TIBOLONE CCD 2,5 mg cp

Grossesse

TIBOLONE CCD est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Si une grossesse survient au cours du traitement par TIBOLONE CCD, celui-ci devra être immédiatement interrompu. On ne dispose pas de données cliniques concernant des grossesses exposées à TIBOLONE CCD. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

Allaitement

TIBOLONE CCD  est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Au cours d'études réalisées chez l'animal, TIBOLONE CCD a exercé des effets néfastes sur la fertilité, en raison de ses propriétés hormonales.

Dans le cadre du traitement des symptômes post-ménopausiques, TIBOLONE CCD ne doit être instauré que si les symptômes ont un impact négatif sur la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation soigneuse des risques et bénéfices doit être menée au moins une fois par an et TIBOLONE CCD ne devra se poursuivre que si les bénéfices sont supérieurs aux risques.

Évaluer soigneusement, pour chaque femme, le risque d'accident vasculaire cérébral, de cancer du sein et, chez les femmes dont l'utérus est intact, de cancer de l'endomètre. Cette évaluation doit tenir compte des facteurs de risque de la patiente ainsi que de la fréquence et des caractéristiques des deux types de cancer et de l'accident vasculaire cérébral, en termes de réponse au traitement, de morbidité et de mortalité (voir ci-dessous et rubrique Effets indésirables).

Les données concernant les risques associés au THS ou à la tibolone dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Mais en raison du faible risque absolu encouru par les femmes plutôt jeunes, le ratio bénéfice-risque peut être plus avantageux chez ces femmes que chez les femmes plutôt âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant d'instaurer ou de reprendre un THS ou de la tibolone, il est recommandé de procéder à une anamnèse personnelle et familiale complète. Un examen physique (y compris gynécologique et mammaire) doit être pratiqué, en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi.

Pendant le traitement, des contrôles réguliers sont recommandés selon une fréquence et une nature adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être invitées à signaler à leur médecin ou infirmière tout changement au niveau des seins (voir paragraphe ci-dessous ‘Cancer du sein'). Les examens, y compris les examens d'imagerie adaptés, comme la mammographie, doivent s'effectuer en accord avec les pratiques de dépistage en vigueur, tout en étant adaptés aux besoins cliniques de la personne.

Affections nécessitant une surveillance

En cas de présence, d'antécédents et/ou d'aggravation au cours d'une grossesse ou d'un traitement hormonal antérieur d'une des affections suivantes, surveiller étroitement la patiente.

Tenir compte du fait que ces affections peuvent réapparaître ou s'aggraver pendant le traitement par TIBOLONE CCD, en particulier :

• Léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose
• Facteurs de risque d'affections thromboemboliques (voir ci-dessous)
• Facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, p. ex. un cancer du sein chez une parente au premier degré
• Hypertension
• Affections hépatiques (p. ex. adénome hépatique)
• Diabète sucré, avec ou sans atteinte vasculaire
• Lithiase biliaire
• Migraine ou céphalées (sévères)
• Lupus érythémateux disséminé
• Antécédents d'hyperplasie de l'endomètre (voir ci-dessous)
• Épilepsie
• Asthme
• Otosclérose

Motifs d'interruption immédiate du traitement

Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d'une contre-indication et dans les situations suivantes :

• Ictère ou détérioration de la fonction hépatique
• Augmentation significative de la tension artérielle
• Nouvel épisode de céphalées de type migraineux
• Grossesse

Hyperplasie et cancer de l'endomètre

Les données disponibles à partir des essais cliniques contrôlés randomisés sont conflictuelles, toutefois les études observationnelles ont montré de manière constante que les femmes auxquelles TIBOLONE CCD était prescrit dans un cadre de pratique clinique normale présentaient un risque accru de diagnostic de cancer de l'endomètre (voir aussi rubrique Effets indésirables). Dans ces études, le risque a augmenté avec l'augmentation de la durée d'utilisation. La tibolone augmente l'épaisseur de la paroi de l'endomètre, d'après les mesures par échographie endovaginale.

Des métrorragies et du spotting peuvent survenir pendant les premiers mois du traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les femmes doivent être invitées à signaler toute métrorragie ou spotting qui persisterait au-delà de 6 mois, qui commencerait après 6 mois ou qui se poursuivrait à l'arrêt du traitement. Dans ces cas-là, la patiente devrait être adressée à un gynécologue pour examen, qui inclura probablement une biopsie de l'endomètre visant à exclure la tumeur maligne de l'endomètre.

Cancer du sein

Une méta-analyse des études épidémiologiques, y compris l''étude MWS (Million Women Study) a montré une augmentation significative du risque de cancer du sein associée à l'utilisation de la dose de 2,5 mg. Ce risque est apparu au bout de 3 ans d'utilisation et  a augmenté avec la durée de la prise voir rubrique Effets indésirables. Après l'arrêt du traitement, l'augmentation du risque diminuera avec le temps et la durée nécessaire pour revenir à la normale dépend de la durée pendant laquelle le THS a été suivi. Lorsqu'un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Aucune donnée sur la persistance du risque après l'arrêt du traitement n'est disponible pour la tibolone, mais une tendance similaire ne peut être exclue.

Le THS, notamment le traitement combiné œstroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut avoir un impact négatif sur le dépistage radiologique du cancer du sein.

Cancer de l'ovaire

Le cancer de l'ovaire est bien plus rare que le cancer du sein.

Les résultats épidémiologiques d'une grande méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes sous THS à base d'œstrogènes seuls ou de THS œstroprogestatif combiné, ce risque devenant notable dans les 5 années d'utilisation puis diminuant progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, dont l'étude WHI (Women's Health Initiative), suggèrent que l'utilisation d'un THS combiné peut être associée à un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique Effets indésirables).

L'étude MWS (Million Women Study) a révélé que le risque relatif de cancer ovarien en cas d'utilisation de tibolone était similaire au risque associé à l'utilisation d'autres types de THS.

Thromboembolie veineuse

Le THS à base d'œstrogènes seuls ou œstroprogestatif est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus important de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue de cet incident est plus probable pendant la première année du THS que par la suite (voir rubrique Effets indésirables). Au cours d'une étude épidémiologique utilisant une base de données du Royaume-Uni, le risque de TEV associé à la tibolone était plus faible que le risque associé à un THS conventionnel, mais seulement une faible proportion des femmes étaient des utilisatrices actuelles de tibolone et il est donc impossible d'exclure une légère augmentation du risque par rapport aux non-utilisatrices.

Les patientes ayant des affections thrombophiliques connues présentent un risque accru de TEV et le THS ou le traitement par tibolone peut encore augmenter ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique Contre-indications).

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV incluent : utilisation d'œstrogènes, âge plus avancé, chirurgie majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Aucun consensus n'a été atteint sur le rôle possible des varices dans la TEV. Comme c'est le cas chez tous les patients en phase postopératoire, il est nécessaire d'envisager la prise de mesures prophylactiques pour prévenir la survenue d'une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée fait suite à une chirurgie élective, il est recommandé d'arrêter temporairement le THS ou le traitement par tibolone, si possible 4 à 6 semaines avant la chirurgie. Le traitement ne doit pas être repris tant que la patiente n'aura pas retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent de TEV, mais dont l'un des parents au premier degré présente un antécédent de thrombose à un âge peu avancé, le dépistage peut être proposé après avoir expliqué clairement ses limites (seule une partie des anomalies thrombophiliques peut être identifiée par le dépistage). Si l'on identifie une anomalie thrombophilique qui ségrège une thrombose chez des membres de la famille, ou si l'anomalie est dite « sévère » (p. ex. déficits en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou une association de déficits), le THS ou le traitement par tibolone est contre-indiqué.

Les femmes recevant déjà un traitement anticoagulant nécessitent une évaluation soigneuse du rapport risques/bénéfices concernant l'utilisation d'un THS ou de tibolone.

Si une TEV se développe après le début du traitement, celui-ci doit être interrompu. Dire aux patientes de contacter immédiatement leur médecin dès la survenue d'un éventuel symptôme thromboembolique (p. ex. gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Il n'existe aucune donnée issue d'études contrôlées randomisées relatives à la protection contre l'infarctus du myocarde, chez les femmes avec ou sans coronaropathie préalable ayant reçu une association œstroprogestative ou un THS à base d'œstrogènes seuls. Au cours d'une étude épidémiologique utilisant la base de données GPRD, aucun élément n'a indiqué une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes post-ménopausées ayant reçu de la tibolone.

Accident vasculaire ischémique

La tibolone augmente le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique dès la première année du traitement (voir rubrique Effets indésirables). Le risque initial d'accident vasculaire cérébral dépend fortement de l'âge et l'effet de la tibolone est donc plus important à un âge plus avancé.

TIBOLONE CCD n'est pas destiné à un usage contraceptif.

Le traitement par TIBOLONE CCD induit une diminution marquée et dose-dépendante des taux de cholestérol HDL (réduction de -16,7 % avec une dose de 1,25 mg à -21,8 % avec la dose de 2,5 mg après 2 ans). Les taux des triglycérides totaux et de lipoprotéine(a) diminuaient également. La réduction des taux de cholestérol total et de VLDL-C n'était pas dose-dépendante. Les taux de LDL-C ne se modifiaient pas. On ignore encore l'impact clinique de ces observations.

Comme les œstrogènes peuvent entraîner une rétention d'eau, les patientes présentant un trouble de la fonction cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées.

Pendant le traitement substitutif à base d'œstrogènes ou le THS, surveiller étroitement les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante, car au cours de cette affection, de rares cas d'augmentations importantes des taux plasmatiques de triglycérides donnant lieu à une pancréatite ont été rapportés avec la thérapie par œstrogènes.

Le traitement par TIBOLONE CCD induit une réduction très faible des taux de TBG (thyroid binding globulin, globuline fixant la thyroxine) et de T4 totale. Les taux de T3 totale ne se modifient pas. TIBOLONE CCD  diminue les taux de SHBG (sex hormone-binding globulin, protéine porteuse des stéroïdes sexuels), tandis que les taux de CBG (cortisol-binding globulin, transcortine ou protéine porteuse du cortisol) et les taux circulants de cortisol ne se modifient pas.

L'utilisation du THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données mettent en évidence un risque accru de démence probable chez les femmes commençant à utiliser un THS continu œstroprogestatif ou à base d'œstrogènes seuls après l'âge de 65 ans.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

TIBOLONE CCD n'est pas connu pour exercer des effets sur la vigilance et la concentration.

Étant donné que TIBOLONE CCD peut augmenter l'activité fibrinolytique du sang, il peut renforcer l'effet des anticoagulants. Cet effet a été démontré avec la warfarine. Il convient donc de rester prudent en cas d'utilisation simultanée de TIBOLONE CCD et d'anticoagulants, surtout au début ou à l'arrêt du traitement simultané par TIBOLONE CCD. Ajuster la dose de warfarine si cela s'avère nécessaire.

Les informations sont limitées concernant les interactions pharmacocinétiques avec la tibolone. Une étude in vivo a révélé qu'un traitement simultané par tibolone pouvait modifier de manière modérée le profil pharmacocinétique du midazolam, un substrat du cytochrome P450 3A4. En conséquence, les interactions au médicament avec d'autres substrats du cytochrome CYP3A4 peuvent être à prévoir.

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les barbituriques, la carbamazépine, les hydantoïnes et la rifampicine peuvent augmenter le métabolisme de la tibolone et donc altérer son effet thérapeutique.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs via le CYP3A4. D'un point de vue clinique, une augmentation du métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut causer une diminution de l'effet et des modifications du profil des saignements utérins.