PHYSIOGINE 0,1 % crème vaginale

• Dans l'indication du traitement des symptômes post-ménopause, le traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si ces symptômes altèrent la qualité de vie de la patiente. Comme avec tout produit à base d'œstrogènes, une évaluation minutieuse de la balance bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivie tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
• Les données concernant le risque associé aux THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. Toutefois, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice/risque pour ces femmes pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

• ictère ou altération de la fonction hépatique ;
• augmentation significative de la pression artérielle ;
• céphalée de type migraine inhabituelle ;
• grossesse.

• Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre est accru lorsque des œstrogènes systémiques sont administrés seuls pendant des périodes prolongées.
• Pour les produits à base d'œstrogènes destinés à une application vaginale, l'exposition systémique à l'œstriol reste proche des valeurs post ménopausiques normales, lorsqu'elles sont administrées deux fois par semaine. Il n'est pas recommandé d'ajouter un progestatif.
• La sécurité endométriale des œstrogènes administrés par voie vaginale à long terme (plus d'un an) ou de façon répétée est incertaine. Par conséquent, en cas de traitement répété, il convient de revoir le traitement au moins une fois par an.
• Une stimulation œstrogénique non compensée peut entraîner une transformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduels d'endométriose. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de ce produit chez les femmes hystérectomisées suite à une endométriose, en particulier s'il est établi qu'elles présentent une endométriose résiduelle.
• Si des saignements ou des « spotting » surviennent à tout moment pendant le traitement, il faut en rechercher la cause, ce qui peut nécessiter une biopsie de l'endomètre afin d'exclure toute affection endométriale maligne.

• Les données épidémiologiques issues d'une importante méta-analyse suggèrent l'absence d'augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes n'ayant aucun antécédent de cancer du sein et prenant des œstrogènes par voie vaginale à faible dose. Il n'a pas été établi si les œstrogènes par voie vaginale à faible dose favorisent la récidive du cancer du sein.
• Le THS, en particulier le traitement combiné œstrogène-progestatif, augmente la densité des clichés de mammographie, ce qui peut gêner la détection radiographique des cancers du sein. Des études cliniques ont montré que la probabilité de densité sur la mammographie était plus faible chez les sujets traités avec de l'œstriol que chez les sujets traités par d'autres œstrogènes.
• On ignore si PHYSIOGINE 0,1 POUR CENT, crème vaginale comporte le même risque. Dans plusieurs études cas-témoins, on a constaté que l'œstriol n'était pas associé à un risque accru de cancer du sein, contrairement à d'autres œstrogènes. Cependant, les implications cliniques de ces résultats sont encore inconnues. Il est donc important que le risque d'être diagnostiqué avec un cancer du sein soit discuté avec la patiente et comparé aux avantages reconnus du THS.

• Le cancer de l'ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.
• Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS systémique par œstrogènes seuls, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

• Les THS systémique sont associés à un risque accru de 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thromboemboliques veineux (TEV), c'est-à-dire, la thrombose veineuse ou l'embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendant la première année d'utilisation (voir rubrique Effets indésirables).
• Les patientes souffrant d'états thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV et la prise d'un THS peut augmenter ce risque. La prise d'un THS est donc contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique Contre-indications).
• Les facteurs de risque généralement reconnus pour le TEV comprennent l'utilisation d'œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), une grossesse/post-partum, un lupus érythémateux systémique et un cancer. Il n'y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans les TEV.
• Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la survenue de TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, il est recommandé d'arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne doit être repris qu'après mobilisation complète de la patiente.
• Chez les femmes n'ayant pas d'antécédents personnels de TEV, mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose présenté à un jeune âge, le dépistage peut être proposé après un rappel attentif de ses limites (seule une partie des anomalies thromboemboliques peuvent être dépistée). Si un défaut thrombophilique autre que la thrombose est identifiée chez les membres de la famille ou si le défaut est « sévère » (par exemple déficit en protéine C, en protéine S, en antithrombine ou une combinaison de ces défauts), les THS sont contre-indiqués.
• Les femmes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique exigent un examen attentif de la balance bénéfice/risque avant de commencer le traitement.
• Si un TEV se développe après l'initiation du traitement, il faut immédiatement arrêter le traitement. Les patientes doivent être informées qu'elles doivent contacter leur médecin immédiatement si elles remarquent les symptômes éventuels d'un TEV (en particulier gonflement douloureux d'un membre inférieur, douleur thoracique soudaine ou dyspnée).

• Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention de liquides. Les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent, par conséquent, être surveillées de près.
• Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées de près pendant le traitement substitutif œstrogénique ou hormonal, en effet de rares cas avec une élévation importante des taux plasmatiques  de triglycérides entraînant une pancréatite ont été observés.
• Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angiœdème héréditaire ou acquis.
  
• Les œstrogènes augmentent la globuline liée à la thyroïde (TBG), ce qui conduit à une augmentation de l'hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par le taux d'iode lié aux protéines (PBI), le taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou le taux de T3 (par radio-immunodosage). L'absorption de T3 sur la résine est diminuée, reflétant une TBG élevée. Les concentrations de T3 libre et de T4 libre sont inchangées. D'autres protéines de liaison peuvent avoir un taux sérique élevé, comme la globuline liée aux corticoïdes (CBG), la protéine liée aux hormones sexuelles (SHBG), ce qui entraîne une augmentation du taux des corticostéroïdes circulants et du taux des stéroïdes sexuels. Les concentrations d'hormones actives libres sont inchangées. D'autres taux de protéines plasmatiques peuvent être augmentés (angiotensine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).
• L'utilisation d'un THS n'améliore pas la fonction cognitive. Il existe des données concernant une augmentation du risque de démence chez les femmes après l'âge de 65 ans, qui ont commencé à prendre un THS combiné en continu ou un THS par œstrogènes seuls.
• L'utilisation d'œstriol induit une faible diminution de FSH et LH. L'influence de l'œstriol sur les autres résultats des tests endocriniens de laboratoire est inconnue.
• Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limite normale supérieure  étaient significativement plus fréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestradiol (par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucun œstrogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'œstrogène, la prudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir avec ou sans dasabuvir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une tension mammaire persistante ou la production excessive de glaire cervicale sont les signes d'une posologie trop élevée.
• Ce médicament contient de l'alcool cétylique et de l'alcool stéarylique et peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple dermatite de contact).

Du fait de l'administration par voie vaginale et de l'absorption systémique minimale, des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avec PHYSIOGINE 0,1 POUR CENT, crème vaginale, sont peu probables. Cependant, la possibilité d'interactions avec d'autres traitements locaux administrés par voie vaginale doit être prise en compte.

Les interactions suivantes ont été décrites avec les contraceptifs oraux combinés et pourraient s'avérer pertinentes pour PHYSIOGINE 0,1 POUR CENT, crème vaginale.

Le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs) peut être augmenté par l'utilisation simultanée d'inducteurs enzymatiques, notamment les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple, la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, et l'éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants, se comportent comme des inducteurs quand ils sont utilisés de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes.

Cliniquement, une augmentation du métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut conduire à un effet diminué et à des modifications du profil de saignement utérin.

Après administration vaginale, l'effet de premier passage dans le foie est évité et donc, l'application d'estrogènes par cette voie est moins affectée par les inducteurs enzymatiques, que dans le cas de leur administration par voie orale.

Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limite normale supérieure étaient significativement plus fréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestradiol (par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucun œstrogène.

Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'œstrogènes, la prudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir avec ou sans dasabuvir (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Association déconseillé

• Spermicides il est probable que les traitements vaginaux locaux puissent inactiver une contraception locale avec un spermicide.