VENCLYXTO 100 mg cp

Résumé du profil de tolérance

Leucémie lymphoïde chronique

Le profil global de tolérance de Venclyxto est basé sur les données de 758 patients atteints de LLC traités par le vénétoclax en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab ou en monothérapie dans les études cliniques. L'analyse de tolérance a inclus les patients de deux études cliniques de phase III (CLL14 et MURANO), de deux études cliniques de phase II (M13-982 et M14-032) et d'une étude clinique de phase I (M12-175). L'étude CLL14 était une étude randomisée, contrôlée, dans laquelle 212 patients atteints d'une LLC non précédemment traités et présentant des comorbidités ont reçu le vénétoclax en association avec l'obinutuzumab. L'étude MURANO était une étude contrôlée, randomisée, dans laquelle 194 patients atteints de LLC préalablement traités ont reçu le vénétoclax en association avec le rituximab. Dans les études de phase II et l'étude de phase I, 352 patients atteints de LLC préalablement traités, dont 212 patients porteurs de la délétion 17p et 146 patients en échec d'un traitement par un inhibiteur des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B, ont été traités par vénétoclax en monothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) tous grades confondus survenant chez les patients ayant reçu du vénétoclax dans les études en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab étaient : neutropénie, diarrhée et infection des voies respiratoires supérieures. Dans les études en monothérapie, les effets indésirables les plus fréquents étaient : neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, diarrhée, nausées, anémie, fatigue et infection des voies respiratoires supérieures.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥ 2%) chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab étaient : pneumonie, septicémie, neutropénie fébrile et SLT. Dans les études en monothérapie, les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥ 2%) étaient : pneumonie et neutropénie fébrile.

Leucémie aiguë myéloïde

Le profil global de tolérance de Venclyxto est basé sur les données de 314 patients atteints d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée et traités par le vénétoclax en association avec un agent hypométhylant (azacitidine ou décitabine) dans les études cliniques (VIALE‑A, de phaseIII randomisée, et M14‑358, de phase I non randomisée).

Dans l'étude VIALE‑A, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) tous grades confondus survenant chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec l'azacitidine étaient : thrombocytopénie, neutropénie, neutropénie fébrile, nausées, diarrhée, vomissements, anémie, fatigue, pneumonie, hypokaliémie et diminution de l'appétit.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec l'azacitidine étaient : neutropénie fébrile, pneumonie, septicémie et hémorragie.

Dans l'étude M14‑358, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) tous grades confondus survenant chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec la décitabine étaient : thrombocytopénie, neutropénie fébrile, nausées, hémorragie, pneumonie, diarrhée, fatigue, sensations vertigineuses/syncope, vomissements, neutropénie, hypotension, hypokaliémie, diminution de l'appétit, céphalées, douleur abdominale et anémie. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) étaient : neutropénie fébrile, pneumonie, bactériémie et septicémie.

Dans l'étude VIALE‑A, le taux de mortalité à 30 jours était de 7,4 % (21/283) avec le vénétoclax en association avec l'azacitidine et de 6,3 % (9/144) dans le bras placebo + azacitidine.

Dans l'étude M14‑358, le taux de mortalité à 30 jours était de 6,5 % (2/31) avec le vénétoclax en association avec la décitabine.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Leucémie lymphoïde chronique

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec Venclyxto en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab, ou en monothérapie chez les patients atteints de LLC sont récapitulées dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Effets indésirables rapportés chez les patients présentant une LLC traités par vénétoclax

Leucémie aiguë myéloïde

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec Venclyxto en association avec un agent hypométhylant chez les patients atteints de LAM sont récapitulées dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Effets indésirables rapportés chez les patients atteints de LAM et traités par vénétoclax

Arrêt du traitement et réductions de dose en raison d'effets indésirables

Leucémie lymphoïde chronique

Des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez 16 % des patients traités par le vénétoclax en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab dans les études CLL14 et MURANO, respectivement. Dans les études du vénétoclax en monothérapie, 11 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. 

Des réductions posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 21 % des patients traités par l'association du vénétoclax et de l'obinutuzumab dans l'étude CLL14, 15 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab dans l'étude MURANO et chez 14 % des patients traités par vénétoclax dans les études en monothérapie.

Des interruptions de traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 74 % des patients traités par l'association du vénétoclax et de l'obinutuzumab dans l'étude CLL14 et chez 71 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab dans l'étude MURANO ; l'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'interruption du traitement par vénétoclax était la neutropénie (41 % et 43 % dans les études CLL14 et MURANO, respectivement). Dans les études en monothérapie avec le vénétoclax, des interruptions de traitement dûs à des effets indésirables ont été observées chez 40% des patients ; l'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une interruption de traitement était la neutropénie (5%).

Leucémie aiguë myéloïde

Dans l'étude VIALE‑A, des arrêts du traitement par vénétoclax en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez 24 % des patients traités par le vénétoclax en association avec l'azacitidine. Des réductions posologiques du vénétoclax en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 2 % des patients. Des interruptions du traitement par vénétoclax en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 72 % des patients. Parmi les patients ayant obtenu une clairance médullaire de leur leucémie, 53 % ont fait l'objet d'interruptions du traitement pour un NAN < 500/microlitre. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'interruption du traitement par vénétoclax (> 10 %) étaient : neutropénie fébrile, neutropénie, pneumonie et thrombocytopénie.

Dans l'étude M14‑358, des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez 26 % des patients traités par le vénétoclax en association avec la décitabine. Des réductions posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 6 % des patients. Des interruptions du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 65 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une interruption de dose de vénétoclax (≥ 5 %) étaient : neutropénie fébrile, neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, pneumonie, diminution de la numération plaquettaire et leucocytaire.

Description de certains effets indésirables

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale est un risque identifié important au début du traitement par vénétoclax.

Leucémie lymphoïde chronique

Dans les premières études de recherche de dose de phase I, dans lesquelles la phase de titration de dose était plus courte (2 à 3 semaines) et la dose initiale plus élevée, l'incidence du SLT a été de 13 % (10/77 ; 5 SLT biologiques, 5 SLT cliniques), avec deux événements fatals et trois événements d'insuffisance rénale aiguë, dont un nécessitant la mise sous dialyse.

Le risque de SLT a été réduit après révision du schéma posologique et modification des mesures de prophylaxie et de surveillance. Dans les études cliniques de vénétoclax, les patients ayant un ganglion mesurable ≥ 10 cm ou les patients ayant un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 109/l et un ganglion mesurable ≥ 5 cm étaient hospitalisés afin de permettre une hydratation et une surveillance plus intensives le premier jour d'administration des doses de 20 mg et 50 mg pendant la phase de titration de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez 168 patients atteints de LLC commençant le traitement à une dose quotidienne de 20 mg, avec augmentation sur 5 semaines jusqu'à une dose quotidienne de 400 mg dans les études M13-982 et M14-032, le taux de SLT a été de 2 %. Tous étaient des SLT biologiques (anomalies biologiques qui répondaient à ≥ 2 des critères suivants dans les 24 heures consécutives : potassium > 6 mmol/l, acide urique > 476 µmol/l, calcium < 1,75 mmol/l ou phosphore > 1,5 mmol/l ; ou rapportées comme manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions ≥ 5 cm ou un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 109/l. Il n'a pas été observé de SLT avec des conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies, ou une mort subite et/ou des crises convulsives chez ces patients. Tous les patients avaient une ClCr ≥ 50 ml/min.

Dans l'étude de phase III, randomisée, en ouvert (MURANO), l'incidence de SLT a été de 3 % (6/194) chez les patients traités par vénétoclax + rituximab. Après l'inclusion de 77/389 patients dans l'étude, le protocole a été amendé afin d'intégrer les mesures actuelles de prophylaxie et de surveillance du SLT décrites dans « Posologie » (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Tous les événements de SLT sont survenus pendant la phase de titration de dose du vénétoclax et se sont résolus dans les deux jours. Les six patients ont terminé la phase de titration de dose et atteint la dose quotidienne recommandée de 400 mg de vénétoclax. Aucun cas de SLT clinique n'a été observé chez les patients ayant suivi le schéma de titration de dose actuel de 5 semaines et les mesures de prophylaxie et de surveillance du SLT (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les taux d'anomalies biologiques de grade ≥ 3 pertinentes pour le SLT étaient : hyperkaliémie 1 %, hyperphosphatémie 1 % et hyperuricémie 1 %.

Dans l'étude de phase III randomisée, en ouvert (CLL14), l'incidence de SLT a été de 1,4 % (3/212) chez les patients traités par vénétoclax + obinutuzumab. Les trois événements de SLT ont été résolus et n'ont pas mené à une sortie de l'étude. L'administration de l'obinutuzumab a été retardée dans deux cas en réponse aux événements de SLT.

Dans le cadre de la surveillance après commercialisation, des cas de SLT, incluant des événements d'issue fatale, ont été rapportés après une dose unique de 20 mg de vénétoclax (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Leucémie aiguë myéloïde

Dans l'étude de phaseIII randomisée (VIALE‑A) avec le vénétoclax en association avec l'azacitidine, l'incidence du SLT était de 1,1 % (3/283 ; 1 SLT clinique). L'étude imposait une diminution du nombre de leucocytes à < 25 x 109/l avant l'instauration du traitement par vénétoclax et un schéma de titration de dose en plus des mesures de prophylaxie et de surveillance standard (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Tous les cas de SLT ont été rapportés durant la phase de titration de dose.

Dans l'étude M14‑358, aucun événement de SLT biologique ou clinique n'a été rapporté avec le vénétoclax en association avec la décitabine.

Neutropénie et infections

La neutropénie est un risque identifié du traitement par Venclyxto.

Leucémie lymphoïde chronique

Dans l'étude CLL14, une neutropénie (tous grades) a été rapportée chez 58 % des patients du bras vénétoclax + obinutuzumab ; 41 % des patients traités par l'association vénétoclax + obinutuzumab ont eu une interruption du traitement et 2 % des patients ont arrêté le vénétoclax en raison d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 25 % des patients et une neutropénie de grade 4 chez 28 % des patients. La durée médiane de la neutropénie de grade 3 ou 4 a été de 22 jours (intervalle : 2 à 363 jours). Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 6 % des patients, des infections de grade ≥ 3 chez 19 % des patients et des infections graves chez 19 % des patients. Des décès dus à une infection sont survenus chez 1,9 % des patients encore sous traitement et 1,9 % des patients après l'arrêt du traitement.

Dans l'étude MURANO, une neutropénie (tous grades) a été rapportée chez 61 % des patients du bras vénétoclax + rituximab. Quarante-trois pour cent des patients traités par vénétoclax + rituximab ont dû interrompre le traitement et 3 % des patients ont arrêté le vénétoclax en raison d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 32 % des patients et une neutropénie de grade 4 chez 26 % des patients. La durée médiane de neutropénie de grade 3 ou 4 était de 8 jours (intervalle : 1 à 712 jours). Avec le traitement par vénétoclax + rituximab, une neutropénie fébrile a été rapportée chez 4 % des patients, des infections de grade ≥ 3 chez 18 % et des infections graves chez 21 % des patients.

Leucémie aiguë myéloïde

Dans l'étude VIALE‑A, une neutropénie de grade≥ 3 a été rapportée chez 45 % des patients. Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le bras vénétoclax + azacitidine versus le bras placebo + azacitidine, respectivement : neutropénie fébrile (42 % versus 19 %), infections de grade ≥ 3 (64 % versus 51 %) et infections graves (57 % versus 44 %).

Dans l'étude M14‑358, une neutropénie a été rapportée chez 35 % (tous grades) et 35 % (grade 3 ou 4) des patients du bras vénétoclax + décitabine.

Population pédiatrique

Le profil de tolérance du vénétoclax chez les patients pédiatriques est basé sur les données d'une étude de phase I en ouvert (M13-833) menée auprès de 140 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de cancers récidivants ou réfractaires (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucun nouveau risque ou problème de sécurité n'a été identifié dans l'étude.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.