RUBRACA 200 mg cp

Femmes en âge de procréer/contraception féminine

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par rucaparib. Les patientes doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de rucaparib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du rucaparib chez la femme enceinte. Des études menées sur l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Sur la base de son mécanisme d'action et de données précliniques, le rucaparib peut causer des lésions fœtales lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par rucaparib. Un test de grossesse avant l'instauration du traitement est recommandé chez les femmes en âge de procréer.

Allaitement

Il n'existe aucune étude chez l'animal portant sur l'excrétion du rucaparib dans le lait maternel. On ne sait pas si le rucaparib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Rubraca ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

En raison des potentielles apparitions de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités que présente le rucaparib, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Rubraca et au cours des 2 semaines qui suivent la dernière dose (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur l'effet du rucaparib sur la fertilité humaine. Sur la base d'études chez l'animal, l'impact de l'utilisation du rucaparib sur la fertilité ne peut être exclu (voir rubrique Données de sécurité préclinique). De plus, d'après son mécanisme d'action, le rucaparib peut affecter la fertilité humaine.

Toxicité hématologique

Pendant le traitement par rucaparib, des événements de myélosuppression (anémie, neutropénie, thrombocytopénie) peuvent être observés et ils surviennent généralement pour la première fois après 8 à 10 semaines de traitement par rucaparib. Ces effets indésirables sont gérables avec un traitement médical de routine et/ou des ajustements de dose pour les cas les plus sévères. Une analyse de la formule sanguine complète, avant le début du traitement par Rubraca et chaque mois par la suite, est conseillée. Les patientes ne doivent pas débuter le traitement par Rubraca tant que la toxicité hématologique induite par une thérapie anti-cancéreuse antérieure n'est pas résolue _(≤ CTCAE de grade 1).

Des soins de support, conformément aux recommandations en vigueur, doivent être mis en œuvre pour la prise en charge des cytopénies pour le traitement de l'anémie et de la neutropénie. Rubraca doit être interrompu ou sa dose réduite conformément au tableau 1 (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et la numération sanguine surveillée, toutes les semaines jusqu'au rétablissement. Si ces anomalies ne se sont pas rétablies à une toxicité CTCAE de grade 1 ou mieux après 4 semaines, la patiente doit être orientée vers un hématologue pour de plus amples investigations.

Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde

Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patientes ayant reçu du rucaparib. La durée du traitement par rucaparib chez des patientes qui ont développé un SMD/LAM variait de moins de 2 mois à environ 6 ans.

En cas de suspicion de SMD/LAM, la patiente doit être orientée vers un hématologue pour de plus amples investigations, comprenant une analyse de la moelle osseuse et un prélèvement sanguin pour analyse cytogénétique. En cas de confirmation de SMD/LAM après investigation d'une toxicité hématologique prolongée, le traitement par Rubraca doit être arrêté.

Photosensibilité

Une photosensibilité a été observée chez des patientes traitées par rucaparib. Les patientes doivent éviter de s'exposer à la lumière directe du soleil car elles pourraient contracter des brûlures plus facilement pendant le traitement par rucaparib. Lorsqu'elles sont à l'extérieur, les patientes doivent porter un chapeau et des vêtements protecteurs, et utiliser un écran solaire et un baume pour les lèvres offrant un indice de protection solaire (IPS) de 50 ou plus.

Toxicités gastro-intestinales

Des toxicités gastro-intestinales (nausées et vomissements) sont fréquemment rapportées avec le rucaparib, elles sont généralement de faible intensité (CTCAE de grade 1 ou 2) et peuvent être prises en charge avec une réduction de la dose (se reporter au tableau 1) ou une interruption du traitement. Des antiémétiques, tels que les antagonistes 5-HT3, la dexaméthasone, l'aprépitant et le fosaprépitant, peuvent être utilisés comme traitement des nausées/vomissements et peuvent également être envisagés à des fins prophylactiques (c.-à-d. préventives) avant de débuter le traitement par Rubraca. Il est important de prendre en charge ces événements de façon proactive afin d'éviter des événements prolongés ou plus sévères de nausées/vomissements susceptibles d'entraîner des complications tels qu'une déshydratation ou une hospitalisation.

Occlusion intestinale

Des cas d'occlusion intestinale ont été observés chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire traitées par rucaparib dans le cadre d essais cliniques; 3,5 % des patientes traitées par rucaparib ont présenté un événement grave d'occlusion intestinale, avec une issue fatale chez 1 patiente traitée par rucaparib (moins de 0,1 % des cas). La maladie sous-jacente pourrait jouer un rôle dans l'apparition de l'occlusion intestinale chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. En cas de suspicion d'occlusion intestinale, il convient de mener une évaluation diagnostique rapide et de mettre en œuvre un traitement adéquat.

Toxicité embryo-fœtale

Rubraca peut causer des lésions fœtales lorsqu'il est administré à une femme enceinte, sur la base de son mécanisme d'action et des résultats provenant d'études effectuées chez l'animal. Dans une étude de reproduction chez l'animal, l'administration de rucaparib à des rates gravides au cours de la période d'organogénèse a entraîné une toxicité embryo-fœtale à des expositions inférieures à celles des patientes recevant la dose recommandée pour l'être humain, de 600 mg deux fois par jour (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Grossesse/contraception

Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Rubraca (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Un test de grossesse avant l'instauration du traitement est recommandé chez les femmes en âge de procréer.

Excipients

Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « exempt de sodium ».

Rubraca a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence en conduisant des véhicules ou en utilisant des machines est conseillée pour les patientes qui présentent de la fatigue, des nausées ou des vertiges durant le traitement par Rubraca (voir rubrique Effets indésirables).

Effet d'autres médicaments sur le rucaparib

Les enzymes responsables du métabolisme du rucaparib n'ont pas été identifiées. Sur la base de données in vitro, le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, le CYP1A2 et le CYP3A4, pouvaient métaboliser le rucaparib. Même si le métabolisme du rucaparib médié par le CYP3A4 était lent in vitro, une contribution significative du CYP3A4 in vivo ne peut être exclue. Des précautions doivent être prises en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4.

In vitro, le rucaparib s'est révélé être un substrat de la P-gp et de la BCRP. Un effet des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP sur la PK du rucaparib ne peut être exclu. La prudence est recommandée lorsque le rucaparib est administré concomitamment avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la P-gp.

Effets du rucaparib sur d'autres médicaments

Dans plusieurs études d'interaction médicamenteuse avec des patientes cancéreuses, les effets à l'état d'équilibre de 600 mg de rucaparib deux fois par jour sur le CYP1A2, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP3A, la BCRP et la P-gp ont été évalués avec des doses orales uniques de tests sensibles (caféine, S-warfarine, oméprazole, midazolam, rosuvastatine et digoxine, respectivement). L'effet du rucaparib sur les paramètres pharmacocinétiques du contraceptif oral combiné (éthinylestradiol et lévonorgestrel) a également été évalué. Les données suggèrent que le rucaparib est un inhibiteur modéré du CYP1A2, et un inhibiteur léger du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A. Le rucaparib inhibe également de manière marginale la P-gp et inhibe légèrement la BCRP dans l'intestin.

Substrats du CYP1A2

Le rucaparib n'a démontré aucun effet sur la C_max de la caféine tout en augmentant modérément l'ASC_inf de la caféine, de l'ordre de 2,55 fois (IC à 90 % : 2,12, 3,08). Lors de l'administration concomitante de médicaments métabolisés par le CYP1A2, notamment de médicaments possédant un indice thérapeutique étroit (par exemple tizanidine, théophylline), des ajustements de la dose peuvent être envisagés sur la base d'une surveillance clinique appropriée.

Substrats du CYP2C9

Le rucaparib a augmenté la C_max et l'ASC_{0-96 h} de la S-warfarine, de l'ordre de 1,05 fois (IC à 90 % : 0,99 à 1,12) et de 1,49 fois (IC à 90 % : 1,40 à 1,58), respectivement. Lors de l'administration concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP2C9 avec un indice thérapeutique étroit (par exemple warfarine, phénytoïne), des ajustements de dose peuvent être envisagés, si c'est indiqué sur le plan clinique. La prudence est recommandée et il faut envisager un suivi supplémentaire du rapport international normalisé (RIN) en cas d'administration concomitante de warfarine, et une surveillance du niveau de phénytoïne si elle est utilisée de façon concomitante avec le rucaparib.

Substrats du CYP2C19

Le rucaparib a augmenté la C_max de l'oméprazole, de l'ordre de 1,09 fois (IC à 90 % : 0,93 à 1,27) et son ASC_inf de l'ordre de 1,55 fois (IC à 90 % : 1,32 à 1,83). Le risque d'effet important sur le plan clinique que représente une administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est probablement faible (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucun ajustement de la dose n'est considéré comme nécessaire pour des médicaments co-administrés qui sont des substrats du CYP2C19.

Substrats du CYP3A

Le rucaparib a augmenté la C_max du midazolam, de l'ordre de 1,13 fois (IC à 90 % : 0,95 à 1,36) et son ASC_inf de l'ordre de 1,38 fois (IC à 90 % : 1,13 à 1,69). La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP3A avec un indice thérapeutique étroit (par exemple alfentanil, astémizole, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus, terfénadine). Des ajustements de la dose peuvent être envisagés, s'ils sont indiqués sur le plan clinique sur la base des effets indésirables observés.

Contraceptifs oraux

Le rucaparib a augmenté la C_max de l'éthinylestradiol de l'ordre de 1,09 fois (IC à 90 % : 0,94 à 1,27) et son ASC_dern de l'ordre de 1,43 fois (IC à 90 % : 1,15 à 1,77). Le rucaparib a augmenté la C_max du lévonorgestrel de l'ordre de 1,19 fois (IC à 90 % : 1,00 à 1,42) et son ASC_dern de l'ordre de 1,56 fois (IC à 90 % : 1,33 à 1,83). Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les contraceptifs oraux co-administrés.

Substrats de la BCRP

Le rucaparib a augmenté la C_max de la rosuvastatine de l'ordre de 1,29 fois (IC à 90 % : 1,07 à 1,55) et son ASC_inf de l'ordre de 1,35 fois (IC à 90 % : 1,17 à 1,57). Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les médicaments co-administrés qui sont des substrats de la BCRP.

Substrats de la P-gp

Le rucaparib n'a montré aucun effet sur la C_max de la digoxine tout en augmentant de manière marginale son ASC_{0-72 h}, de l'ordre de 1,20 fois (IC à 90 % : 1,12 à 1,29). Aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour des médicaments co-administrés qui sont des substrats de la P-gp.

L'interaction du rucaparib avec d'autres enzymes et des transporteurs a été évaluée in vitro. Le rucaparib est un faible inhibiteur du CYP2C8, du CYP2D6 et de l'UGT1A1. Le rucaparib a régulé à la baisse le CYP2B6 dans des hépatocytes humains à des expositions cliniquement pertinentes. Le rucaparib est un puissant inhibiteur de MATE-1 et de MATE2-K, un inhibiteur modéré de l'OCT1, et un faible inhibiteur de l'OCT2. Comme l'inhibition de ces transporteurs pourrait réduire l'élimination de la metformine par les reins et diminuer la capture de la metformine par le foie, la prudence est conseillée lorsque la metformine est administrée en concomitance avec le rucaparib. La pertinence clinique de l'inhibition de l'UGT1A1 par le rucaparib n'est pas claire. La prudence est recommandée lorsque le rucaparib est co-administré avec des substrats de l'UGT1A1 (par exemple l'irinotécan) chez des patientes présentant l'UGT1A1*28 (métaboliseuses lentes), en raison d'une possible augmentation de l'exposition au SN-38 (métabolite actif de l'irinotécan) et des toxicités associées.