PRALUENT 150 mg sol inj

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents, aux doses recommandées, sont des réactions locales au site d'injection (6,1 %), des symptômes des voies aériennes supérieures (2,0 %) et un prurit (1,1 %). Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à un arrêt du traitement chez les patients traités par alirocumab étaient des réactions locales au site d'injection.

Le profil de sécurité dans l'étude ODYSSEY OUTCOMES était conforme au profil global de sécurité décrit dans les essais contrôlés de phase 3.

Aucune différence n'a été observée dans le profil de sécurité entre les deux doses (75 mg et 150 mg) utilisées durant le programme de phase 3.

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les patients traités par l'alirocumab dans les études contrôlées poolées et/ou l'utilisation après commercialisation (voir tableau 1).

Les fréquences de tous les effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques ont été calculées en fonction de leur incidence dans les essais cliniques de phase 3 poolés. Les effets indésirables sont présentés selon le système de classification par organe. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

La fréquence des effets indésirables rapportés au cours de l'utilisation après commercialisation ne peut pas être déterminée car ils proviennent de déclarations spontanées. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée d'« indéterminée ».

Tableau 1. Effets indésirables

* incluant principalement douleurs oropharyngées, rhinorrhées, éternuements.
** incluant érythème/rougeur, démangeaisons, gonflement, douleur/sensibilité.

Description de certains effets indésirables

Réactions locales au site d'injection
Des réactions locales au site d'injection, notamment érythème/rougeur, démangeaisons, gonflement, douleur/sensibilité ont été rapportées chez 6,1 % des patients traités par l'alirocumab versus 4,1 % dans le groupe contrôle (recevant des injections de placebo). La plupart des réactions au site d'injection étaient transitoires et de faible intensité. Les taux d'arrêt de traitement dû à des réactions locales au site d'injection étaient comparables entre les deux groupes (0,2 % dans le groupe alirocumab versus 0,3 % dans le groupe contrôle). Dans l'étude de morbimortalité cardiovasculaire (ODYSSEY OUTCOMES), les réactions au site d'injection sont aussi survenues plus fréquemment chez les patients traités par alirocumab que chez les patients traités par placebo (3,8 % sous alirocumab versus 2,1 % sous placebo).

Réactions allergiques générales
Des réactions allergiques générales ont été rapportées plus fréquemment dans le groupe alirocumab (8,1 % des patients) que dans le groupe contrôle (7,0 % des patients) principalement en raison d'une différence dans l'incidence du prurit. Les cas de prurit observés étaient généralement légers et transitoires. De plus, des réactions allergiques rares et parfois graves, telles que l'hypersensibilité, l'eczéma nummulaire, l'urticaire et la vascularite d'hypersensibilité ont été rapportées dans les études cliniques contrôlées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Dans l'étude de morbimortalité cardiovasculaire (ODYSSEY OUTCOMES), les réactions allergiques générales étaient similaires chez les patients traités par alirocumab et chez les patients traités par placebo (7,9 % sous alirocumab, 7,8 % sous placebo). Aucune différence n'a été observée dans l'incidence du prurit.

Populations particulières

Personnes âgées
Bien qu'aucun problème de sécurité n'ait été observé chez les patients âgés de plus de 75 ans, les données sont limitées dans ce groupe d'âge.
Dans les études contrôlées de phase 3 portant sur l'hypercholestérolémie primaire et la dyslipidémie mixte, 1 158 patients (34,7 %) traités par alirocumab étaient âgés de ≥ 65 ans, et 241 patients (7,2 %) traités par alirocumab étaient âgés de ≥ 75 ans. Dans l'étude contrôlée de morbimortalité cardiovasculaire, 2 505 patients (26,5 %) traités par alirocumab étaient âgés de ≥ 65 ans, et 493 patients (5,2 %) traités par alirocumab étaient âgés de ≥ 75 ans. Aucune différence significative quant à la sécurité ou l'efficacité n'a été observée avec l'augmentation de l'âge.

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Praluent ont été établies chez les enfants et les adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe). Une étude clinique visant à évaluer les effets de Praluent a été menée chez 153 patients âgés de 8 à 17 ans atteints de HFHe. Aucun nouveau résultat en matière de sécurité n'a été identifié et les données de sécurité dans cette population étaient cohérentes avec le profil de sécurité connu du produit chez les adultes atteints de HFHe.

L'expérience relative à l'alirocumab chez les patients pédiatriques atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) est limitée à 18 patients âgés de 8 à 17 ans. Aucun nouveau constat de sécurité n'a été observé par rapport au profil de sécurité connu chez l'adulte.

Étude du schéma posologique avec une fréquence d'administration d'une fois toutes les 4 semaines

Le profil de tolérance chez les patients traités avec 300 mg toutes les 4 semaines (mensuellement) était similaire au profil de tolérance décrit dans le programme d'études cliniques utilisant un schéma posologique avec une fréquence d'administration d'une fois toutes les 2 semaines, excepté pour un taux plus élevé de réactions locales au site d'injection. Les réactions locales au site d'injection ont été rapportées chez 16,6 % des patients du groupe recevant alirocumab 300 mg toutes les 4 semaines et 7,9 % dans le groupe contrôle. Les patients du groupe recevant alirocumab 300 mg toutes les 4 semaines recevaient alternativement des injections de placebo pour ne pas lever l'insu en regard de la fréquence des injections. En dehors des réactions locales au site d'injection (ISRs) survenant après injection de placebo, la fréquance des ISRs était de 11.8 %. Le taux de sortie d'étude suite aux réactions au site d'injection a été de 0,7 % dans le groupe 300 mg toutes les 4 semaines versus 0 % dans le groupe contrôle.

Valeurs de LDL-C < 0,25 g/L (0,65 mmol/L)

Dans l'ensemble des études cliniques les traitements hypolipémiants de fond n'ont pas pu être ajustés du fait du design des études. Le pourcentage de patients ayant atteint des valeurs de LDL-C < 25 mg/dl(< 0,65 mmol/l) dépendait à la fois du taux initial de LDL-C et de la dose d'alirocumab.

Dans un pool d'études contrôlées avec une la dose initiale de 75 mg toutes les 2 semaines (Q2S) et augmentée à 150 mg Q2S si le taux de LDL-C du patient n'était pas < 70 mg/dl ou < 100 mg/dl (1,81 mmol/l ou 2,59 mmol/l) : 29,3 % des patients dont le taux initial de LDL-C était < 100 mg/dl et 5,0 % des patients dont le taux initial de LDL-C était ≥ 100 mg/dl, traités par alirocumab ont présenté deux valeurs consécutives de LDL-C < 25 mg/dl (< 0,65 mmol/l). Dans l'étude ODYSSEY OUTCOMES la dose initiale d'alirocumab était de 75 mg Q2S et était augmentée à 150 mg Q2S si le taux de LDL-C du patient n'était pas < 50 mg/dl (1,29 mmol/l) : 54,8 % des patients dont le taux initial de LDL-C était < 100 mg/dl et 24,2 % des patients dont le taux initial de LDL-C était ≥ 100 mg/dl, traités par alirocumab ont présenté deux valeurs consécutives de LDL-C < 25 mg/dl (< 0,65 mmol/l).

Bien qu'aucune conséquence défavorable de très faibles taux de LDL-C n'ait été identifiée dans le cadre des essais avec l'alirocumab, les effets à long terme de taux très bas de LDL-C prolongés dans le temps sont inconnus.

Immunogénicité / Anticorps anti-médicament (Anti-drug-antibodies (ADA))

Dans l'étude ODYSSEY OUTCOMES, 5,5 % des patients traités par alirocumab 75 mg et/ou 150 mg toutes les 2 semaines (Q2S) ont eu des anticorps anti-médicament (ADA) detectés après le début du traitement versus 1,6 % des patients traités par placebo, la plupart étaient transitoires. Des réponses ADA persistantes ont été observées chez 0,7 % des patients traités par alirocumab et chez 0,4 % des patients traités par placebo. Des anticorps neutralisants (AcN) ont été observées chez 0,5 % des patients traités par alirocumab et chez < 0,1 % des patients traités par placebo.

Les réponses ADA, y compris les anticorps neutralisants, avaient un titre faible et n'ont pas semblé avoir un impact cliniquement significatif sur l'efficacité ou la sécurité de l'alirocumab, à l'exception d'un taux plus élevé de réactions au site d'injection chez les patients ayant présenté des ADA sous traitement, comparativement aux patients n'ayant pas présenté d' ADA (7,5 % versus 3,6 %). Les conséquences à long terme de la poursuite du traitement par alirocumab en présence d'ADA sont inconnues.
Dans un groupe de dix essais contrôlés versus placebo et versus substance active dans lesquels les patients étaient traités par alirocumab 75 mg et/ou 150 mg Q2S, ainsi que dans une étude clinique distincte dans laquelle les patients étaient traités par alirocumab 75 mg Q2S ou 300 mg toutes les 4 semaines (incluant certains patients dont la dose a été ajustée à 150 mg Q2S), l'incidence de détection d'ADA et d'AcN était similaires aux résultats de l'essai ODYSSEY OUTCOMES décrit ci-dessus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.