PREZISTA 600 mg cp

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES

MÉDICAMENTS

Exemples de médicament par classe thérapeutique

Interaction

Variation de la moyenne géométrique (%)

Recommandations concernant la co-administration

ANTIRÉTROVIRAUX du VIH

Inhibiteurs de l'intégrase (inhibiteur de transfert de brins)

Dolutégravir

dolutégravir ASC ↓ 22% dolutégravir C_24h ↓ 38% dolutégravir C_max ↓ 11% darunavir ↔*

* utilisant une comparaison entre les données de l'étude et des données pharmacocinétiques historiques

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et le dolutégravir peuvent être utilisé sans adaptation posologique.

Raltégravir

Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut entraîner une faible diminution des concentrations plasmatiques du darunavir.

A ce jour, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne parait pas être cliniquement significatif. PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec le raltégravir peut être utilisé sans adaptation posologique.

Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

Didanosine

400 mg une fois par jour

didanosine ASC ↓ 9% didanosine C_min ND didanosine C_max ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir C_min ↔ darunavir C_max ↔

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et la didanosine peuvent être utilisés sans ajustement posologique.

La didanosine doit être administrée à jeun, soit 1 heure avant ou 2 heures après la prise de PREZISTA/ ritonavir avec de la nourriture.

Ténofovir disoproxil

245 mg une fois par jour^‡

ténofovir ASC ↑ 22% ténofovir C_min ↑ 37% ténofovir C_max ↑ 24%

#

darunavir ASC ↑ 21%

#

darunavir C_min ↑ 24%

#

darunavir C_max ↑ 16%

(↑ ténofovir par effet sur les transporteurs MDR-1 tubulaires rénaux)

La surveillance de la fonction rénale peut être indiquée lorsque PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir est associé au ténofovir disoproxil, en particulier chez les patients présentant une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez les patients prenant des agents néphrotoxiques.

Emtricitabine/ténofovir alafénamide

Ténofovir alafénamide ↔

Ténofovir ↑

La dose recommandée

d'emtricitabine/ténofovir alafénamide est de 200/10 mg une fois par jour en cas de co-administration avec PREZISTA avec une faible dose de ritonavir.

Abacavir

Emtricitabine

Lamivudine

Stavudine

Zidovudine

Non étudié. Sur la base des différentes voies d'élimination des autres INTI zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, qui sont principalement excrétés par le rein et l'abacavir pour lesquels le métabolisme n'est pas dépendant du CYP450, aucune interaction n'est attendue entre ces médicaments et PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir.

PREZISTA co-administré avec une

faible dose de ritonavir peut être utilisé

avec ces INTI sans adaptation posologique.

Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz

600 mg une fois par jour

éfavirenz ASC ↑ 21% éfavirenz C_min ↑ 17% éfavirenz C_max ↑ 15%

#

darunavir ASC ↓ 13%

#

darunavir C_min ↓ 31%

# darunavir C_max ↓ 15%

(↑ éfavirenz par inhibition du

CYP3A)

(↓ darunavir par induction du

CYP3A)

Une surveillance clinique de la toxicité sur le système nerveux central associée à une augmentation de l'exposition à l'éfavirenz peut être recommandée lorsque PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir est associé à l'éfavirenz.

L'association d'éfavirenz avec

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une C_min sub-optimale de darunavir. Si l'éfavirenz est utilisé en association avec PREZISTA/ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de PREZISTA/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Etravirine

100 mg deux fois par jour

étravirine ASC ↓ 37% étravirine C_min ↓ 49% étravirine C_max ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir C_min ↔ darunavir C_max ↔

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec l'étravirine à la dose de 200 mg deux fois par jour peut être utilisé sans adaptation posologique.

Névirapine

200 mg deux fois par jour

névirapine ASC ↑ 27% névirapine C_min ↑ 47% névirapine C_max ↑ 18%

# les concentrations de darunavir

étaient conformes aux données historiques.

(↑ névirapine par inhibition du

CYP3A)

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et de la névirapine peut être utilisé sans adaptation posologique.

Rilpivirine

150 mg une fois par jour

rilpivirine ASC ↑ 130% rilpivirine C_min ↑ 178% rilpivirine C_max ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir C_min ↓ 11% darunavir C_max ↔

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et de la rilpivirine peut être utilisé sans adaptation posologique.

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - sans co-administration complémentaire d'une faible dose de ritonavir ^†

Atazanavir

300 mg une fois par jour

atazanavir ASC ↔ atazanavir C_min ↑ 52% atazanavir C_max ↓ 11%

#

darunavir ASC ↔

#

darunavir C_min ↔

#

darunavir C_max ↔

Atazanavir: comparaison de atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour vs. atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour.

Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec atazanavir 300 mg une fois par jour.

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et de l'atazanavir peut être utilisé sans adaptation posologique.

Indinavir

800 mg deux fois par jour

indinavir ASC ↑ 23% indinavir C_min ↑ 125% indinavir C_max ↔

#

darunavir ASC ↑ 24%

#

darunavir C_min ↑ 44%

#

darunavir C_max ↑ 11%

Indinavir: comparaison de indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour vs.

indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg deux fois par jour. Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec indinavir 800 mg deux fois par jour.

Lorsqu'il est associé à PREZISTA coadministré avec une faible dose de ritonavir, une adaptation de la dose d'indinavir de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour peut être justifiée en cas d'intolérance.

Saquinavir

1 000 mg deux fois par jour

#

darunavir ASC ↓ 26%

#

darunavir C_min ↓ 42%

#

darunavir C_max ↓ 17%

saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir C_min ↓ 18% saquinavir C_max ↓ 6%

Saquinavir: comparaison de saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg deux fois par jour vs.

saquinavir/darunavir/ritonavir

1 000/400/100 mg deux fois par jour Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1 000 mg deux fois par jour.

Il n'est pas recommandé d'associer PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir et le saquinavir.

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d'une faible dose de ritonavir ^†

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour

Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg deux fois par jour

lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir C_min ↑ 23% lopinavir C_max ↓ 2% darunavir ASC ↓ 38%^‡ darunavir C_min ↓ 51%^‡ darunavir C_max ↓ 21%^‡ lopinavir ASC ↔ lopinavir C_min ↑ 13% lopinavir C_max ↑ 11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir C_min ↓ 55% darunavir C_max ↓ 21%

‡ basés sur des valeurs de doses non normalisées

En raison d'une diminution de l'exposition (ASC) au darunavir de 40%, des doses appropriées de l'association n'ont pas été établies. En conséquence, l'utilisation concomitante de PREZISTA coadministré avec une faible dose de ritonavir et de l'association lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

ANTAGONISTES DU CCR5

Maraviroc

150 mg deux fois par jour

maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc C_min ND

maraviroc C_max ↑ 129%

les concentrations de darunavir, ritonavir étaient conformes aux données historiques

La dose de maraviroc doit être de

150 mg deux fois par jour lorsqu'il est co-administré avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir.

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS ALPHA-1 ADRÉNERGIQUES

Alfuzosine

En théorie, il est attendu que

PREZISTA augmente les concentrations plasmatiques d'alfuzosine

(inhibition du CYP3A).

La co-administration de PREZISTA avec une faible dose de ritonavir et d'alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

ANESTHÉSIQUES

Alfentanil

Non étudié. Le métabolisme de l'alfentanil dépend du CYP3A et peut par conséquent être inhibé par PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir.

L'utilisation concomitante avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir peut nécessiter de diminuer la posologie de l'alfentanil et nécessite une surveillance des risques de dépression respiratoire prolongée ou retardée.

ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES

Disopyramide

Flécaïnide

Lidocaïne (systémique)

Mexilétine

Propafénone

Amiodarone

Bépridil

Dronédarone

Ivabradine

Quinidine

Ranolazine

Non étudié. PREZISTA est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces antiarythmiques (inhibition du CYP3A et / ou CYP2D6).

La prudence est justifiée et une surveillance des concentrations

thérapeutiques, si disponibles, est recommandée pour ces

antiarythmiques lorsqu'ils sont coadministrés avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir.

La co-administration de PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir avec l'amiodarone, le bépridil, le dronédarone, l'ivabradine, la quinidine oula ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Digoxine

0.4 mg en dose unique

digoxine ASC ↑ 61% digoxine C_min ND digoxine C_max ↑ 29%

(↑ digoxine probablement par inhibition de la Pgp)

Étant donné que la digoxine a une faible marge thérapeutique, il est recommandé d'initier le traitement par la dose de digoxine la plus faible possible chez les patients traités par darunavir/ritonavir. La dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu'à obtention de l'effet clinique recherché tout en évaluant l'état clinique général du patient.

ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine

500 mg deux fois par jour

clarithromycine ASC ↑ 57% clarithromycine C_min ↑ 174% clarithromycine C_max ↑ 26%

#

darunavir ASC ↓ 13%

#

darunavir C_min ↑ 1%

#

darunavir C_max ↓ 17%

Les concentrations du

14-OH-clarithromycine n'étaient pas détectables en cas d'association avec PREZISTA/ritonavir.

(↑ clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la P-gp)

La prudence est nécessaire lorsque la clarithromycine est associée à PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Chez les patients insuffisants rénaux,

consulter le Résumé des

Caractéristiques du Produit de la clarithromycine pour connaître la dose recommandée.

ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE

Apixaban

Rivaroxaban

Non étudié. La co-administration de PREZISTA boostée avec ces anticoagulants peut augmenter la concentration de l'anticoagulant, (inhibition du CYP3A et/ou de la Pgp).

L'utilisation de PREZISTA boosté avec un anticoagulant oral direct

(AOD) qui est métabolisé par le CYP3A4 et transporté par P-gp n'est pas recommandée car elle peut entraîner une augmentation du risque de saignements.

Dabigatran étexilate

Edoxaban

Ticagrelor

Clopidogrel

dabigatran étexilate (150 mg):

darunavir/ritonavir 800/100 mg doseunique :

dabigatran ASC ↑ 72% dabigatran C_max ↑ 64%

darunavir/ritonavir 800/100 mg unefois par jour :

dabigatran ASC ↑ 18% dabigatran C_max ↑ 22%

En théorie, la co-administration de PREZISTA boosté avec le ticagrelor peut augmenter les concentrations du ticagrelor(inhibition du CYP3A et/ou de la glycoprotéine P).

Non étudié. Il est attendu que la coadministration de clopidogrel avec PREZISTA boosté entraine une diminution de la concentration plasmatique en métabolites actifs du clopidogrel, ce qui peut réduire l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Darunavir/ritonavir :

Une surveillance clinique et une réduction de la dose sont nécessaires lorsqu'un AOD transporté par P gp mais non métabolisé par le CYP3A4, notamment le dabigatran étexilate et l'edoxaban, est administré conjointement avec PREZISTA/rtv.

L'administration concomitante de PREZISTA boosté avec du ticagrelor est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

La co-administration de clopidogrel avec PREZISTA boosté n'est pas recommandée. Il est recommandé d'utiliser d'autres antiplaquettaires qui ne sont pas affectés par l'inhibition ou l'induction du CYP (par ex. prasugrel).

Warfarine

Non étudié. Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées quand elle est co-administrée au darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

Il est recommandé de surveiller l'INR (international normalised ratio) lorsque la warfarine est associée à PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir.

ANTIÉPILEPTIQUES

Phénobarbital

Phénytoïne

Non étudié. Le phénobarbital et la phénytoïne peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de son booster pharmacocinétique. (induction des enzymes CYP450)

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé à ces médicaments.

Carbamazépine

200 mg deux fois par jour

carbamazépine ASC ↑ 45% carbamazépine C_min ↑ 54% carbamazépine C_max ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir C_min ↓ 15% darunavir C_max ↔

Aucune adaptation de la dose de PREZISTA/ritonavir n'est recommandée. Si l'association de PREZISTA/ritonavir et de la carbamazépine s'avère nécessaire, la survenue possible d'effets indésirables liés à la carbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi des concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être modifiée par titration jusqu'à obtention d'une réponse adéquate. Sur la base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25% à 50% peut être nécessaire en cas d'association à PREZISTA/ritonavir.

Clonazépam

Non étudié. La co-administration de PREZISTA boosté et du clonazépam peut augmenter les concentrations du clonazépam. (inhibition du CYP3A).

Une surveillance clinique est recommandée lorsque PREZISTA boosté est co-administré avec du clonazépam.

ANTIDÉPRESSEURS

Paroxétine

20 mg une fois par jour

Sertraline

50 mg une fois par jour

Amitriptyline Désipramine

Imipramine

Nortriptyline Trazodone

paroxétine ASC ↓ 39% paroxétine C_min ↓ 37% paroxétine C_max ↓ 36%

#

darunavir ASC ↔

#

darunavir C_min ↔

#

darunavir C_max ↔

sertraline ASC ↓ 49% sertraline C_min ↓ 49% sertraline C_max ↓ 44%

#

darunavir ASC ↔

#

darunavir C_min ↓ 6%

#

darunavir C_max ↔

L'utilisation concomitante de PREZISTA boosté et de ces antidépresseurs peut augmenter les concentrations de l'antidépresseur. (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).

Si des antidépresseurs sont coadministrés avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir, il est recommandé de réaliser un dosage de l'antidépresseur reposant sur l'évaluation clinique de la réponse à l'antidépresseur. De plus, la réponse à l'antidépresseur doit être surveillée chez les patients stabilisés sous antidépresseurs qui initient un traitement par PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir.

Une surveillance clinique est

recommandée lorsque PREZISTA

associé à une faible dose de ritonavir est co-administré avec ces antidépresseurs et une adaptation posologique de l'antidépresseur peut être nécessaire.

ANTIÉMÉTIQUES

Dompéridone

Non étudié.

La co-administration de la dompéridone avec PREZISTA boosté est contre-indiquée.

ANTIFONGIQUES

Voriconazole

Non étudié. Le ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de voriconazole. (induction des enzymes CYP450)

Le voriconazole ne doit pas être coadministré à PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole.

Fluconazole

Isavuconazole

Itraconazole

Posaconazole

Clotrimazole

Non étudié. PREZISTA peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'antifongique et le posaconazole, l'isavuconazole, l'itraconazole, ou le fluconazole peuvent augmenter les concentrations du darunavir.

(inhibition du CYP3A et/ou de la Pgp)

Non étudié. L'utilisation concomitante de clotrimazole par voie systémique et de darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du clotrimazole.

darunavir ASC_24h ↑ 33 % (sur la base d'un modèle pharmacocinétique de population)

La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée. Lorsqu'une administration concomitante est nécessaire, la dose journalière d'itraconazole ne doit pas dépasser

200 mg.

MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX

Colchicine

Non étudié. L'utilisation concomitante de la colchicine et du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter l'exposition à la colchicine.

(inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)

Une réduction de la dose de la colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients avec une fonction rénale ou hépatique normale si un traitement par PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir est nécessaire. Chez les patients atteints

d'insuffisance hépatique ou rénale, la colchicine est contre-indiquée avec PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

ANTIPALUDIQUES

Artéméther/

Luméfantrine

80/480 mg, 6 doses à 0, 8,

24, 36, 48, et 60 heures

artéméther ASC ↓ 16% artéméther C_min ↔ artéméther C_max ↓ 18% dihydroartémisinine ASC ↓ 18% dihydroartémisinine C_min ↔ dihydroartémisinine C_max ↓ 18% luméfantrine ASC ↑ 175% luméfantrine C_min ↑ 126% luméfantrine C_max ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir C_min ↓ 13% darunavir C_max ↔

PREZISTA et artéméther/luméfantrine peuvent être utilisés en association sans adaptation posologique; cependant, en raison de l'augmentation de l'exposition à la luméfantrine, l'association doit être utilisée avec prudence.

ANTI-MYCOBACTÉRIENS

Rifampicine

Rifapentine

Non étudié. La rifapentine et la rifampicine sont des puissants inducteurs du CYP3A et il a été montré que la rifapentine et la rifampicine provoquaient d'importantes diminutions des concentrations d'autres inhibiteurs de protéase, ce qui peut entraîner un échec virologique et le développement de résistances (induction de l'enzyme CYP450). Lors d'essais, avec d'autres antiprotéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compenser cette diminution d'exposition par une augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée la rifampicine.

L'association de la rifapentine et de PREZISTA avec une faible dose de ritonavir n'est pas recommandée.

L'association de la rifampicine et de PREZISTA avec une faible dose de ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Rifabutine

150 mg un jour sur deux

rifabutine ASC^** ↑ 55% rifabutine C_min^** ↑ ND rifabutine C_max^** ↔ darunavir ASC ↑ 53% darunavir C_min ↑ 68% darunavir C_max ↑ 39%

**

somme des formes actives de la

rifabutine (molécule mère

+ métabolite 25-O-désacétylé)

L'étude d'interaction a montré une exposition systémique quotidienne à la rifabutine comparable entre le traitement par la rifabutine seule à la dose de 300 mg une fois par jour et le traitement par la rifabutine à la dose de 150 mg un jour sur deux associé à PREZISTA/ritonavir (600 mg/100 mg deux fois par jour) avec une augmentation d'environ 10 fois de l'exposition quotidienne au métabolite actif

25-O-désacétylrifabutine. De plus, l'ASC de la somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétyle) a été multipliée par 1,6, tandis que la

C_max restait comparable.

Aucune donnée sur la comparaison avec la dose de référence de 150 mg une fois par jour n'est disponible.

(La rifabutine est un inducteur et un

substrat du CYP3A). Une augmentation de l'exposition systémique au darunavir a été observée lorsque PREZISTA coadministré avec 100 mg de ritonavir était co-administré avec 150 mg de rifabutine un jour sur deux.

Une réduction de la dose de rifabutine de 75% par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (soit rifabutine 150 mg un jour sur deux) et une surveillance accrue des effets indésirables liés à la

rifabutine est justifée chez les patients recevant l'association avec PREZISTA co-administré au ritonavir. En cas de problèmes de tolérance, une augmentation supplémentaire de l'espacement des doses de rifabutine et/ou une surveillance des concentrations de rifabutine doivent être envisagées.

Les recommandations officielles doivent être prises en compte pour le traitement de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH.

Sur la base du profil de tolérance de PREZISTA/ritonavir, l'augmentation de l'exposition au darunavir en présence de rifabutine ne nécessite pas une adapatation posologique de PREZISTA/ritonavir.

Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique, cette réduction de la dose de 75% s'applique également aux patients recevant la rifabutine à des doses autres que 300 mg/jour.

ANTICANCÉREUX

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastine Vincristine

Evérolimus

Irinotécan

Non étudié. PREZISTA est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces anticancéreux.

(inhibition du CYP3A)

Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées lors de la co-administration avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir conduisant à un risque accru d'effets indésirables habituellement associés à ces médicaments.

La prudence est nécessaire lorsque l'un de ces anticancéreux est associé à PREZISTA avec une faible dose de ritonavir.

L'utilisation concomitante de l'évérolimus ou de l'irinotécan et de PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir n'est pas recommandée.

ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES

Quétiapine

Non étudié. PREZISTA est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces anti-psychotiques. (inhibition du CYP3A)

L'administration concomitante de

PREZISTA avec une faible dose de ritonavir et de la quétiapine est contreindiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Des concentrations élevées de quétiapine peuvent entraîner un coma (voir rubrique Contre-indications).

Perphénazine

Rispéridone

Thioridazine

Lurasidone

Pimozide

Sertindole

Non étudié. PREZISTA est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces antipsychotiques.

(inhibition du CYP3A, du CYP2D6 et/ou de la P-gp)

Une diminution de la posologie peut être nécessaire pour ces médicaments lorsqu'ils sont co-administrés avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir.

L'administration concomitante de PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir et de la lurasidone, du pimozide ou du sertindole est contreindiquée (voir rubrique Contre-indications).

β-BLOQUANTS

Carvédilol

Métoprolol

Timolol

Non étudié. PREZISTA est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces β-bloquants.

(inhibition du CYP2D6)

Une surveillance clinique est recommandée lors de la coadministration de PREZISTA et des β- bloquants. Une plus faible posologie du β-bloquant doit être envisagée.

INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES

Amlodipine

Diltiazem

Félodipine

Nicardipine

Nifédipine Vérapamil

Non étudié. PREZISTA

co-administré avec une faible dose de ritonavir est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de canaux calciques.

(inhibition du CYP3A et/ou du

CYP2D6)

Une surveillance clinique des effets thérapeutiques et secondaires est recommandée lorsque ces

médicaments sont co-administrés avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir.

CORTICOSTÉROÏDES

Corticostéroïdes principalement

métabolisés par le CYP3A

(incluant la bétaméthasone, le budésonide, le fluticasone,

le mométasone, la prédnisone et le triamcinolone)

Fluticasone ; au cours d'une étude clinique conduite chez des sujets sains, au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 μg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant sept jours, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement, alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86% (avec un intervalle de confiance à 90% : 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing et une inhibition des fonctions surrénaliennes ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir et du fluticasone inhalé ou administré par voie nasale. Les effets d'une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.

Autres corticostéroïdes : intéraction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-administrés avec PREZISTA avec une faible dose de ritonavir, ce qui entraîne une réduction des concentrations du cortisol sérique

L'utilisation concomitante de

PREZISTA avec une faible dose de ritonavir et de corticostéroïdes (toutes voies d'administration) qui sont métabolisés par le CYP3A peut augmenter le risque de développement d'effets systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne. La co-administration avec des corticostéroides métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs aux risques, auquel cas celui-ci doit être surveillé pour détecter d'éventuels effets sytémiques des corticostéroïdes. D'autres corticostéroïdes, moins dépendants du métabolisme du CYP3A, par exemple la béclométhasone, doivent être envisagés, en particulier pour l'utilisation à long terme.

Dexaméthasone (par voie systemique)

Non étudié. Le dexaméthasone peut diminuer l'exposition au darunavir. (induction du CYP3A)

Le dexaméthasone par voie systémique doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est associé à

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir.

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'ENDOTHÉLINE

Bosentan

Non étudié. L'utilisation concomitante du bosentan et de PREZISTA co-administré avec une

faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du bosentan. Le bosentan est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou de son booster pharmacocinétique.

(induction du CYP3A).

En cas d'administration concomitante avec PREZISTA et une faible dose de ritonavir, la tolérance du bosentan doit être surveillée.

ANTIVIRAUX À ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L'HÉPATITE C (VHC)

Inhibiteurs de protéase NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

PREZISTA avec une faible dose de ritonavir peut augmenter l'exposition au grazoprevir

(inhibition du CYP3A et de

l'OATP1B)

L'utilisation concomitante de

PREZISTA avec une faible dose de ritonavir et d'elbasvir/grazoprevir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications)

Glécaprévir/pibrentasvir

En théorie, PREZISTA boosté peut augmenter l'exposition au glécaprévir et au pibrentasvir (inhibition de la Pgp, de la BCRP et/ou de l'OATP1B1/3).

La co-administration de PREZISTA boosté avec glécaprévir/pibrentasvir n'est pas recommandée.

PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis (Hypericum perforatum)

Non étudié. Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir.

(induction du CYP450)

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), (voir rubrique Contre-indications). Chez un patient prenant déjà du millepertuis, il convient d'arrêter le millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale. L'exposition au darunavir (et également l'exposition au ritonavir) peut augmenter à l'arrêt du millepertuis. L'effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement par le millepertuis.

INHIBITEURS DE L'HMG CO-A RÉDUCTASE

Lovastatine

Simvastatine

Non étudié. Il est attendu que les concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine soient augmentées de manière importante lorsqu'ils sont coadministrés avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir. (inhibition du CYP3A)

L'augmentation des concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine peut provoquer des myopathies, incluant des rhabdomyolyses. L'utilisation concomitante de PREZISTA coadministré avec une faible dose de ritonavir avec la lovastatine et la simvastatine est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Atorvastatine

10 mg une fois par jour

atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois atorvastatine C_min ↑ ≈5,5-10 fois atorvastatine C_max ↑ ≈2 fois

# darunavir/ritonavir

Lorsque l'administration d'atorvastatine et de PREZISTA coadministré avec une faible dose de ritonavir est souhaitée, il est recommandé de débuter par une dose d'atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une augmentation progressive de la dose d'atorvastatine peut être envisagée en fonction de la réponse clinique.

Pravastatine

40 mg en dose unique

pravastatine ASC ↑ 81%^¶ pravastatine C_min ND pravastatine C_max ↑ 63%

¶

une augmentation jusqu'à 5 fois a

été observée chez un nombre limité de sujets

Lorsque l'association de pravastine et de PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir est souhaitée, il est recommandé de débuter par la dose de pravastatine la plus faible possible et d'augmenter les doses jusqu'à l'effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.

Rosuvastatine

10 mg une fois par jour

rosuvastatine ASC ↑ 48%^║ rosuvastatine C_max ↑ 144%^║

║

sur la base de données publiées avec darunavir/ritonavir

Lorsque l'administration de la rosuvastatine et de PREZISTA coadministré avec une faible dose de

ritonavir est nécessaire, il est recommandé de débuter par la dose de rosuvastatine la plus faible possible et d'augmenter la dose jusqu'à obtention de l'effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.

AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS

Lomitapide

En théorie, PREZISTA boosté devrait augmenter l'exposition au lomitapide en cas de co-administration. (inhibition du CYP3A)

La co-administration est contreindiquée (voir rubrique Contre-indications).

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H₂

Ranitidine

150 mg deux fois par jour

#

darunavir ASC ↔

#

darunavir C_min ↔

#

darunavir C_max ↔

PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir peut être co-administré avec les antagonistes des récepteurs H₂ sans adaptation posologique.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

Sirolimus

Tacrolimus

Evérolimus

Non étudié. L'exposition à ces immunosuppresseurs sera augmentée en cas de co-administration avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir.

(inhibition du CYP3A)

Un suivi des concentrations de l'agent immunosuppresseur doit être réalisé en cas de co-administration.

L'utilisation concomitante de l'évérolimus et de PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir n'est pas recommandée.

AGONISTES BETA INHALÉS

Salmétérol

Non étudié. L'utilisation concomitante du salmétérol et du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du salmétérol.

L'utilisation concomitante du salmétérol et de PREZISTA coadministré avec une faible dose de ritonavir n'est pas recommandée. Cette association peut entraîner une augmentation du risque d'évènement indésirable cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION

Méthadone

Dose individuelle allant

de 55 mg à 150 mg une

fois par jour

R(-) méthadone ASC ↓ 16%

R(-) méthadone C_min ↓ 15%

R(-) méthadone C_max ↓ 24%

Aucune adaptation posologique de la méthadone n'est nécessaire lors de l'initiation de la co-administration avec PREZISTA/ritonavir. Cependant, une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire lors d'une co-administration au long cours en raison de l'induction du métabolisme par le ritonavir. En conséquence, une surveillance clinique est recommandée, puisqu'il peut être nécessaire d'adapter le traitement d'entretien chez certains patients.

Buprénorphine/naloxone 8/2 mg-16/4 mg une fois

par jour

buprénorphine ASC ↓ 11% buprénorphine C_min ↔ buprénorphine C_max ↓ 8% norbuprénorphine ASC ↑ 46% norbuprénorphine C_min ↑ 71% norbuprénorphine C_max ↑ 36% naloxone ASC ↔ naloxone C_min ND naloxone C_max ↔

La significativité clinique de l'augmentation des paramètres pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n'a pas été établie. Une adaptation de la posologie de la buprénorphine lors de la co-

administration avec

PREZISTA/ritonavir n'apparait pas nécessaire mais une surveillance clinique attentive des signes de toxicité aux opioïdes est recommandée.

Fentanyl

Oxycodone Tramadol

En théorie, PREZISTA boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces analgésiques.

(inhibition du CYP2D6 et/ou du

CYP3A)

Une surveillance clinique est recommandée en cas de coadministration de PREZISTA boosté et de ces analgésiques.

CONTRACEPTIFS À BASE D'OESTROGÈNES

Drospirénone

Éthinylestradiol

(3 mg/0,02 mg une fois par jour)

Ethinylestradiol

Noréthistérone

35 g/1 mg une fois par jour

Non étudié avec darunavir/ritonavir. éthinylestradiol ASC ↓ 44% ^β éthinylestradiol C_min ↓ 62% ^β éthinylestradiol C_max ↓ 32% ^β noréthistérone ASC ↓ 14% ^β noréthistérone C_min ↓ 30% ^β noréthistérone C_max ↔

β

avec darunavir/ritonavir

Lorsque PREZISTA est co-administré avec un produit contenant de la drospirénone, une surveillance clinique est recommandée en raison du risque d'hyperkaliémie.

Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont recommandées lorsque des contraceptifs à base d'œstrogène sont co-administrés avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir.

Les signes cliniques de déficit en oestrogènes doivent être surveillés chez les patientes recevant des oestrogènes en tant que traitement hormonal substitutif.

ANTAGONISTES OPIOÏDES

Naloxegol

Non étudié.

La co-administration de PREZISTA boosté et du naloxegol est contreindiquée.

INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)

Dans le traitement des troubles de l'érection

Avanafil

Sildénafil

Tadalafil

Vardénafil

Au cours d'une étude d'interaction^#, il a été observé une exposition systémique au sildénafil comparable après une prise unique de 100 mg de sildénafil administré seul et après une prise unique de 25 mg de sildénafil co-administré avec PREZISTA et une faible dose de ritonavir.

L'association de l'avanafil et de

PREZISTA avec une faible dose de ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). L'utilisation concomitante des autres inhibiteurs de la PDE5 pour le traitement des troubles de l'érection et de PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir doit se faire avec précaution. Si un traitement par sildénafil, vardénafil ou tadalafil est indiqué en co-administration à PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir, les posologies recommandées sont les suivantes : sildénafil à dose unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafil à dose unique ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à dose unique ne dépassant pas 10 mg sur 72 heures.

Dans le traitement de

l'hypertension artérielle

pulmonaire

Sildénafil

Tadalafil

Non étudié. L'utilisation concomitante du sildénafil ou du tadalafil utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil ou du tadalafil.

(inhibition du CYP3A)

Il n'a pas été établi de dose efficace et bien tolérée du sildénafil utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire co-administré avec PREZISTA et une faible dose de ritonavir. Le risque d'évènements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. C'est pourquoi la coadministration de PREZISTA avec une faible dose de ritonavir et du sildénafil lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). La co-administration du tadalafil utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec PREZISTA et une faible dose de ritonavir n'est pas recommandée.

INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

Oméprazole

20 mg une fois par jour

#

darunavir ASC ↔

#

darunavir C_min ↔

#

darunavir C_max ↔

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir peut être coadministré avec les inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptation posologique.

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

Buspirone

Clorazépate

Diazépam

Estazolam

Flurazépam Midazolam (voie

parentérale)

Zolpidem

Midazolam (voie orale)

Triazolam

Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques sont fortement métabolisés par le CYP3A. La co-administration avec PREZISTA/ritonavir peut entraîner une forte augmentation des concentrations de ces médicaments.

Si le midazolam par voie parentérale est co-administré avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir, ceci peut entraîner une importante augmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Les données sur l'utilisation concomitante du midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation, de 3 à 4 fois, des taux plasmatiques du midazolam.

Une surveillance clinique est recommandée lors de la coadministration de PREZISTA avec des sédatifs/hypnotiques et une réduction de la posologie des sédatifs/hypnotiques doit être envisagée. Si le midazolam par voie parentérale est co-administré avec PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation de la posologie du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.

PREZISTA associé au ritonavir à faible dose est contre-indiqué avec le triazolam ou le midazolam par voie orale (voir rubrique Contre-indications).

TRAITEMENT DE L'ÉJACULATION PRÉCOCE

Dapoxétine

Non étudié.

La co-administration de PREZISTA boosté avec la dapoxétine est contreindiquée.

MÉDICAMENTS UROLOGIQUES

Fésotérodine

Solifénacine

Non étudié.

Utiliser avec précaution. Surveiller les effets indésirables de la fésotérodine ou de la solifénacine, une réduction de la dose de la fésotérodine ou de la solifénacine peut être nécessaire.