ZEJULA 100 mg gélule

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas devenir enceintes au cours du traitement et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière prise de Zejula.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du niraparib chez la femme enceinte. Des études de toxicité pour la reproduction et le développement chez l'animal n'ont pas été menées. Cependant, sur la base de son mécanisme d'action, le niraparib pourrait nuire à l'embryon ou au fœtus, incluant des effets létaux et tératogènes sur l'embryon, lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Zejula ne doit pas être utilisé durant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le niraparib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué au cours de l'administration de Zejula et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise de Zejula (voir la rubrique Contre-indications).

Fertilité

Il n'existe aucune donnée clinique sur la fertilité. Une réduction réversible de la spermatogenèse a été

observée chez les rats et les chiens (voir la rubrique Données de sécurité préclinique).

Effets indésirables hématologiques

Des effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie) ont été rapportés chez les patientes traitées par Zejula (voir la rubrique Effets indésirables). Les patientes ayant un poids ou un taux de plaquettes de base faibles peuvent présenter un risque augmenté de thrombopénie de Grade ≥3 (voir la rubrique Posologie et mode d'administration)

Un suivi de la numération formule sanguine une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois pendant les 10 mois de traitement suivants et régulièrement par la suite est recommandé afin de surveiller l'apparition de modifications cliniquement significatives des paramètres

hématologiques pendant le traitement (voir la rubrique Posologie et mode d'administration).

Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante incluant une pancytopénie qui ne se résout pas dans les 28 jours suivant l'interruption du traitement, Zejula doit être arrêté.

En raison du risque de thrombopénie, les anticoagulants et les médicaments connus pour réduire le nombre des plaquettes doivent être utilisés avec prudence (voir la rubrique Effets indésirables).

Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde

Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM), y compris des cas d'issue fatale ont été observés chez des patientes traitées par Zejula en monothérapie ou en combinaison dans des études cliniques ou en post-commercialisation (voir la rubrique Effets indésirables).

Dans les études cliniques, la durée du traitement par Zejula chez les patientes avant le développement d'un SMD/LAM variait de 0,5 mois à > 4,9 ans. Les cas étaient typiques des SMD/LAM secondaires, liés au traitement par anticancéreux. Toutes les patientes avaient été préalablement traitées par chimiothérapies à base de platine, et un grand nombre d'entre elles avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et de la radiothérapie. Certaines des patientes avaient des antécédents de suppression médullaire. Dans l'essai NOVA, l'incidence des SMD/LAM était plus élevée dans la cohorte gBRCAmut (7,4 %) que dans la cohorte non-gBRCAmut (1,7 %).

En cas de suspicion de SMD/LAM ou de toxicité hématologique prolongée, la patiente doit être adressée à un hématologue pour une évaluation plus approfondie. Si le SMD/LAM est confirmé, le traitement par Zejula doit être arrêté et la patiente traitée de manière appropriée.

Hypertension, y compris crise hypertensive

Des cas d'hypertension, y compris de crise hypertensive, ont été rapportés avec l'utilisation de Zejula (voir la rubrique Effets indésirables). Toute hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant le début du traitement par Zejula. La tension artérielle doit être surveillée au moins une fois par semaine pendant deux mois, puis une fois par mois pendant la première année et régulièrement par la suite pendant le traitement par Zejula. La surveillance de la tension artérielle à domicile peut être envisagée pour certaines patientes, après qu'elles aient été informées de la nécessité de contacter un professionnel de santé en cas d'augmentation de leur tension artérielle.

L'hypertension doit être prise en charge médicalement avec des antihypertenseurs et également avec un ajustement de la dose de Zejula (voir la rubrique Posologie et mode d'administration), si nécessaire. Dans le programme clinique, la tension artérielle était mesurée le premier jour (J1) de chaque cycle de 28 jours, pendant la durée du traitement par Zejula. Dans la plupart des cas, l'hypertension artérielle était contrôlée de façon adéquate avec un traitement antihypertenseur standard avec ou sans ajustement de la dose de Zejula (voir la rubrique Posologie et mode d'administration). Zejula doit être arrêté en cas de crise hypertensive ou en cas d'hypertension cliniquement significative qui ne peut être contrôlée de façon satisfaisante par un traitement antihypertenseur.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patientes recevant Zejula (voir rubrique Effets indésirables). Le SEPR est un syndrome neurologique rare et réversible qui peut se traduire par des symptômes d'évolution rapide incluant des convulsions, des maux de tête, une détérioration de l'état mental, des troubles visuels ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie à résonnance magnétique (IRM).

En cas de SEPR, il est recommandé d'arrêter Zejula et de traiter les symptômes spécifiques y compris l'hypertension. La sécurité de la réintroduction du traitement par Zejula chez des patientes ayant préalablement présenté un SEPR n'est pas connue.

Grossesse/contraception

Zejula ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer non disposées à utiliser une contraception hautement efficace au cours du traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de Zejula (voir la rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Un test de grossesse doit être effectué sur toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement.

Insuffisance hépatique

Sur la base des données de patientes ayant une insuffisance hépatique modérée, les patientes avec une insuffisance hépatique sévère pourraient avoir une augmentation de l'exposition au niraparib et doivent être suivies attentivement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Lactose

Les gélules de Zejula contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Tartrazine (E 102)

Ce médicament contient de la tartrazine (E 102), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Zejula a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientes qui prennent Zejula peuvent éprouver une asthénie, de la fatigue, des sensations vertigineuses ou des difficultés de concentration. Les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Interactions pharmacodynamiques

L'association de niraparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée.

Les données sur le niraparib en association avec des médicaments cytotoxiques sont limitées. Par conséquent, il convient d'être prudent si le niraparib est utilisé en association avec des vaccins, des agents immunosuppresseurs ou d'autres médicaments cytotoxiques.

Interactions pharmacocinétiques

Effet d'autres médicaments sur le niraparib

Niraparib comme substrat des CYP (CYP1A2 et CYP3A4)

Le niraparib est un substrat des carboxylestérases (CE) et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) in vivo. Le métabolisme oxydatif du niraparib est minime in vivo. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Zejula en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber des enzymes CYP (par exemple, itraconazole, ritonavir et clarithromycine) ou induire des enzymes CYP (par exemple rifampicine, carbamazépine et phénytoïne).

Niraparib comme substrat des transporteurs d'efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 et MATE 1/2)

Le niraparib est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Toutefois, en raison de sa perméabilité et biodisponibilité élevées, le risque d'interactions cliniquement importantes avec des médicaments qui inhibent ces transporteurs est peu probable. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Zejula en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber la P-gp (par exemple, amiodarone, vérapamil) ou la BCRP (par exemple, osimertinib, velpatasvir et eltrombopag).

Le niraparib n'est pas un substrat de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), ou de la protéine de multirésistance aux médicaments 2 (MRP2). Le métabolite principal M1 n'est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, de la BSEP ou de la MRP2. Le niraparib n'est pas un substrat de MATE 1 ou 2 (« multidrug and toxin extrusion »), alors que M1 est un substrat des deux.

Niraparib comme substrat des transporteurs d'influx hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1)

Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des polypeptides de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), ou du transporteur de cations organiques 1 (OCT1). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Zejula en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber les transporteurs d'influx OATP1B1 ou 1B3 (par exemple, gemfibrozil, ritonavir) ou OCT1 (par exemple, dolutégravir).

Niraparib comme substrat des transporteurs d'influx rénal (OAT1, OAT3 et OCT2)

Ni le niraparib ni M1 ne sont des substrats des transporteurs d'anions organiques 1 (OAT1), 3 (OAT3), ou du transporteur de cations organiques 2 (OCT2). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Zejula en cas d'administration concomitante avec des médicaments connus pour inhiber les transporteurs d'influx OAT1 (par exemple, probénécide) or OAT3 (par exemple, probénécide, diclofénac), ou OCT2 (par exemple, cimétidine, quinidine).

Effet du niraparib sur d'autres médicaments

Inhibition des CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4)

Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs d'enzymes CYP métabolisant les substances actives, notamment CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5.

Bien qu'une inhibition du CYP3A4 dans le foie ne soit pas attendue, le potentiel d'inhibition de CYP3A4 au niveau intestinal n'a pas été établi à des concentrations significatives de niraparib. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est administré en concomitance avec des substances actives dont le métabolisme est dépendant du CYP3A4 et, notamment, celles ayant une plage thérapeutique étroite (par exemple, ciclosporine, tacrolimus, alfentanil, ergotamine, pimozide, quétiapine et halofantrine).

Inhibition des UDP-glucuronosyltransférases (UGTs)

Le niraparib n'a pas montré d'effet inhibiteur sur les isoformes UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9, et UGT2B7) jusqu'à 200 µM in vitro. Par conséquent, le potentiel d'une inhibition cliniquement pertinente des UGTs par le niraparib est minime.

Induction des CYP (CYP1A2 et CYP3A4)

Ni le niraparib ni M1 ne sont des inducteurs du CYP3A4 in vitro. In vitro, le niraparib induit faiblement le CYP1A2 aux concentrations élevées et l'importance clinique de cet effet ne doit pas être totalement négligée. M1 n'est pas un inducteur du CYP1A2. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est administré en concomitance avec des substances actives dont le métabolisme est dépendant du CYP1A2 et, notamment, celles ayant une plage thérapeutique étroite (par exemple, clozapine, théophylline et ropinirole).

Inhibition des transporteurs d'efflux (P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 et MATE 1/2)

Le niraparib n'est pas un inhibiteur de la BSEP ou de la MRP2. In vitro, le niraparib inhibe très faiblement la P-gp et la BCRP avec un IC50 = 161 µM et 5,8 µM, respectivement. Par conséquent, bien qu'improbable, une interaction cliniquement significative liée à une inhibition de ces transporteurs d'efflux ne peut être exclue. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le niraparib est administré en concomitance avec des substrats de la BCRP (irinotécan, rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine et méthotrexate).

Le niraparib est un inhibiteur de MATE 1 et 2 avec un IC50 de 0,18 µM et ≤ 0,14 µM, respectivement. Une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments étant substrats de ces transporteurs (p. ex. metformine), administrés en concomitance, ne peut être exclue.

Le principal métabolite M1 ne semble pas être un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de la BSEP, de la MRP2 ou de MATE 1/2.

Inhibition des transporteurs d'influx hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1)

Ni le niraparib ni M1 ne sont des inhibiteurs des polypeptides de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3).

In vitro, le niraparib inhibe faiblement le transporteur de cations organiques 1 (OCT1) avec un IC50 = 34,4 µM. La prudence est recommandée lorsque le niraparib est administré en concomitance avec des substances actives qui subissent un transport d'absorption par OCT1 comme la metformine.

Inhibition des transporteurs d'influx rénaux (OAT1, OAT3 et OCT2)

Ni le niraparib ni M1 n'inhibent les transporteurs d'anions organiques 1 (OAT1), 3 (OAT3), ou le transporteur de cations organiques 2 (OCT2).

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.