SIGNIFOR 0,6 mg sol inj

Grossesse

Les données sur l'utilisation de pasiréotide chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). L'utilisation de pasiréotide n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Allaitement

On ne sait pas si pasiréotide est excrété dans le lait maternel. Les données disponibles chez la ratte ont mis en évidence l'excrétion du pasiréotide dans le lait (voir rubrique Données de sécurité préclinique). L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Signifor.

Fertilité

Les études effectuées chez le rat ont mis en évidence des effets sur les paramètres de la reproduction chez la femelle (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces effets chez l'homme n'est pas connue.

Métabolisme glucidique

Des modifications de la glycémie ont été fréquemment rapportées chez des volontaires sains et des patients recevant le pasiréotide. Des cas d'hyperglycémie et, moins fréquemment, d'hypoglycémie, ont été rapportés chez les sujets participant aux études cliniques du pasiréotide (voir rubrique Effets indésirables).

Le niveau d'hyperglycémie semble être plus élevé chez les patients présentant un état pré-diabétique ou un diabète installé. Au cours de l'étude clinique pivotale, les taux d'HbA_1c ont augmenté de manière significative et se sont stabilisés, mais ils ne sont pas revenus aux valeurs initiales (voir rubrique Effets indésirables). La plupart des cas d'arrêt du traitement et un taux plus élevé d'événements indésirables sévères liés à l'hyperglycémie ont été rapportés chez les patients traités à la dose de 0,9 mg deux fois par jour.

Le développement d'une hyperglycémie semble être lié à la diminution de la sécrétion d'insuline (en particulier pendant la période post-dose) et d'hormones incrétines (GLP-1 [glucagon-like peptide-1] et GIP [glucose-dependent insulinotropic polypeptide]).

Le statut glycémique (glycémie à jeun/hémoglobine A_1C [GAJ/HbA_1C]) doit être évalué avant l'instauration du traitement par pasiréotide. La surveillance de la glycémie à jeun et de l'HbA_1C pendant le traitement doit suivre les recommandations établies. L'auto-surveillance de la glycémie et/ou les dosages de la glycémie à jeun doivent être effectués toutes les semaines pendant les deux à trois premiers mois et régulièrement ensuite, si cela est cliniquement justifié, ainsi que pendant les deux à quatre semaines qui suivent une augmentation de dose. De plus, une surveillance de la glycémie à jeun à 4 semaines et de l'HbA_1C 3 mois après la fin du traitement doit être réalisée.

En cas de développement d'une hyperglycémie chez un patient traité par Signifor, il est recommandé d'instaurer ou d'adapter le traitement antidiabétique, en suivant les recommandations thérapeutiques établies pour la prise en charge de l'hyperglycémie. Si l'hyperglycémie non contrôlée persiste malgré un traitement médical approprié, la dose de Signifor doit être diminuée ou le traitement arrêté (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des cas d'acidocétose ont été rapportés sous Signifor en post-commercialisation chez des patients avec ou sans antécédents de diabète. Une acidocétose doit être recherchée chez les patients qui présentent des signes et des symptômes évoquant une acidose métabolique sévère qu'ils aient ou non des antécédents de diabète.

Chez les patients qui présentent un mauvais contrôle glycémique (défini par une valeur d'HbA_1c > 8 % sous traitement antidiabétique), la prise en charge et la surveillance du diabète doivent être intensifiées avant l'instauration du traitement par pasiréotide et pendant le traitement.

Paramètres hépatiques

Des élévations transitoires légères des transaminases sont généralement observées chez les patients traités par le pasiréotide. De rares cas d'élévations concomitantes de l'ALAT (alanine aminotransférase) à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN ont également été observés (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de contrôler la fonction hépatique avant l'instauration du traitement et après une, deux, quatre, huit et douze semaines de traitement. Par la suite, la fonction hépatique doit être surveillée quand cela est cliniquement indiqué.

Les patients qui présentent une augmentation des taux de transaminases doivent avoir une deuxième évaluation de la fonction hépatique afin de confirmer cette observation. Si celle-ci est confirmée, le patient doit être suivi par des contrôles fréquents de la fonction hépatique jusqu'au retour des valeurs aux niveaux pré-thérapeutiques. Le traitement par pasiréotide doit être arrêté si le patient développe un ictère ou d'autres signes évocateurs d'une dysfonction hépatique cliniquement significative, en cas d'augmentation prolongée de l'ASAT (aspartate aminotransférase) ou de l'ALAT à ≥ 5 x LSN ou en cas d'élévations simultanées de l'ALAT ou de l'ASAT à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN. Après l'arrêt du traitement par pasiréotide, les patients doivent être surveillés jusqu'à la résolution des problèmes. Le traitement ne doit pas être repris.

Evénements cardiovasculaires

Des cas de bradycardie ont été rapportés avec pasiréotide (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une cardiopathie et/ou des facteurs de risque de bradycardie, par exemple antécédents de bradycardie cliniquement significative ou d'infarctus du myocarde aigu, bloc cardiaque de haut degré, insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA III ou IV), angor instable, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire. Une adaptation de la dose des médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ou médicaments destinés à contrôler l'équilibre électrolytique peut s'avérer nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Dans deux études spécifiques chez des volontaires sains, le pasiréotide a entraîné un allongement de l'intervalle QT sur l'ECG. La pertinence clinique de cet allongement n'est pas connue.

Dans les études cliniques menées chez des patients présentant une maladie de Cushing, un intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez 2/201 patients. Ces épisodes ont été sporadiques et ne sont survenus qu'une fois, sans répercussions cliniques observées. Il n'a pas été rapporté d'épisodes de torsades de pointes dans ces études ou dans les études cliniques menées dans d'autres populations de patients.

Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence et le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez les patients présentant un risque significatif d'allongement de l'intervalle QTc, par exemple en cas de :

• syndrome du QT long congénital.
• cardiopathie non contrôlée ou sévère incluant infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angor instable ou bradycardie cliniquement significative.
• traitement par des antiarythmiques ou par d'autres substances connues pour entraîner un allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
• hypokaliémie et/ou hypomagnésémie.

Il est recommandé de surveiller un effet sur l'intervalle QTc et un ECG doit être pratiqué avant l'instauration du traitement par Signifor, une semaine après le début du traitement et lorsque cela est cliniquement indiqué par la suite. L'hypokaliémie et/ou l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant le début du traitement par Signifor et surveillées régulièrement pendant le traitement.

Hypocortisolisme

Le traitement par Signifor entraîne une suppression rapide de la sécrétion d'ACTH (hormone corticotrope) chez les patients présentant une maladie de Cushing. L'inhibition rapide, complète ou presque complète de la sécrétion d'ACTH peut entraîner une diminution des taux sanguin de cortisol et éventuellement un hypocortisolisme/hypoadrénalisme transitoire.

Il est donc nécessaire de surveiller et d'informer les patients sur les signes et symptômes associés à l'hypocortisolisme (par exemple faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie). En cas d'hypocortisolisme documenté, un traitement de substitution temporaire par stéroïde exogène (hydrocortisone, glucocorticoïde) et/ou une réduction de la dose ou l'interruption du traitement par Signifor peuvent s'avérer nécessaires.

Vésicule biliaire et événements associés

La lithiase biliaire (calculs biliaires) est un effet indésirable connu associé à l'utilisation au long cours d'analogues de la somatostatine et elle a été rapportée fréquemment dans les études cliniques menées avec pasiréotide (voir rubrique Effets indésirables). Des cas de cholangite ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients traités par Signifor. La majorité de ces cas de cholangite ont été rapportés comme étant une complication de calculs biliaires. Il est donc recommandé de pratiquer une échographie de la vésicule biliaire avant l'instauration du traitement par Signifor et à intervalles de 6 à 12 mois pendant le traitement. Chez les patients traités par Signifor, la présence de calculs biliaires est généralement asymptomatique ; les lithiases symptomatiques doivent être prises en charge conformément à la pratique clinique.

Hormones hypophysaires

L'activité pharmacologique du pasiréotide simulant celle de la somatostatine, un freinage des hormones hypophysaires autres que l'ACTH ne peut pas être exclu. Une surveillance de la fonction hypophysaire (par exemple TSH/T4 libre, GH/IGF-1) avant l'instauration du traitement par Signifor et régulièrement pendant le traitement doit être envisagée quand cela est cliniquement indiqué.

Effet sur la fécondité

Les bénéfices thérapeutiques d'une diminution ou d'une normalisation des taux sériques de cortisol pourraient éventuellement restaurer la fertilité chez les patientes présentant une maladie de Cushing. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception adéquate au cours du traitement par Signifor (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Insuffisance rénale

En raison de l'augmentation de l'exposition au médicament sous sa forme non liée, Signifor doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Signifor peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines s'ils ressentent une fatigue, des vertiges ou des maux de tête pendant le traitement par Signifor.

Interactions pharmacocinétiques prévisibles entraînant des effets sur pasiréotide

L'effet du vérapamil, un inhibiteur de la P-gp, sur la pharmacocinétique du pasiréotide administré par voie sous-cutanée a été évalué dans une étude d'interaction menée chez des volontaires sains. Aucun effet sur la pharmacocinétique (taux ou degré d'exposition) du pasiréotide n'a été observé.

Interactions pharmacocinétiques prévisibles entraînant des effets sur d'autres médicaments

Le pasiréotide peut diminuer la biodisponibilité relative de la ciclosporine. En cas d'association de pasiréotide et de ciclosporine, une adaptation de la dose de ciclosporine peut être nécessaire pour maintenir les concentrations thérapeutiques.

Interactions pharmacodynamiques prévisibles

Médicaments induisant un allongement de l'intervalle QT

Pasiréotide doit être utilisé avec prudence chez les patients qui reçoivent des médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT tels que : antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, procaïnamide, disopyramide), antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, dronédarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains antibactériens (érythromycine intraveineuse, pentamidine injectable, clarithromycine, moxifloxacine), certains neuroleptiques (par exemple chlorpromazine, thioridazine, fluphénazine, pimozide, halopéridol, tiapride, amisulpride, sertindole, méthadone), certains antihistaminiques (par exemple terfénadine, astémizole, mizolastine), antipaludéens (par exemple chloroquine, halofantrine, luméfantrine), certains antifongiques (kétoconazole, sauf dans les shampoings) (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Médicaments bradycardisants

Une surveillance clinique de la fréquence cardiaque, en particulier en début de traitement, est recommandée chez les patients recevant du pasiréotide en association avec des médicaments à effet bradycardisant tels que les bêta-bloquants (par exemple métoprolol, cartéolol, propranolol, sotalol), les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (par exemple rivastigmine, physostigmine), certains inhibiteurs calciques (par exemple vérapamil, diltiazem, bépridil), certains antiarythmiques (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuline et médicaments antidiabétiques

Des adaptations posologiques (diminution ou augmentation) de l'insuline et des antidiabétiques (par exemple metformine, liraglutide, vildagliptine, natéglinide) peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec pasiréotide (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).