TOBI 300 mg/5 mL sol pr inhal par néb

TOBI ne doit pas être administré pendant la grossesse ni au cours de l'allaitement sauf si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le foetus, le nouveau-né ou le nourrisson.

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la tobramycine administrée par inhalation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène de la tobramycine (voir rubrique Données de sécurité préclinique. Données de sécurité précliniques). Cependant, les aminosides peuvent être néfastes pour le foetus (par ex. surdité congénitale) lorsque des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte.

En cas d'utilisation de TOBI pendant la grossesse, ou si une grossesse survient en cours de traitement par TOBI, la patiente doit être informée des risques encourus par le foetus.

Allaitement

La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le lait maternel.

Il n'y a pas de données suffisantes pour déterminer si l'administration de Tobi entraîne des concentrations sériques suffisamment élevées pour être détectées dans le lait maternel. En raison de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité de la tobramycine chez le nouveau-né et le nourrisson, il faudra soit arrêter l'allaitement soit interrompre le traitement par TOBI.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a été observé dans les études chez l'animal après administration sous-cutanée (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Mises en garde générales

Pour tout renseignement sur la grossesse et l'allaitement, voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement.

TOBI doit être administré avec précaution en cas de troubles rénaux, auditifs, vestibulaires ou neuromusculaires connus ou suspectés ou d'hémoptysie sévère active.

Surveillance des concentrations sériques de tobramycine

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant des troubles auditifs ou rénaux connus ou suspectés. En cas de survenue d'une oto- ou d'une néphrotoxicité chez un patient traité par TOBI, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 µg/ml.

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides (ou autres médicaments pouvant modifier l'excrétion rénale). Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée.

La concentration sérique de la tobramycine doit être uniquement contrôlée à partir d'une ponction veineuse et non à partir d'une piqûre du doigt (prick test). Une contamination de la peau des doigts avec de la tobramycine peut entraîner une fausse augmentation des concentrations sériques mesurées de ce médicament. Cette contamination ne peut être complètement évitée par un lavage des mains précédant le test.

Bronchospasme

L'inhalation de médicaments est susceptible de provoquer un bronchospasme, des cas ont été rapportés avec la tobramycine nébulisée. La première dose de TOBI doit être administrée sous surveillance avec utilisation d'un bronchodilatateur avant la nébulisation si cela fait partie du traitement habituel du patient. Le volume expiratoire maximum-seconde (VEMS) sera mesuré avant et après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasme induit par le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilatateur, répéter le test à un autre moment en utilisant un bronchodilatateur. L'apparition d'un bronchospasme au cours d'un traitement par bronchodilatateur peut être le signe d'une réaction allergique. Si une réaction allergique est suspectée, le traitement par TOBI doit être interrompu. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.

Troubles neuromusculaires

TOBI doit être utilisé avec de grandes précautions chez les patients présentant des troubles neuromusculaires connus ou suspectés tels que la maladie de Parkinson ou d'autres pathologies caractérisées par une myasthénie (y compris la myasthénie grave), puisque les aminosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant sur les fonctions neuromusculaires.

Néphrotoxicité

Bien que les aminosides par voie parentérale soient connus pour leur néphrotoxicité, les essais cliniques réalisés avec TOBI n'ont révélé aucun effet de ce type, cependant une insuffisance rénale aigüe (IRA) a été rapportée après commercialisation avec l'utilisation de tobramycine inhalée (voir rubrique Effets indésirables).

Le produit doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des troubles connus ou suspectés de la fonction rénale et les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées. Les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère avec une créatinine sérique >2mg/dl (176,8 µmol/l), n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

La pratique clinique actuelle suggère d'évaluer la fonction rénale initiale. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être mesurés au bout de 6 cycles complets de traitement par TOBI (180 jours de traitement par aminosides nébulisés).

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ».

Ototoxicité

Une ototoxicité, se manifestant sous forme d'une toxicité auditive et vestibulaire, a été constatée lors de l'administration d'aminosides par voie parentérale. La toxicité vestibulaire peut prendre la forme de vertiges, d'ataxie ou d'étourdissements. Les essais cliniques contrôlés réalisés avec TOBI n'ont révélé aucun cas d'ototoxicité, les patients n'ayant pas rapporté de perte auditive et les résultats des examens audiométriques étant restés normaux. Les essais menés en ouvert et l'expérience après commercialisation ont montré que des pertes auditives avaient été observées chez des patients ayant bénéficié d'un traitement par aminosides intraveineux prolongé antérieur ou concomitant à TOBI. Les patients avec perte auditive ont souvent rapporté des acouphènes. Le médecin doit tenir compte des risques de toxicités vestibulaire et cochléaire induits par les aminosides et mettre en oeuvre une évaluation appropriée de la fonction auditive pendant toute la durée du traitement par TOBI. Chez les patients plus exposés en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avant de commencer le traitement par TOBI. L'apparition d'acouphènes doit faire l'objet d'une attention particulière étant donné qu'ils sont un prodrome d'ototoxicité.

TOBI doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des troubles auditifs ou vestibulaires connus ou suspectés. Les médecins doivent envisager un examen auditif chez les patients ayant manifesté des signes de troubles auditifs, ou chez les patients ayant un risque élevé de présenter ces troubles.

Risque d'ototoxicité en raison de mutations de l'ADN mitochondrial

Des cas d'ototoxicité due aux aminosides ont été observés chez des patients présentant certaines mutations du gène ARNr 12S codé au niveau mitochondrial (MT-RNR1), en particulier la mutation m.1555A>G. L'ototoxicité est survenue chez certains patients malgré des concentrations sériques d'aminosides dans la plage recommandée. En cas d'antécédents maternels connus d'ototoxicité due à la prise d'aminosides ou de mutation connue de l'ADN mitochondrial chez le patient, il peut s'avérer nécessaire d'envisager des traitements autres que les aminosides, à moins que la gravité de l'infection et le manque de traitements alternatifs sûrs et efficaces l'emportent sur le risque de perte auditive irréversible.

Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant le traitement par aminosides, le médecin devra envisager un examen de l'audition.

Voir également ci-dessus « Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ».

Hémoptysie

L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire une toux réflexe. L'utilisation de TOBI chez les patients présentant une hémoptysie sévère active ne doit être envisagée que si les bénéfices du traitement sont plus importants que les risques de déclencher une nouvelle hémorragie.

Résistance

Au cours des essais cliniques, à partir d'isolats de P. aeruginosa, il a été montré une augmentation de la concentration minimale inhibitrice des aminosides pour quelques patients sous TOBI. Il existe un risque théorique que les patients traités par tobramycine inhalée, développent des souches de P. aeruginosa résistantes à la tobramycine intraveineuse (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Au vu des effets indésirables rapportés, aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'est attendu.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec TOBI.

Lors des essais cliniques, il a été montré que le profil des effets indésirables était similaire à celui du groupe contrôle chez les patients traités de façon concomitante par TOBI et par dornase alfa, ß-agonistes, corticostéroïdes par inhalation et/ou autres antibiotiques anti-Pseudomonas par voie orale ou parentérale.

L'administration concomitante et/ou séquentielle de TOBI avec d'autres médicaments pouvant entraîner des effets neurotoxiques, néphrotoxiques ou ototoxiques est à éviter. Certains diurétiques sont susceptibles d'accroître la toxicité des aminosides par modification des concentrations d'antibiotiques dans le sérum et les tissus. TOBI ne doit pas être administré de façon concomitante avec l'acide éthacrynique, le furosémide, l'urée ou le mannitol en intraveineux.

D'autres médicaments sont susceptibles d'augmenter le potentiel toxique des aminosides administrés par voie parentérale:

·         amphotéricine B, céfalotine, cyclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque accru de néphrotoxicité),

·         dérivés du platine (risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité),

·         anticholinestérases, toxine botulinique (effets neuromusculaires).