inducteurs du CYP3A

L'exposition à l'idelalisib peut être réduite en cas d'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A tels que la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ou la carbamazépine. Dans la mesure où une réduction des concentrations plasmatiques de l'idelalisib peut entraîner une diminution de l'efficacité, l'administration concomitante de Zydelig et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Substrats du CYP3A

Le métabolite principal de l'idelalisib, le GS-563117, est un puissant inhibiteur du CYP3A4. L'idelalisib est donc susceptible d'interagir avec les médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A, ce qui peut entrainer une augmentation des concentrations sériques de l'autre médicament (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Lorsque l'idelalisib est administré concomitamment à d'autres médicaments, il convient de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'autre produit afin de connaître les recommandations relatives à son administration concomitante à des inhibiteurs du CYP3A4. Un traitement concomitant par l'idelalisib et des substrats du CYP3A qui peuvent entrainer des effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital (p. ex., alfuzosine, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quétiapine, lovastatine, simvastatine, sildénafil, midazolam, triazolam) doit être évité et d'autres médicaments moins sensibles à l'inhibition du CYP3A4 doivent être utilisés si possible.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant la prise de l'idelalisib et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent recourir en complément à une méthode barrière comme seconde forme de contraception, dans la mesure où l'on ne sait pas actuellement si l'idelalisib peut ou non réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux.

Excipients à effet notoire

Zydelig contient un colorant azoïque, le jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Zydelig n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L'idelalisib est principalement métabolisé par l'intermédiaire de l'aldéhyde oxydase et, dans une moindre mesure, par l'intermédiaire du CYP3A et par glucuroconjugaison (UGT1A4). Son métabolite principal est le GS-563117, qui n'est pas actif d'un point de vue pharmacologique. L'idelalisib et le GS-563117 sont des substrats de la P-gp et de la BCRP.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'idelalisib

Inducteurs du CYP3A

Une étude clinique sur les interactions médicamenteuses a montré que l'administration concomitante d'une dose unique de 150 mg d'idelalisib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) entraînait une réduction d'environ 75 % de l'ASC_inf de l'idelalisib. L'administration concomitante de Zydelig et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A tels que la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis ou la carbamazépine doit être évitée car elle peut entraîner une diminution de l'efficacité.

Inhibiteurs du CYP3A/de la P-gp

Une étude clinique sur les interactions médicamenteuses a montré que l'administration concomitante d'une dose unique de 400 mg d'idelalisib et de kétoconazole à la dose de 400 mg une fois par jour (un puissant inhibiteur du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP) entraînait une augmentation de 26 % de la C_max et une augmentation de 79 % de l'ASC_inf de l'idelalisib. Aucun ajustement posologique initial de l'idelalisib n'est jugé nécessaire en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP3A/de la P-gp mais une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée.

Effets de l'idelalisib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Substrats du CYP3A

Le métabolite principal de l'idelalisib, le GS-563117, est un puissant inhibiteur du CYP3A. Une étude clinique sur les interactions médicamenteuses a montré que l'administration concomitante de l'idelalisib et du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) entraînait une augmentation d'environ 140 % de la C_max et une augmentation d'environ 440 % de l'ASC_inf du midazolam dues à l'inhibition du CYP3A par le GS-563117. L'administration concomitante de l'idelalisib avec des substrats du CYP3A peut augmenter l'exposition systémique à ces médicaments et amplifier ou prolonger leurs effets thérapeutiques et indésirables. In vitro, l'inhibition du CYP3A4 a été irréversible et il est donc attendu que le retour à une activité enzymatique normale prenne plusieurs jours après l'arrêt de l'administration de l'idelalisib.

Les interactions potentielles entre l'idelalisib et des médicaments administrés concomitamment qui sont des substrats du CYP3A sont présentées dans le tableau 1 (le symbole « _↑ » indique une augmentation). Cette liste n'est pas exhaustive et n'est fournie qu'à titre indicatif. De façon générale, il convient de consulter le RCP des autres produits afin de connaître les recommandations relatives à leur co-administration concomitante à des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau 1 : Interactions entre l'idelalisib et d'autres médicaments qui sont des substrats du

CYP3A

Médicament	Effet attendu de l'idelalisib sur la concentration du médicament	Recommandation clinique concernant l'administration concomitante de l'idelalisib
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES
Alfuzosine	↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment à l'alfuzosine.
ANALGÉSIQUES
Fentanyl, alfentanil, méthadone, buprénorphine/naloxone	↑ concentrations sériques	Une surveillance attentive des effets indésirables (p. ex., dépression respiratoire, sédation) est recommandée.
ANTIARYTHMIQUES
Amiodarone, quinidine Bépridil, disopyramide, lidocaïne	↑ concentrations sériques ↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment à l'amiodarone ou la quinidine. Une surveillance clinique est recommandée.
AGENTS ANTI-CANCÉREUX
Inhibiteurs de la tyrosine kinase tels que le dasatinib et le nilotinib, ainsi que la vincristine et la vinblastine	↑ concentrations sériques	Une surveillance attentive de la tolérance de ces agents anti-cancéreux est recommandée.
ANTICOAGULANTS
Warfarine	↑ concentrations sériques	Il est recommandé de surveiller le rapport normalisé international (INR) pendant l'administration concomitante et après l'arrêt du traitement par l'idelalisib.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine	↑ concentrations sériques	Les concentrations de l'anticonvulsivant doivent être surveillées.
ANTIDÉPRESSEURS
Trazodone	↑ concentrations sériques	Il est recommandé d'ajuster avec soin la dose de l'antidépresseur et de surveiller la réponse à l'antidépresseur.
ANTIGOUTTEUX
Colchicine	↑ concentrations sériques	Il peut être nécessaire de réduire la dose de colchicine. L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment à la colchicine chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
ANTIHYPERTENSEURS
Amlodipine, diltiazem, félodipine, nifédipine, nicardipine	↑ concentrations sériques	Une surveillance clinique de l'effet thérapeutique et des effets indésirables est recommandée.
ANTI-INFECTIEUX
Antifongiques
Kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole	↑ concentrations sériques	Une surveillance clinique est recommandée.
Antimycobactériens
Rifabutine	↑ concentrations sériques	Une surveillance renforcée des effets indésirables associés à la rifabutine, notamment la neutropénie et l'uvéite, est recommandée.
Inhibiteurs de protéase du VHC
Bocéprévir, télaprévir	↑ concentrations sériques	Une surveillance clinique est recommandée.
Antibiotiques macrolides
Clarithromycine, télithromycine	↑ concentrations sériques	Aucun ajustement de la dose de clarithromycine n'est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60-90 mL/min). Une surveillance clinique est recommandée chez les patients dont la ClCr est < 90 mL/min. Chez les patients dont la ClCr est < 60 mL/min, l'utilisation d'autres antibactériens doit être envisagée. Une surveillance clinique est recommandée avec la télithromycine.
ANTIPSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES
Quétiapine, pimozide	↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment à la quétiapine ou au pimozide. D'autres médicaments, tels que l'olanzapine, peuvent être envisagés.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'ENDOTHÉLINE
Bosentan	↑ concentrations sériques	Le traitement doit se faire avec précaution et la toxicité liée au bosentan doit être étroitement surveillée chez les patients.
ALCALOÏDES DE L'ERGOT DE SEIGLE
Ergotamine, dihydroergotamine	↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment à l'ergotamine ou la dihydroergotamine.
AGENTS DE MOTILITE GASTRO-INTESTINALE
Cisapride	↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment au cisapride.
GLUCOCORTICOÏDES
Corticostéroïdes inhalés/administrés par voie nasale : Budésonide, fluticasone Budésonide par voie orale	↑ concentrations sériques ↑ concentrations sériques	Une surveillance clinique est recommandée. Une surveillance clinique est recommandée pour contrôler l'éventuelle amplification des signes/symptômes liés aux effets des corticostéroïdes.
INHIBITEURS DE L'HMG-CoA RÉDUCTASE
Lovastatine, simvastatine Atorvastatine	↑ concentrations sériques ↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment à la lovastatine ou la simvastatine. Une surveillance clinique est recommandée et une réduction de la dose initiale d'atorvastatine peut être envisagée. Un passage sous pravastatine, rosuvastatine ou pitavastatine peut également être envisagé.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus	↑ concentrations sériques	Une surveillance thérapeutique est recommandée.
AGONISTES BÊTA-ADRÉNERGIQUES INHALÉS
Salmétérol	↑ concentrations sériques	L'administration simultanée de salmétérol et d'idelalisib n'est pas recommandée. L'administration concomitante pourrait entraîner une augmentation du risque d'événements indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, notamment d'allongement de l'intervalle QT, de palpitations et de tachycardie sinusale.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE
Sildénafil Tadalafil Sildénafil, tadalafil	↑ concentrations sériques ↑ concentrations sériques ↑ concentrations sériques	Pour l'hypertension artérielle pulmonaire : L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment au sildénafil. L'administration concomitante du tadalafil et de l'idelalisib doit se faire avec précaution, en envisageant notamment une réduction de la dose. Pour le dysfonctionnement érectile : Une prudence particulière est requise et une réduction de la dose peut être envisagée en cas de prescription du sildénafil ou du tadalafil avec l'idelalisib, accompagnée d'une surveillance renforcée des événements indésirables.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Midazolam (oral), triazolam Buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem	↑ concentrations sériques ↑ concentrations sériques	L'idelalisib ne doit pas être administré concomitamment au midazolam (oral) ou triazolam. Une surveillance de la concentration des sédatifs/hypnotiques est recommandée et une réduction de la dose peut être envisagée.

Substrats du CYP2C8

In vitro, l'idelalisib était à la fois inhibiteur et inducteur du CYP2C8, mais on ignore si cela se traduit ou non par un effet in vivo sur les substrats du CYP2C8. Il est conseillé de faire preuve de prudence en cas d'utilisation de Zydelig avec des médicaments substrats du CYP2C8, à marge thérapeutique étroite (paclitaxel).

Substrats des enzymes inductibles (p. ex., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et UGT)

In vitro, l'idelalisib était un inducteur de plusieurs enzymes et le risque d'une diminution de l'exposition aux substrats des enzymes inductibles telles que le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2B6 et l'UGT, et donc d'une réduction de leur efficacité, ne peut être exclu. Il est conseillé de faire preuve de prudence en cas d'utilisation de Zydelig avec des médicaments substrats de ces enzymes, à marge thérapeutique étroite (warfarine, phénytoïne, S-méphénytoïne).

Substrats de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 et de la P-gp

L' administration concomitante de doses multiples d'idelalisib à 150 mg deux fois par jour chez des sujets sains a conduit à des niveaux d'exposition à la rosuvastatine (ASC [IC à 90 %] : 87 ; 121) et à la digoxine (ASC [IC à 90 %] : 98 ; 111) comparables, suggérant que l'idelalisib n'inhibe pas de manière cliniquement pertinente la BCRP, l'OATP1B1/1B3 ou la P-gp systémique. Le risque d'inhibition de la P-gp dans le tractus gastro-intestinal, pouvant conduire à une augmentation de l'exposition aux substrats sensibles à la P-gp intestinale tels que le dabigatran étexilate, ne peut être exclu.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.