VISIPAQUE 270 mg d'I/mL sol inj

Embryotoxicité

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Foetotoxicité

La surcharge iodée ponctuelle consécutive à l'administration du produit à la mère peut entraîner une dysthyroïdie foetale si l'examen a lieu après 14 semaines d'aménorrhée. Cependant, la réversibilité de cet effet et le bénéfice maternel attendu justifient de ne pas surseoir à l'administration ponctuelle d'un produit de contraste iodé dans le cas où l'indication de l'examen radiologique chez une femme enceinte est bien pesée.

Chez les nouveau-nés qui ont été exposés à des produits de contraste iodés in utero, il est recommandé de surveiller la fonction thyroïdienne (voir section Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Mutagénicité et fertilité

Les études toxicologiques réalisées sur la fonction de reproduction n'ont pas montré d'effet sur la reproduction, la fertilité ou le développement foetal et post natal.

Grossesse

En effet, l'administration d'un agent de contraste contenant de l'iode doit également tenir compte de la sensibilité de la thyroïde foetale à l'iode, car une administration d'un agent de contraste iodé à la mère peut induire un dysfonctionnement de la thyroïde foetale à partir de 14 semaines d'aménorrhée.

Allaitement

Une administration ponctuelle de produit de contraste iodé à la mère ne nécessite pas l'interruption d'allaitement. Comme de faibles quantités d'agents de contraste iodés sont sécrétées dans le lait maternel, il peut y avoir des hypersensibilités chez le nourrisson.

· Quelles que soient la voie d'administration et la dose, un risque allergique existe.

· Le risque d'intolérance n'est pas univoque quand il s'agit de spécialités administrées localement pour l'opacification de cavités corporelles:

o l'administration par certaines voies particulières (articulaire, biliaire, intrathécale, intrautérine...) entraîne un passage systémique non négligeable : des effets systémiques peuvent être observés.

o l'administration per os ou par voie rectale entraîne normalement une diffusion systémique très limitée ; si la muqueuse digestive est normale, on ne retrouve alors dans l'urine qu'au plus 5% de la dose administrée, le reste étant éliminé par les fécès.

Par contre en cas d'altération de la muqueuse, l'absorption est augmentée ; elle est totale et rapide en cas de perforation avec passage dans la cavité péritonéale et le médicament est éliminé par voie urinaire. L'éventuelle survenue d'effets systémiques dose-dépendants est donc fonction de l'état de la muqueuse digestive.

o Le mécanisme immuno-allergique est en revanche non dose-dépendant et toujours susceptible d'être observé, quelle que soit la voie d'administration.

Donc, du point de vue de la fréquence et de l'intensité des effets indésirables, s'opposent :

· Les spécialités administrées par voie vasculaire et certaines voies locales.

· Les spécialités administrées par voie digestive et peu absorbées à l'état normal.

4.4.1. Mentions générales correspondant à l'ensemble des produits de contraste iodés

4.4.1.1. Mises en garde spéciales

Tous les produits de contraste iodés peuvent être à l'origine de réactions mineures ou majeures, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Elles peuvent être immédiates (moins de 60 minutes), ou retardées (jusqu'à 7 jours). Elles sont souvent imprévisibles.

Le risque de réaction majeure implique d'avoir à disposition immédiate les moyens nécessaires à une réanimation d'urgence.

Plusieurs mécanismes ont été évoqués :

· toxicité directe sur l'endothélium vasculaire et les protéines tissulaires.

· action pharmacologique modifiant la concentration de certains facteurs endogènes (histamine, fractions du complément, médiateurs de l'inflammation), plus fréquente avec les produits hyperosmolaires.

· allergie immédiate de type IgE dépendante au produit de contraste Visipaque (anaphylaxie).

· réactions allergiques de mécanisme cellulaire (réactions cutanées retardées).

Les patients ayant déjà présenté une réaction lors d'une précédente administration d'un produit de contraste iodé ont un risque augmenté de nouvelle réaction en cas de ré administration du même, ou éventuellement d'un autre, PCI et sont donc considérés comme sujets à risque.

Produits de contraste iodés et thyroïde (voir aussi Dysthyroïdie)

Il convient de s'assurer avant l'administration de produits de contraste iodés que le patient ne va pas bénéficier d'une exploration scintigraphique ou biologique de la thyroïde ou d'une administration d'iode radioactif à visée thérapeutique.

En effet, l'administration, quelle qu'en soit la voie, de produits de contraste iodés perturbe les dosages hormonaux et la fixation d'iode par la thyroïde ou les métastases de cancer thyroïdien jusqu'à la normalisation de l'iodurie.

4.4.1.2. Précautions d'Emploi

4.4.1.2.1. Intolérance au PCI

Avant l'examen :

· identifier les sujets à risque par un interrogatoire précis sur les antécédents.

Les corticostéroïdes et les antihistaminiques H1 ont été proposés comme prémédication chez les patients présentant le plus grand risque de réaction d'intolérance (intolérants connus à un PCI).

Ils n'empêchent cependant pas la survenue d'un choc anaphylactique grave ou mortel.

Pendant la durée de l'examen, il convient d'assurer :

· une surveillance médicale,

· le maintien d'une voie d'abord veineuse.

Après l'examen :

· Après l'administration d'un produit de contraste, le patient doit rester en observation au moins 30 minutes, car la majorité des effets indésirables graves surviennent dans ce délai.

· Le patient doit être prévenu de la possibilité de réactions retardées (jusqu'à 7 jours) (voir rubrique Effets indésirables).

4.4.1.2.2. Insuffisance rénale

Les produits de contraste iodés peuvent provoquer une altération transitoire de la fonction rénale ou aggraver une insuffisance rénale préexistante. Les mesures préventives sont les mêmes que pour les autres produits de contraste iodés même si une étude a estimé, chez des diabétiques avec insuffisance rénale chronique modérée (clairance de la créatinine voisine de 50 mL/min), que le risque de développer une néphropathie induite après injection intra artérielle est moindre avec l'iodixanol (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ces mesures sont :

· identifier les patients à risque: patients déshydratés, insuffisants rénaux, diabétiques, insuffisants cardiaques sévères, atteints d'une gammapathie monoclonale (myélome multiple, maladie de Waldenström), sujets ayant des antécédents d'insuffisance rénale après administration de produits de contraste iodés, enfants de moins d'un an, sujets âgés athéromateux, artériosclérose avancée.

· hydrater par un apport hydrosodé approprié le cas échéant.

· éviter d'associer des médicaments néphrotoxiques.

· réduire la dose de produit de contraste iodé autant que possible.

· respecter un intervalle au moins de 48 heures entre deux explorations radiologiques avec injection de produit de contraste, ou différer tout nouvel examen jusqu'à la restauration de la fonction rénale initiale.

· prévenir une acidose lactique chez le diabétique traité par la metformine en se fondant sur la créatininémie.

Les patients hémodialysés peuvent recevoir des produits de contraste iodés, car ces deniers sont dialysables. La programmation des séances n'a pas à être modifiée.

4.4.1.2.3. Insuffisance hépatique

Une attention particulière est nécessaire lorsqu'une insuffisance hépatique s'ajoute à une insuffisance rénale chez un patient, situation qui majore le risque de rétention du produit de contraste.

4.4.1.2.4. Asthme

L'équilibration de l'asthme est recommandée avant injection d'un PCI.

Une attention particulière est nécessaire en cas de crise d'asthme déclarée dans les 8 jours avant l'examen, en raison du risque accru de survenue d'un bronchospasme.

4.4.1.2.5. Dysthyroïdie

Les patients présentant une hyperthyroïdie manifeste mais non encore diagnostiquée, les patients présentant une hyperthyroïdie latente (par exemple, un goitre nodulaire) et les patients ayant une autonomie fonctionnelle (souvent par exemple les patients âgés, en particulier dans les régions présentant une carence en iode) présentent un risque plus élevé de thyrotoxicose aiguë après l'utilisation de produits de contraste iodés. Le risque supplémentaire doit être évalué chez ces patients avant l'utilisation d'un produit de contraste iodé. Une surveillance de la fonction thyroïdienne avant l'administration du produit de contraste et/ou un traitement thyréostatique préventif peut être envisagés chez les patients présentant une suspicion d'hyperthyroïdie. Les patients à risque doivent être surveillés pour le développement d'une thyrotoxicose dans les semaines suivant l'injection.

Des tests de la fonction thyroïdienne indiquant une hypothyroïdie ou une suppression de la fonction thyroïdienne transitoire ont été rapportés après l'administration de produits de contraste iodés à des patients adultes et pédiatriques, y compris des nourrissons. Certains patients ont été traités pour une hypothyroïdie.

Population pédiatrique

Une attention particulière doit être portée aux patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans, car une thyroïde insuffisamment active au début de la vie peut être préjudiciable au développement moteur, auditif et cognitif et peut nécessiter un traitement de substitution transitoire de la T4. L'incidence de l'hypothyroïdie chez les patients âgés de moins de 3 ans exposés à des produits de contraste iodés a été rapportée entre 1,3 % et 15 % selon l'âge des sujets et la dose du produit de contraste iodé et est plus fréquemment observée chez les nouveau-nés et les prématurés. Les nouveau-nés peuvent également être exposés par la mère pendant la grossesse. La fonction thyroïdienne doit être évaluée chez tous les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans suivant l'exposition à un produit de contraste iodé. Si une hypothyroïdie est détectée, le recours éventuel à un traitement doit être considéré et la fonction thyroïdienne doit être surveillée de manière appropriée.

4.4.1.2.6. Maladies cardiovasculaires sévères

En cas d'insuffisance cardiaque avérée ou débutante, de coronaropathie, d'hypertension artérielle pulmonaire, ou de valvulopathie, les risques d'oedème pulmonaire, d'ischémie myocardique et de troubles du rythme, de troubles hémodynamiques sévères sont augmentés après l'administration du PCI.

4.4.1.2.7. Troubles du système nerveux central

Le rapport bénéfice/risque doit être estimé au cas par cas :

· en raison du risque d'aggravation de la symptomatologie neurologique chez les patients présentant un accident ischémique transitoire, un infarctus cérébral aigu, une hémorragie intracrânienne récente, un oedème cérébral, une épilepsie idiopathique ou secondaire (tumeur, cicatrice).

· en cas d'utilisation par voie intra artérielle chez un éthylique (éthylisme aigu ou chronique) et chez les toxicomanes à d'autres substances.

Un cas d'encéphalopathie a été rapporté après l'utilisation de l'iodixanol (voir rubrique Effets indésirables). L'encéphalopathie post-contraste peut se manifester par des symptômes et des signes de dysfonctionnement neurologique tels que maux de tête, troubles de la vision, cécité corticale, confusion, convulsions, perte de coordination, hémiparésie, aphasie, perte de consciences, coma et oedème cérébral dans les minutes ou heures suivant l'administration d'iodixanol, et généralement se résout en quelques jours.

Le produit doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des conditions qui perturbent l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique (BHE), entraînant potentiellement une augmentation de la perméabilité des produits de contraste à travers la BHE et augmente le risque d'encéphalopathie. Les patients présentant une pathologie cérébrale aiguë, des tumeurs ou des antécédents d'épilepsie sont prédisposés aux crises et méritent des soins particuliers. De plus, les personnes alcooliques ou toxicomanes ont un risque accru de convulsions et de réactions neurologiques. Pour l'administration intravasculaire, des précautions doivent être prises chez les patients présentant un AVC aigu ou une hémorragie intracrânienne aiguë, chez les patients présentant une altération de la BHE, un oedème cérébral ou une démyélinisation aiguë.

Si une encéphalopathie post-contraste est suspectée, l'administration d'iodixanol doit être interrompue et une prise en charge médicale adaptée doit être instaurée.

4.4.1.2.8. Phéochromocytome

Les patients atteints de phéochromocytome peuvent développer une crise hypertensive après administration intravasculaire de produit de contraste et nécessitent une prise en charge adaptée avant l'examen.

4.4.1.2.9. Myasthénie

L'administration de produit de contraste peut aggraver les symptômes de myasthénie.

4.4.1.2.10. Evènements thrombo-emboliques

Des évènements thrombo-emboliques graves, rarement fatals, facteurs d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés durant des procédures angiocardiographiques avec des PCI ioniques et non ioniques.

4.4.1.2.11. Extravasation

Conséquences d'une extravasation, des douleurs au point d'injection et des gonflements peuvent survenir. Ces réactions sont en général transitoires et résolutives sans séquelles. Cependant, des accidents plus graves ont été observés : inflammation, nécrose cutanée, syndrome des loges. Un avis spécialisé est souhaitable surtout en cas d'extravasation de grand volume.

4.4.1.2.12. Majoration des effets secondaires

Les manifestations des effets indésirables liés à l'administration de produit de contraste iodés peuvent être majorées par les états prononcés d'excitation, l'anxiété et la douleur.

Une prise en charge adaptée peut s'avérer nécessaire pouvant aller jusqu'à la sédation.

4.4.1.2.13. Interactions médicamenteuses

Metformine : la prévention du risque d'acidose lactique chez les patients diabétiques traités par metformine chez qui un examen radiologique avec injection de produit de contraste iodé est prévu se base sur l'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) :

o Les patients dont le DFG estimé est supérieur ou égal à 60mL/min/1,73m² (insuffisance rénale chronique de stades 1 et 2) peuvent continuer la metformine normalement.

o Patients dont le DFG estimé est compris entre 30 et 59 mL/min/1,73m² (insuffisance rénale chronique de stade 3) :

§ Les patients recevant un produit de contraste par voie intraveineuse avec un DFG estimé supérieur ou égal à 45 mL/min/1,73m² peuvent continuer la metformine normalement.

§ Chez les patients recevant un produit de contraste par voie intra-artérielle et chez ceux recevant un produit de contraste par voie intraveineuse avec un DFG estimé compris entre 30 et 44 mL/min/1,73m², l'administration de metformine doit être arrêtée 48 heures avant l'administration du produit de contraste et ne doit reprendre que 48 heures après l'administration du produit de contraste si la fonction rénale n'est pas détériorée. L'hydratation du patient avant et après l'injection est indispensable.

o Chez les patients dont le DFG estimé est inférieur à 30 mL/min/1,73m² (insuffisance rénale chronique de stades 4 et 5) ou avec une pathologie intercurrente causant une dégradation de la fonction hépatique ou une hypoxie, la metformine est contre-indiquée et les produits de contraste doivent être évités.

o En urgence, chez les patients dont la fonction rénale est soit dégradée soit inconnue, le médecin doit évaluer les bénéfices et les risques d'un examen avec produit de contraste. La metformine doit être arrêtée dès l'administration du produit de contraste. Après l'examen, les signes d'acidose lactique doivent être recherchés. La metformine peut être reprise 48 heures après l'administration du produit de contraste si la créatinine sérique ou le DFG estimé sont inchangés par rapport à leur niveau pré-examen.

4.4.2. Mises en garde et Précautions d'emploi propres à certaines voies d'administration avec diffusion systémique notable

4.4.2.1. Spécialités administrables par voie intra utérine

Contre-indications :

Grossesse dans l'hystérosalpingographie.

Précautions d'emploi :

Par l'interrogatoire et par des mesures appropriées, rechercher systématiquement chez la femme en âge de procréer l'éventualité d'une grossesse. L'exposition aux rayons X des voies génitales féminines doit faire l'objet d'une évaluation attentive du rapport bénéfice / risque.

En cas d'inflammation ou d'infection pelvienne aiguë, l'hystérosalpingographie ne peut être réalisée, qu'après évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

4.4.2.2. Spécialités injectables par voie intrathécale

Précautions d'emploi :

L'indication d'une myélographie doit être soigneusement pesée chez les malades ayant un risque épileptogène accru, des antécédents épileptiques, ou présentant une grave insuffisance hépatorénale.

Les malades sous traitement anti-convulsivant ne doivent pas interrompre leur traitement. Les manipulations du malade pendant et après l'examen doivent être de faible amplitude. Apres l'examen, le malade doit rester allongé, la tête surélevée pendant au moins 8 heures. La surveillance du patient est attentive pendant 24 heures pendant lesquelles il est recommandé au patient de ne pas se pencher.

Les effets indésirables observés lors d'une administration intrathécale peuvent être retardés et survenir plusieurs heures ou jours après la procédure. Leur fréquence est similaire à ceux d'une ponction lombaire simple. Céphalées, nausées, vomissements ou vertiges peuvent être largement attribués à la diminution de la pression dans l'espace sous-arachnoïdien résultant de la fuite de liquide céphalorachidien au point de ponction. Un retrait excessif de liquide céphalorachidien doit être évité afin de minimiser la diminution de pression.

4.4.2.3. Spécialités administrables per os ou par voie intra rectale

Contre-indications :

En cas de suspicion de fistule oeso-bronchique ou de risque de fausse route, les produits de contraste monomères ioniques hyper-osmolaires sont contre indiqués en raison du risque de survenue d'un oedème intra-alvéolaire.

Mises en garde spéciales :

Si la muqueuse digestive est normale, la diffusion systémique du produit de contraste iodé est en principe trop faible pour provoquer des effets systémiques dose dépendants. Il n'en est pas de même si la paroi digestive est lésée, et en cas de perforation, le risque d'effets indésirables est alors le même que celui d'une administration par voie générale.

Une faible diffusion systémique n'exclut pas la possibilité de survenue de réaction allergique. Ces réactions sont imprévisibles, mais plus fréquentes chez les patients qui ont présenté une sensibilité particulière lors d'un examen antérieur à l'aide d'un produit iodé.

Les explorations thyroïdiennes étant perturbées par les produits iodés, il convient de les réaliser avant l'exploration radiologique.

Précautions d'emploi :

L'apparition d'une diarrhée peut entraîner une déshydratation, notamment chez l'enfant et surtout le nourrisson. Il convient de veiller à la rééquilibration hydro électrolytique chez le sujet déshydraté.

4.4.2.4. Pancréatographie rétrograde par voie endoscopique (PRE) en cas de pancréatite aiguë, sauf lorsqu'il y a une indication de sphinctérotomie.

Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été conduite. Cependant, il n'est pas recommandé de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines durant les premières 24 heures suivant un examen intrathécal.

4.5.1. Médicaments

+ Metformine

Chez le diabétique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Précautions d'emploi).

+ Radiopharmaceutiques

(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Les produits de contraste iodés perturbent pendant plusieurs semaines la capture de l'iode radioactif par le tissu thyroïdien pouvant entraîner d'une part un défaut de fixation dans la scintigraphie thyroïdienne et d'autre part une baisse d'efficacité du traitement par l'iode 131.

Lorsqu'une scintigraphie rénale réalisée par injection de radiopharmaceutique secrété par le tubule rénal est prévue, il est préférable de l'effectuer avant l'injection de produit de contraste iodé.

+ Béta-bloquants, substances vasoactives, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine.

Ces médicaments entraînent une baisse de l'efficacité des mécanismes de compensation cardiovasculaire des troubles tensionnels : le médecin doit en être informé avant l'injection de PCI et disposer des moyens de réanimation.

+ Diurétiques

En raison du risque de déshydratation induit par les diurétiques, une réhydratation hydroélectrolytique préalable est nécessaire pour limiter les risques d'insuffisance rénale aiguë.

+ Interleukine 2

Il existe un risque de majoration de réaction aux produits de contraste en cas de traitement récent par l'interleukine 2 (voie intraveineuse) : éruption cutanée ou plus rarement hypotension, oligurie, voire insuffisance rénale.

+ Autres médicaments

Les neuroleptiques, antalgiques, antiémétiques et sédatifs de la famille des phénothiazines sont susceptibles de diminuer le seuil épileptogène lors de l'injection intrathécale de produit de contraste.

4.5.2. Autres formes d'interactions

Des concentrations élevées de produit de contraste iodé dans le plasma et l'urine peuvent interférer avec les dosages in vitro de bilirubine, de protéines et de substances inorganiques (fer, cuivre, calcium et phosphate) ; il est recommandé de ne pas faire pratiquer ces dosages dans les 24 heures qui suivent l'examen.