TWICOR 10 mg/10 mg cp

TWICOR est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.

Grossesse

Rosuvastatine

Le cholestérol et d'autres produits de la biosynthèse du cholestérol étant essentiels au développement du foetus, le risque potentiel de l'inhibition de la HMG-CoA réductase l'emporte sur le bénéfice attendu du traitement pendant la grossesse. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité limitée sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Si une patiente débute une grossesse durant l'utilisation de TWICOR, le traitement doit être immédiatement arrêté.

Ézétimibe

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse.

Les études chez l'animal sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryo-foetal, la naissance ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Allaitement

Rosuvastatine

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Il n'y a pas de donnée concernant le passage de la rosuvastatine dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique Contre-indications).

Ézétimibe

Les études effectuées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel chez la femme.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée d'essai clinique disponible sur les effets de l'ézétimibe sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n'a aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Effets musculo-squelettiques

Des effets musculo-squelettiques, tels que myalgie, myopathie et rarement rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par la rosuvastatine à toutes les doses, et en particulier à des doses supérieures à 20 mg.

Dans le cadre de la surveillance depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Toutefois, la rhabdomyolyse a été rapportée très rarement avec l'ézétimibe en monothérapie et très rarement lorsque l'ézétimibe a été associé à d'autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse. Si une myopathie est suspectée face à des symptômes musculaires ou est confirmée par un taux de créatine phosphokinase, l'ézétimibe, toute statine, et tous les agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse que le patient prend de façon concomitante doivent être immédiatement arrêtés. Tous les patients débutant le traitement doivent recevoir la consigne de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée (voir rubrique Effets indésirables).

Effets hépatiques

Dans des essais contrôlés de co-administration chez des patients recevant de l'ézétimibe avec une statine, des élévations consécutives de transaminases (=3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées.

Il est recommandé de réaliser des tests de la fonction hépatique trois mois après l'instauration du traitement par rosuvastatine. Le traitement par rosuvastatine doit être interrompu ou la dose doit être réduite si le taux de transaminases sériques est supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie secondaire causée par une hypothyroïdie ou un syndrome néphrotique, la maladie sous-jacente doit être traitée avant l'instauration du traitement par TWICOR.

En raison des effets inconnus de l'augmentation de l'exposition à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, TWICOR n'est pas recommandé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Affection hépatique et consommation d'alcool

TWICOR doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités excessives d'alcool et/ou ont des antécédents d'affection hépatique.

Effets rénaux

Des cas de protéinurie, décelée à l'aide de bandelettes urinaires, principalement d'origine tubulaire, ont été observés chez des patients traités par des doses plus élevées de rosuvastatine, en particulier la dose de 40 mg ; la protéinurie était transitoire ou intermittente dans la plupart des cas. Elle ne s'est pas avérée prédictive d'une affection rénale aiguë ou évolutive (voir rubrique Effets indésirables).

Mesure de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas se mesurer à la suite d'exercices physiques vigoureux ou en présence d'une autre cause plausible d'augmentation de la CPK, qui pourraient fausser l'interprétation des résultats.

Si les valeurs de référence de CPK sont significativement élevées (> 5 x LSN) il est nécessaire de réaliser un test de confirmation dans les 5 à 7 jours. Si le test répété confirme une valeur de CPK de référence > 5 x LSN, le traitement ne doit pas être débuté.

Avant le traitement

TWICOR, comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de prédisposition au développement d'une myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent :

·         Insuffisance rénale,

·         Hypothyroïdie,

·         Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires,

·         Antécédent de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase ou avec un fibrate,

·         Alcoolisme,

·         Âge supérieur à 70 ans,

·         Situations au cours desquelles une augmentation des taux plasmatiques peut se produire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques),

·         Utilisation concomitante de fibrates.

Chez ces patients, le risque lié au traitement doit être pesé au regard du bénéfice éventuel et il est recommandé de mettre en place une surveillance clinique. Si les valeurs de référence de CPK sont significativement élevées (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être débuté.

Pendant le traitement

Les patients doivent recevoir pour consigne de signaler immédiatement toute douleur, faiblesse ou crampe musculaire inexpliquée, en particulier si celles-ci s'accompagnent d'un malaise ou de fièvre. Les taux de CPK doivent être mesurés chez ces patients. Le traitement doit être interrompu si les taux de CPK sont significativement élevés (> 5 x LSN) ou si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne (même si les taux de CPK sont = 5 x LSN). La surveillance en routine des taux de CPK chez les patients asymptomatiques n'est pas obligatoire.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI) ont été signalés pendant ou après un traitement par des statines, dont la rosuvastatine. La MNMI est cliniquement caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques élevés de créatine phosphokinase, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par les statines.

Au cours des essais cliniques, aucune augmentation des effets musculo-squelettiques n'a été mise en évidence parmi le faible nombre de patients recevant de la rosuvastatine avec un traitement concomitant. Toutefois, une augmentation de l'incidence de myosite et de myopathie a été observée chez les patients recevant d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase conjointement à des dérivés d'acide fibrique, dont le gemfibrozil, la ciclosporine, l'acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de protéases et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est administré en association avec certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Par conséquent, l'association de TWICOR avec du gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice obtenu de l'association de TWICOR avec des fibrates sur les paramètres lipidiques doit être prudemment pondéré par rapport aux risques potentiels de telles associations.

TWICOR ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une affection aiguë, grave, suggérant une myopathie ou prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (par ex. sepsis, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, grave trouble métabolique, endocrinien et des électrolytes ; ou crises convulsives non contrôlées).

Acide fusidique

TWICOR ne doit pas être administré en même temps que des formes systémiques d'acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l'arrêt d'un traitement par l'acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation de l'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (parfois fatale) ont été rapportés chez des patients recevant simultanément de l'acide fusidique et une statine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il doit être conseillé aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être ré-introduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, quand un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitement des infections graves, la nécessité d'une co-administration de TWICOR et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.

Inhibiteurs de protéases

Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez des sujets recevant de la rosuvastatine prise de façon concomitante avec divers inhibiteurs de protéases en association avec du ritonavir. Il faut tenir compte à la fois du bénéfice hypolipidémiant de l'utilisation de TWICOR chez des patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases et de l'augmentation possible des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine lors de l'initiation et de l'augmentation des doses de la rosuvastatine chez des patients traités par inhibiteurs de protéases. L'utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéases n'est pas recommandée sauf si la dose est ajustée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Fibrates

La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe administré avec des fibrates n'ont pas été établies.

En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant TWICOR et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examens de la vésicule biliaire et ce traitement doit être interrompu (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Anticoagulants

Si TWICOR est pris en association avec de la warfarine, un autre anticoagulant à base de coumarine, ou de la fluindione, le rapport international normalisé (INR) doit être surveillé de manière appropriée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ciclosporine

Voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Origine ethnique

Les études de la pharmacocinétique de la rosuvastatine montrent une augmentation de l'exposition chez les sujets asiatiques comparativement aux sujets caucasiens (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier dans le cadre du traitement à long terme (voir rubrique Effets indésirables). Le tableau clinique peut comprendre dyspnée, toux non productive et détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d'une pneumopathie interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète sucré

Certaines données suggèrent que les médicaments de la classe des statines peuvent entraîner une élévation des taux de glycémie ; chez certains patients à haut risque de développer un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie pour laquelle les traitements antidiabétiques d'usage sont adaptés. Toutefois, ce risque est pondéré par la diminution du risque vasculaire avec les statines et par conséquent, il ne doit pas constituer une raison d'arrêter le traitement par statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², taux de triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés sur le plan clinique et biochimique, conformément aux recommandations nationales.

Dans l'étude JUPITER, la fréquence globale rapportée de diabète sucré était de 2,8 % sous rosuvastatine et de 2,3 % sous placebo, principalement chez les patients dont le taux de glycémie à jeun était compris entre 5,6 et 6,9 mmol/I.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de TWICOR chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies et son utilisation n'est donc pas recommandée dans ce groupe d'âge.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères, puis être étroitement surveillés. En cas d'apparition de signes et symptômes évocateurs d'une telle réaction, le traitement par TWICOR doit être interrompu immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction grave telle qu'un SSJ ou un DRESS lors de l'utilisation de TWICOR, le traitement par TWICOR ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Myasthénie

Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique Effets indésirables). TWICOR doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

TWICOR n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude n'a été menée pour déterminer l'effet de la rosuvastatine et/ou de l'ézétimibe sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des sensations vertigineuses peuvent survenir pendant le traitement.

Associations contre-indiquées

Ciclosporine

Lors d'un traitement concomitant par la rosuvastatine et la ciclosporine, les valeurs de l'ASC (aire sous la courbe) de la rosuvastatine étaient 7 fois plus élevées que celles observées chez des volontaires sains (voir rubrique Contre-indications). L'administration concomitante n'a pas affecté les concentrations plasmatiques de ciclosporine.

La co-administration de TWICOR avec la ciclosporine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Une étude portant sur huit patients transplantés rénaux dont la clairance de la créatinine était > 50 ml/min recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a montré une augmentation de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) comparé à des volontaires sains, recevant de l'ézétimibe seul, dans une autre étude (n = 17). Dans une étude différente chez un patient transplanté rénal qui présentait une insuffisance rénale sévère et recevait de la ciclosporine ainsi que de nombreux médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins qui recevaient de l'ézétimibe seul. Dans une étude en cross-over en deux phases menée chez douze sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une dose unique de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC de la ciclosporine (allant d'une diminution de 10 % à une augmentation de 51 %) comparativement à une dose unique de 100 mg de ciclosporine seule. Aucune étude contrôlée concernant l'effet de la co-administration d'ézétimibe sur l'exposition à la ciclosporine chez des patients transplantés rénaux n'a été menée.

Associations déconseillées

Inhibiteurs de protéases

Même si le mécanisme exact de l'interaction est inconnu, l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de protéase peut augmenter fortement l'exposition à la rosuvastatine (voir le tableau de la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Par exemple, dans une étude de pharmacocinétique, la co­administration de 10 mg de rosuvastatine et d'une association de deux inhibiteurs de protéase (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation des valeurs de l'ASC et de la Cmax de la rosuvastatine d'environ trois fois et sept fois, respectivement. L'utilisation concomitante de la rosuvastatine et de certaines associations d'inhibiteurs de protéase peut être envisagée après une évaluation attentive d'un ajustement posologique de la rosuvastatine en fonction de l'augmentation attendue de l'exposition à la rosuvastatine (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et le tableau en Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'association n'est pas adaptée à un traitement initial. L'instauration d'un traitement ou l'ajustement de la posologie, si nécessaire, ne doit s'effectuer qu'avec les substances actives individuelles et le passage à l'association fixe au dosage approprié n'est possible qu'après détermination des doses adéquates.

Inhibiteurs des transporteurs protéiques

La rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d'influx OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'administration concomitante de TWICOR avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine et une augmentation du risque de myopathie (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, et le tableau en Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Gemfibrozil et autres produits hypolipidémiants

L'utilisation concomitante de rosuvastatine et de gemfibrozil a entraîné une augmentation deux fois plus importante des valeurs de la C_max et de l'ASC de la rosuvastatine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'administration concomitante de gemfibrozil a augmenté modestement les concentrations totales d'ézétimibe (environ 1,7 fois).

Sur la base de données provenant d'études d'interaction spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique pertinente entre la rosuvastatine et le fénofibrate n'est attendue ; toutefois, une interaction pharmacodynamique pourrait se produire. L'administration concomitante de fénofibrate a augmenté modestement les concentrations totales d'ézétimibe (environ 1,5 fois).

Le fénofibrate et d'autres fibrates augmentent le risque de myopathie lorsqu'ils sont administrés en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, probablement car ils peuvent eux-­mêmes être à l'origine d'une myopathie lorsqu'ils sont administrés en monothérapie.

Chez des patients recevant du fénofibrate et de l'ézétimibe, les médecins doivent être avisés du risque éventuel de lithiase biliaire et d'affection de la vésicule biliaire (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant de l'ézétimibe et du fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués et ce traitement doit être interrompu (voir rubrique Effets indésirables). La co-administration d'ézétimibe avec d'autres fibrates n'a pas été étudiée. Les fibrates peuvent augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile, et entraîner une lithiase biliaire. Dans les études chez l'animal, l'ézétimibe a parfois augmenté le taux de cholestérol au niveau de la vésicule biliaire, mais pas chez toutes les espèces (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Un risque lithogène associé à l'utilisation d'ézétimibe à des doses thérapeutiques ne peut pas être exclu.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration simultanée d'acide fusidique et de statines. Ce mécanisme d'interaction (qu'il soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (parfois causant le décès) ont été rapportés chez des patients recevant ces deux traitements.

Si le traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par rosuvastatine doit être interrompu pendant la durée du traitement par l'acide fusidique (voir aussi rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Autres interactions

Antiacides

L'administration concomitante de rosuvastatine avec une suspension antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de rosuvastatine d'environ 50 %. Cet effet a été atténué lorsque l'antiacide a été administré 2 heures après la rosuvastatine. La signification clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.

L'administration concomitante d'antiacides a diminué la vitesse d'absorption de l'ézétimibe mais n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution de la vitesse d'absorption n'est pas considérée comme significative sur le plan clinique.

Érythromycine

L'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'érythromycine a entraîné une diminution de 20 % de l'ASC_0-t et une diminution de 30 % de la C_max de la rosuvastatine. Cette interaction peut être due à l'augmentation de la motilité intestinale provoquée par l'érythromycine.

Enzymes du cytochrome P450

Les résultats provenant d'études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. En outre, la rosuvastatine est un substrat mineur pour ces isoenzymes. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse résultant du métabolisme médié par le cytochrome P450 n'est attendue.

Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée entre la rosuvastatine et le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4) ou le kétoconazole (un inhibiteur du CYP2A6 et du CYP3A4).

Dans des études précliniques, il a été démontré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 métabolisant le médicament. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et des médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Antivitamine K

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'instauration du traitement ou l'augmentation de la posologie de la rosuvastatine chez des patients traités de façon concomitante avec des antivitamines K (par ex. warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentation du rapport international normalisé (INR). L'arrêt ou la diminution de la posologie de la rosuvastatine peut entraîner une diminution de l'INR. Dans de tels cas, il est souhaitable de mettre en place une surveillance de l'INR.

L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de la warfarine ni sur le temps de prothrombine dans une étude menée chez 12 volontaires sains. Cependant, des cas d'augmentation du rapport international normalisé (INR) ont été rapportés après commercialisation chez des patients chez qui l'ézétimibe avait été ajouté à la warfarine ou la fluindione. Si TWICOR est ajouté à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique, ou à la fluindione, l'INR doit être surveillé de manière appropriée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Contraceptif oral/traitement hormonal substitutif (THS)

L'utilisation concomitante de rosuvastatine avec un contraceptif oral a entraîné une augmentation de l'ASC de l'éthinylestradiol et du norgestrel, respectivement de 26 % et 34 %. Cette augmentation des concentrations plasmatiques doit être prise en compte lors de la sélection des doses du contraceptif oral. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les sujets prenant simultanément de la rosuvastatine et un THS et un effet similaire ne peut donc pas être exclu. Cependant, l'association a été largement utilisée chez les femmes au cours des essais cliniques et a été bien tolérée.

Dans des études cliniques d'interaction, l'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel).

Cholestyramine

L'administration concomitante de cholestyramine a diminué d'environ 55 % l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glucuronide d'ézétimibe). La diminution supplémentaire du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-cholestérol) liée à l'association d'ézétimibe à la cholestyramine peut être réduite par cette interaction (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Statines

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque l'ézétimibe a été co-administré avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine.

Ticagrélor

Le ticagrélor peut affecter l'excrétion rénale de la rosuvastatine, augmentant ainsi le risque d'accumulation de la rosuvastatine. Bien que le mécanisme exact ne soit pas connu, dans certains cas, l'administration concomitante de ticagrélor et de rosuvastatine a entrainé une diminution de la fonction rénale, une augmentation du taux de CPK et une rhabdomyolyse.

Autres médicaments

Selon les données provenant d'études spécifiques d'interaction, aucune interaction pertinente sur le plan clinique entre la rosuvastatine et la digoxine n'est attendue.

Dans des études cliniques d'interaction, l'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, du glipizide, du tolbutamide, ou du midazolam, lors de la co-administration. La cimétidine, co-administrée avec de l'ézétimibe, n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.

Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de la rosuvastatine (voir également le tableau ci-dessous)

Lorsqu'il est nécessaire de co-administrer la rosuvastatine avec d'autres médicaments connus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, la posologie doit être ajustée. Commencer avec une dose de 5 mg de rosuvastatine une fois par jour si l'augmentation attendue de l'exposition (ASC) est d'environ 2 fois sa valeur ou plus. La dose journalière maximale doit être ajustée afin que l'exposition attendue à la rosuvastatine ne dépasse pas celle d'une dose journalière de 40 mg de rosuvastatine sans interaction médicamenteuse ; par exemple, une dose de 20 mg de rosuvastatine avec du gemfibrozil (augmentation 1,9 fois plus importante), et une dose de 10 mg de rosuvastatine avec l'association d'atazanavir/ritonavir (augmentation 3,1 fois plus importante).

Effet de l'administration concomitante de médicaments sur l'exposition à la rosuvastatine (ASC ; par ordre décroissant de surface) observé dans des essais cliniques publiés

*Données présentées en multiples de (ou x-fois) représentant le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et la rosuvastatine seule. Les données présentées en % représentent la différence relative en % par rapport à la rosuvastatine seule.

Une augmentation est indiquée par une « ? », pas de changement est indiqué par « ? » et une diminution est indiquée par « ? »

**Plusieurs études d'interaction ont été menées avec différentes posologies de rosuvastatine, et le tableau affiche le rapport le plus significatif.

1 x/j =une fois par jour ; 2 x/j =deux fois par jour ; 3 x/j =trois fois par jour ; 4 x/j =quatre fois par jour.