VIVELLEDOT 75 microgrammes/24 heures disp transderm

Grossesse

VIVELLEDOT n'est pas indiqué au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par VIVELLEDOT impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'oestrogènes.

Allaitement

VIVELLEDOT n'est pas indiqué au cours de l'allaitement.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

VIVELLEDOT 25 microgrammes/24 heures et VIVELLEDOT 37,5 microgrammes/24 heures ne sont pas indiqués dans le traitement de l'ostéoporose.

Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions d'emploi.

Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein» ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par VIVELLEDOT, en particulier :

· Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

· Hypertension artérielle ;

· Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· Diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· Lithiase biliaire ;

· Migraines ou céphalées sévères ;

· Lupus érythémateux disséminé ;

· Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· Epilepsie ;

· Asthme ;

· Otospongiose.

Raisons à l'arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

· Ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· Augmentation significative de la pression artérielle ;

· Céphalée de type migraine inhabituelle ;

· Grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'oestrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre est de 2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d'oestrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'oestrogènes utilisée (voir rubrique Effets indésirables).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement oestroprogestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associé aux oestrogènes seuls comme THS.

La sécurité endométriale de VIVELLEDOT 75 et 100 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique par voie transcutanée associées à un progestatif n'a pas été étudiée.

Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les oestrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'oestrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

L'ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement oestroprogestatif ou chez celles prenant un THS à base d'oestrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement oestroprogestatif combiné

· L'essai randomisée contrôlé versus placeboWomen's Health Initiative Study (WHI)et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS oestroprogestatif combiné, apparaissant au bout d'environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Traitement par oestrogènes seuls

· L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des oestrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d'association oestroprogestatifs (voir rubrique Effets indésirables).

Les résultats d'une importante méta-analyse ont montré qu'après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu'il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu'un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés oestrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l'ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par oestrogènesseuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'étude WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique Effets indésirables).

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Le THS est associé à un risque 1,3 - 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique Effets indésirables).

· Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d'oestrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse / postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer.

· Il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-embolique veineux.

· Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

· Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

· Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

· Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'oestroprogestatif ou par des oestrogènes seuls.

Traitement oestroprogestatif combiné

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association oestroprogestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'association oestroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.

Traitement par des oestrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les oestrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux

· Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d'oestroprogestatifs ou des oestrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables).

Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes sévères

· Des cas de réactionsanaphylactiques / anaphylactoïdesnécessitant une prise en chargemédicale d'urgence survenant à n'importe quel momentd'un traitement par estradiol, ont été rapportésaprès commercialisation.

Angio-oedème

· Les oestrogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d'angio-oedème, en particulier chez les femmes souffrant d'oedème de Quincke héréditaire.

· Les patientes ayantdéveloppé un angio-oedèmeaprès un traitement parestradiolne devront plus être traitées par VIVELLEDOT.

Autres précautions d'emploi

· Les oestrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les oestrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par oestrogènes seuls après 65 ans.

· Une sensibilisation de contact peut apparaître lors de toute application locale. Bien que cela soit extrêmement rare, les patientes qui développent une sensibilisation de contact à l'un des composants, doivent être averties qu'une réaction sévère d'hypersensibilité peut apparaître lors de l'exposition continue au dispositif transdermique.

VIVELLEDOT n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Le métabolisme des oestrogènes (et des progestatifs) peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (ex : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (ex : rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des oestrogènes (et des progestatifs).

L'estradiolest principalementmétabolisépar le CYP3A4, aussi l'administration concomitante d'inhibiteursdu CYP3A4tels que le kétoconazole ou l'érythromycine peut entraîner une augmentation de l'expositionà l'estradiol.

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des oestrogènes (et des progestatifs) administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L'augmentation du métabolisme des oestrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Certains examens biologiques peuvent être influencés par le traitement estrogénique, comme les examens de tolérance glucidique ou de la fonction thyroïdienne.