VERZENIOS 100 mg cp

Femmes en âge de procréer/Contraception féminine

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (par ex. une contraception à double-barrière) pendant le traitement et pendant au moins 3 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de l'abémaciclib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Verzenios n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ignore si l'abémaciclib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau- nés/nourrissons ne peut être exclu. Les patientes traitées par abémaciclib ne doivent pas allaiter.

Fertilité

L'effet de l'abémaciclib sur la fertilité humaine est inconnu. Bien qu'aucun effet sur la fertilité des mâles n'ait été observé chez les rats, les effets cytotoxiques observés sur l'appareil reproducteur mâle chez les souris, les rats, et les chiens, indiquent que l'abémaciclib est susceptible d'altérer la fertilité chez les mâles. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs femelles chez les souris, les rates, ou les chiennes, ni aucun effet sur la fertilité des femelles et le développement embryonnaire précoce chez les rates n'a été observé (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Neutropénie

Des cas de neutropénie ont été rapportés chez des patients traités par abémaciclib. Une modification de la dose est recommandée chez les patients qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des événements à issue fatale de sepsis neutropénique ont eu lieu chez moins de 1 % des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Il doit être demandé aux patients de rapporter tout épisode de fièvre à leur médecin, leur pharmacien ou leur infirmier/ère.

Infections/infestations

Des infections ont été rapportées chez des patients traités par abémaciclib en association à une hormonothérapie à un taux plus élevé que chez ceux traités par hormonothérapie. Une infection du poumon a été rapportée chez des patients traités par abémaciclib sans neutropénie concomitante. Des événements à issue fatale ont eu lieu chez moins de 1 % des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Il faut surveiller les signes et symptômes d'infection chez les patients et les traiter de façon médicalement appropriée.

Thrombo-embolies veineuses

Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez des patients traités par l'association d'abémaciclib avec une hormonothérapie. Il faut surveiller les patients afin de détecter d'éventuels signes et symptômes de thromboses veineuses profondes et d'embolies pulmonaires et traiter de façon médicalement appropriée. En fonction du grade de l'événement thrombo-embolique veineux, il peut être nécessaire de modifier la dose d'abémaciclib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Élévations des transaminases

Des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ont été rapportées chez des patients traités par abémaciclib. En fonction du niveau d'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT, il peut être nécessaire de modifier la dose d'abémaciclib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Diarrhée

La diarrhée est l'effet indésirable le plus fréquent. Dans toutes les études cliniques, le délai médian d'apparition de la première diarrhée était d'environ 6 à 8 jours, et la durée médiane de la diarrhée était de 7 à 12 jours (grade 2) et de 5 à 8 jours (grade 3). La diarrhée peut être associée à une déshydratation. Les patients doivent commencer un traitement avec des agents antidiarrhéiques tels que le lopéramide au premier signe de selles molles, augmenter leur prise de liquides par voie orale et informer leur médecin, leur pharmacien ou leur infirmier/ère. Une modification de la dose est recommandée chez les patients chez lesquels survient une diarrhée ≥ grade 2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumonie

Des cas de PID/pneumonie ont été rapportés chez des patients traités par abémaciclib. Surveiller les symptômes pulmonaires évocateurs d'une PID/pneumonie chez les patients et les traiter de façon médicalement appropriée. En fonction du grade de la PID/pneumonie, une modification de la dose d'abémaciclib peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Arrêter définitivement l'abémaciclib chez les patients présentant une PID/pneumonie de grade 3 ou 4.

Administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de diminution de l'efficacité de l'abémaciclib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Crise viscérale

Il n'y a pas de données sur l'efficacité et la tolérance d'abémaciclib chez les patients présentant une crise viscérale.

Lactose

Les patients présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Verzenios a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il doit être conseillé aux patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de

machines s'ils ressentent une fatigue ou des sensations vertigineuses pendant leur traitement par Verzenios (voir rubrique Effets indésirables).

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'abémaciclib

L'abémaciclib est principalement métabolisé par le CYP3A4.

Inhibiteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'abémaciclib et d'inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'abémaciclib. Chez les patients atteints d'un cancer avancé et/ou métastatique, l'administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3,4 l'exposition plasmatique à l'abémaciclib et par 2,5 l'exposition plasmatique, avec une puissance ajustée, à l'abémaciclib libre combinée à ses métabolites actifs libres.

L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec de l'abémaciclib doit être évitée. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être administrés de façon concomitante, la dose d'abémaciclib doit être réduite (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et une surveillance étroite de la survenue d'une toxicité doit être réalisée. Les exemples d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 incluent (liste non exhaustive) : clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, posaconazole ou voriconazole. Éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients traités avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés ou faibles. Les signes de toxicités doivent cependant être surveillés de près.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'abémaciclib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit de 95 % l'exposition plasmatique de l'abémaciclib et de 77 % l'exposition plasmatique, avec une puissance ajustée, à l'abémaciclib et ses métabolites actifs libres selon l'AUC0-8. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (incluant [liste non exhaustive] : carbamazépine, phénytoïne, rifampicine et millepertuis) doit être évitée en raison du risque de diminution de l'efficacité de l'abémaciclib.

Effets de l'abémaciclib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Médicaments substrats de transporteurs

L'abémaciclib et ses principaux métabolites actifs inhibent les transporteurs rénaux de cations organiques 2 (OCT2), les transporteurs MATE1 (multidrug and extrusion toxin protein) et MATE2-K.

Des interactions in vivo de l'abémaciclib avec des substrats cliniquement pertinents de ces transporteurs, tels que le dofétilide ou la créatinine, peuvent se produire (voir rubrique Effets indésirables). Dans une étude clinique d'interactions médicamenteuses avec de la metformine (substrat d'OCT2, MATE1 et 2) administrée concomitamment à 400 mg d'abémaciclib, une faible augmentation mais cliniquement non pertinente (37 %) de l'exposition plasmatique à la metformine a été observée. Il s'est avéré que cela était dû à une réduction de la sécrétion rénale avec une filtration glomérulaire non affectée.

Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'abémaciclib et de lopéramide, un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp), a entraîné une augmentation de l'exposition plasmatique au lopéramide de9 % selon l'AUC 0-8 et de 35 % selon la Cmax. Cela n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Toutefois, compte tenu de l'inhibition in vitro de la P-gp et de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) observée avec l'abémaciclib, des interactions in vivo de l'abémaciclib avec des substrats de ces transporteurs à marge thérapeutique étroite comme la digoxine ou le dabigatran etexilate sont possibles.

Lors d'une étude clinique chez des patientes atteintes d'un cancer du sein, il n'y a pas eu d'interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente entre l'abémaciclib et l'anastrozole, le fulvestrant, l'exémestane, le létrozole ou le tamoxifène.

On ignore à l'heure actuelle si l'abémaciclib pourrait réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique.