ORENCIA 125 mg sol inj

Résumé du profil de sécurité dans la polyarthrite rhumatoïde

L'abatacept a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active lors d'essais cliniques contrôlés versus placebo (2 653 patients sous abatacept, 1 485 sous placebo).

Lors d'essais cliniques contrôlés, menés avec l'abatacept versus placebo, des effets indésirables ont été rapportés chez 49,4 % des patients traités par l'abatacept et chez 45,8 % des patients traités par placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) chez les patients traités par l'abatacept étaient des céphalées, des nausées et des infections des voies respiratoires supérieures (y compris les sinusites). La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 3,0 % pour les patients traités par l'abatacept et de 2,0 % pour les patients traités par placebo.

Liste des effets indésirables

Le tableau 2 liste les effets indésirables observés lors des essais cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation, présentés par système-organe et par fréquence, selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Effets indésirables

*(exemple prurit, sensation de gorge serrée, dyspnée)

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo avec l'abatacept, des infections possiblement liées au traitement ont été rapportées chez 22,7 % des patients traités par l'abatacept et chez 20,5 % des patients traités par placebo.

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des infections sévères possiblement liées au traitement ont été rapportées chez 1,5 % des patients traités par l'abatacept et chez 1,1 % des patients traités par placebo. Le type des effets indésirables graves a été similaire entre les groupes de traitement abatacept et placebo (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les taux d'incidence (IC 95 %) pour les infections graves étaient de 3,0 (2,3 ; 3,8) pour

100 patients-années pour les patients traités par l'abatacept et de 2,3 (1,5 ; 3,3) pour

100 patients-années pour les patients traités par placebo dans les études en double aveugle.

En période cumulée dans les essais cliniques chez 7 044 patients traités par l'abatacept avec

20 510 patients-années, le taux d'incidence des infections graves était de 2,4 pour 100 patients-années et le taux d'incidence annuel est resté stable.

Tumeurs malignes

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 1,2 % (31/2 653) patients traités par l'abatacept et chez 0,9 % (14/1 485) des patients traités par placebo. Les taux d'incidence des tumeurs malignes étaient de 1,3 (0,9 ; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par l'abatacept et 1,1 (0,6 ; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo.

En période cumulée dans les essais cliniques chez 7 044 patients traités par l'abatacept avec 21 011 patients-années (dont 1 000 ont été traités par l'abatacept pendant plus de 5 ans), le taux d'incidence de tumeur maligne était de 1,2 (1,1 ; 1,4) pour 100 patients-années et les taux d'incidence annuels sont restés stables.

La tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques contrôlés par placebo était le cancer de la peau non-mélanomateux ; 0,6 (0,3 ; 1,0) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept et 0,4 (0,1 ; 0,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,5 (0,4 ; 0,6) pour 100 patients-années dans la période cumulée.

La tumeur solide la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques contrôlés par placebo était le cancer du poumon 0,17 (0,05 ; 0,43) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept et

0 pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,12 (0,08 ; 0,17) pour 100 patients-années durant la période cumulée. L'hémopathie maligne la plus fréquente était le lymphome 0,04 (0 ; 0,24) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept et 0 pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,06 (0,03 ; 0,1) pour 100 patients-années durant la période cumulée.

Effets indésirables chez des patients atteints de Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO)

Dans l'étude IV, 37 patients atteints de BPCO ont été traités par l'abatacept par voie intraveineuse et 17 traités par placebo. Les patients atteints de BPCO traités par l'abatacept ont développé des effets indésirables plus fréquemment que ceux traités par placebo (51,4 % versus. 47,1 %, respectivement). Des troubles respiratoires, dont des exacerbations de BPCO et une dyspnée, sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par l'abatacept que chez les patients traités par placebo (respectivement 10,8 % versus. 5,9 %). Parmi les patients atteints de BPCO, un pourcentage plus élevé de patients traités par l'abatacept comparé aux patients traités par placebo a développé un effet indésirable grave (5,4 % contre 0 %), dont une exacerbation de BPCO (1 sur 37 patients [2,7 %]) et une bronchite (1 sur 37 patients [2,7 %]).

Processus auto-immuns

Comparé au placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas augmenté le taux d'auto-anticorps (anticorps antinucléaires et anti-ADNdb).

Le taux d'incidence des troubles auto-immuns chez les patients traités par abatacept pendant la période en double aveugle était de 8,8 (7,6 ; 10,1) pour 100 personnes-années d'exposition et pour les patients traités par placebo était de 9,6 (7,9 ; 11,5) pour 100 personnes-années d'exposition. Le taux d'incidence chez les patients traités par abatacept était de 3,8 pour 100 personnes-années pendant la période cumulée. Les troubles auto-immuns autres que l'indication étudiée les plus fréquemment rapportés pendant la période cumulée ont été psoriasis, nodules rhumatoïdes et syndrome de Sjogren.

Immunogénicité chez les adultes traités par l'abatacept par voie intraveineuse

Les anticorps dirigés contre la molécule d'abatacept ont été dosés par le test ELISA chez 3 985 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités jusqu'à 8 ans par l'abatacept. Cent quatre-vingt-sept patients sur 3 877 (4,8 %) ont développé des anticorps anti-abatacept pendant le traitement. Chez les patients ayant eu un dosage d'anticorps anti-abatacept après l'arrêt d'abatacept (> 42 jours après la dernière dose), 103 patients sur 1 888 (5,5 %) étaient séropositifs.

La présence d'anticorps neutralisants a été recherchée dans les échantillons pour lesquels une liaison au CTLA-4 a été confirmée. Vingt-deux des 48 patients évaluables présentaient une activité neutralisante significative. La pertinence clinique de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas connue.

D'une manière générale, il n'y avait pas de corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou l'apparition d'événements indésirables. Cependant, le nombre de patients ayant développé des anticorps était trop limité pour en tirer des conclusions. Les analyses d'immunogénicité étant spécifiques à chaque produit, la comparaison des taux d'anticorps avec ceux des autres produits n'est pas appropriée.

Immunogénicité chez les adultes traités par l'abatacept par voie sous-cutanée

L'étude SC-I comparait l'immunogénicité de l'abatacept après administration sous-cutanée ou intraveineuse, évaluée par le test ELISA. Durant la période initiale de 6 mois (période à court terme) en double aveugle, la fréquence globale d'immunogénicité de l'abatacept était de 1,1 % (8/725) et 2,3 % (16/710) pour les groupes recevant une administration sous-cutanée et intraveineuse, respectivement. Le taux est cohérent avec l'expérience antérieure, et il n'y a pas eu d'effet de l'immunogénicité sur la pharmacocinétique, la tolérance ou l'efficacité.

L'immunogénicité de l'abatacept après une administration sous-cutanée à long terme a été évaluée par un nouveau test d'électrochimiluminescence (ECL). Le test ECL ayant été développé pour être plus sensible et tolérant au médicament que le test ELISA préalable, la comparaison des taux d'incidence entre les différents tests n'est pas appropriée. La fréquence cumulative d'immunogénicité de l'abatacept par le test ECL avec au moins un échantillon positif au cours des périodes à court et long terme combinées était de 15,7 % (215/1369) durant le traitement par l'abatacept, avec une durée moyenne d'exposition de 48,8 mois, et de 17,3 % (194/1121) après l'interruption du traitement (> 21 jours et jusqu'à 168 jours après la dernière dose). Le taux d'incidence ajusté à l'exposition (exprimé par 100 personnes-années) est resté stable sur la durée du traitement.

Les titres d'anticorps et la persistance des réponses des anticorps étaient généralement bas ou n'augmentaient pas avec la poursuite du traitement (6,8 % des sujets étaient séropositifs sur 2 visites consécutives), et il n'y avait pas de corrélation apparente entre le développement d'anticorps et la réponse clinique, les effets indésirables ou la pharmacocinétique, ce qui est comparable avec l'expérience antérieure.

Dans l'étude SC-III, des taux d'immunogénicité similaires ont été observés chez des patients traités par l'abatacept + MTX, et les groupes abatacept en monothérapie (2,9 % (3/103) et 5,0 % (5/101), respectivement) au cours de la période de 12 mois en double aveugle. Comme dans l'étude SC-I, il n'y avait pas d'effet de l'immunogénicité sur la sécurité ou l'efficacité.

Immunogénicité et tolérance de l'abatacept après interruption et reprise du traitement

Une étude du programme de développement de par voie sous-cutanée a été conduite afin d'étudier l'effet sur l'immunogénicité de l'interruption (trois mois) et de la reprise du traitement par l'abatacept par voie sous-cutanée. Lors de l'interruption du traitement par l'abatacept par voie sous-cutanée, l'augmentation du taux d'immunogénicité était comparable avec celle observée à l'arrêt du traitement par l'abatacept par voie intraveineuse. Lors de la reprise du traitement chez les patients dont l'administration par voie sous-cutanée a été interrompue jusqu'à 3 mois, il n'y a eu aucune réaction liée à l'injection, ni aucun autre problème de tolérance comparé aux patients restés sous traitement, que le traitement ait été réintroduit avec ou sans une dose de charge par voie intraveineuse. La tolérance observée dans le bras de traitement ayant repris l'administration sans dose de charge par voie intraveineuse était également comparable avec celle observée dans les autres études.

Dans l'étude SC-III, l'augmentation des taux d'immunogénicité a été observée chez les patients testés pendant les 6 mois d'arrêt complet du traitement dans les groupes abatacept + MTX et abatacept en monothérapie (37,7 % [29/77] et 44,1 % [27-59], respectivement) avec généralement des titres faibles de réponse des anticorps. Aucun impact clinique de ces réponses des anticorps n'a été détecté, et aucun problème de tolérance n'a été observé lors de la ré-initiation du traitement par l'abatacept.

Réactions à l'injection chez les patients adultes traités par l'abatacept par voie sous-cutanée L'Etude SC-I a comparé la tolérance de l'abatacept, y compris les réactions au site d'injection suivant l'administration sous-cutanée ou intraveineuse. La fréquence globale des réactions au site d'injection était de 2,6 % (19/736) et de 2,5 % (18/721) dans le groupe abatacept sous-cutané et dans le groupe placebo sous-cutané (abatacept intraveineux) respectivement. Toutes les réactions au site d'injection ont été décrites comme légères à modérées (hématome, prurit ou érythème), et n'ont généralement pas nécessité l'arrêt du traitement. Au cours de la période cumulée de l'étude, tous les sujets traités par abatacept dans les 7 études SC ont été inclus, la fréquence des réactions au site d'injection était de 4,6 % (116/2 538) avec un taux d'incidence de 1,32 pour 100 personnes-années.

Des observations de réactions systémiques liées à l'injection (par exemple prurit, sensation de gorge serrée, dyspnée) ont été rapportées depuis la commercialisation d'ORENCIA par voie sous-cutanée, suite à son utilisation.

Information sur le profil de sécurité lié à la classe pharmacologique

L'abatacept est le premier modulateur sélectif de la co-stimulation des lymphocytes T. Le profil de sécurité de l'abatacept a été comparé à celui de l'infliximab dans un essai clinique : ces informations sont résumées dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Résumé du profil de sécurité dans le rhumatisme psoriasique

L'abatacept a été étudié chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique actif lors de deux essais cliniques contrôlés versus placebo (341 patients sous abatacept, 253 sous placebo) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Au cours de la période de 24 semaines contrôlée par placebo dans la plus grande étude de RPs-II, la proportion de patients présentant des effets indésirables était similaire dans les groupes de traitement par abatacept et placebo (15,5 % et 11,4 %, respectivement). Aucun effet indésirable n'a été observé à une fréquence ≥ 2 % dans l'un ou l'autre groupe de traitement pendant la période de 24 semaines contrôlée par placebo. Le profil de sécurité global était comparable entre les études RPs-I et RPs-II et cohérent avec le profil de sécurité dans la polyarthrite rhumatoïde (Tableau 2).

Population pédiatrique

L'abatacept a été étudié chez des patients atteints d'AJIp au cours de 2 essais cliniques (étude SC en cours sur l'AJIp et étude IV sur l'AJIp). L'étude SC sur l'AJIp incluait 46 patients au sein de la cohorte 2 à 5 ans et 173 patients au sein de la cohorte 6 à 17 ans. L'étude IV sur l'AJIp incluait 190 patients au sein de la cohorte 6 à 17 ans. Durant les 4 mois de la première période en ouvert, le profil de sécurité global de ces 409 patients atteints d'AJIp était similaire à celui observé dans la population atteinte de PR, avec les exceptions suivantes pour les patients atteints d'AJIp :

• Effets indésirables fréquents : fièvre
• Effets indésirables peu fréquents : hématurie, otites (moyennes et externes).

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections

Les infections étaient les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints d'AJIp. La nature des infections a été comparable avec celle généralement observée dans les populations pédiatriques ambulatoires. Durant les 4 mois de la première période de traitement par administration intraveineuse et sous-cutanée d'abatacept à 409 patients atteints d'AJIp, les effets indésirables les plus fréquents étaient la rhinopharyngite (3,7 % des patients) et les infections des voies respiratoires supérieures (2,9 % des patients). Deux infections graves (varicelle et sepsis) ont été rapportées durant les 4 premiers mois de traitement par abatacept.

Réactions à l'injection

Sur les 219 patients atteints d'AJIp, traités par abatacept sous-cutané durant les 4 premiers mois de traitement par abatacept, la fréquence des réactions locales à l'injection était de 4,6 % (10/219) ; une douleur et un érythème au niveau du site d'injection étaient les réactions locales à l'injection les plus fréquemment rapportées. Aucune réaction d'hypersensibilité systémique n'a été rapportée.

Immunogénicité chez les patients atteints d'AJIp, traités par abatacept sous-cutané

Les anticorps dirigés contre la molécule entière d'abatacept ou la portion CTLA-4 de l'abatacept ont été évalués par un test ECL chez les patients atteints d'AJIp après un traitement répété par abatacept sous-cutané. D'une manière générale, 6,9 % (15/218) des personnes (cohortes combinées) ont eu une réponse d'immunogénicité positive par rapport à la valeur initiale pendant la période cumulative, y compris la période de traitement à court terme de 4 mois, la période de traitement d'extension de 20 mois et la période de 6 mois période de suivi post-abatacept. Dans la cohorte âgée de 6 à 17 ans, le taux global de séropositivité au cours de la période cumulée, y compris le suivi post-abatacept, était de 4,7 % (8/172) : 2,3 % (4/172) sous traitement et 13,6 % (6/44) après l'arrêt de l'abatacept (≥ 28 jours après la dernière dose). Dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans, le taux global de séropositivité au cours de la période cumulée incluant le suivi post-abatacept était de 15,2 % (7/46) : 10,9 % (5/46) sous traitement et 37,5 % (3/8) après l'arrêt de l'abatacept (≥ 28 jours après la dernière dose).

La présence globale d'anticorps anti-abatacept a été passagère et leur concentration faible. L'absence d'un traitement concomitant par méthotrexate n'est pas apparue comme associée à un taux de séropositivité plus important. La signification de l'incidence plus élevée dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans est inconnue, prenant en compte la différence de taille des échantillons. La présence d'anticorps n'a pas été associée à des effets indésirables, ni à des modifications de l'efficacité ou des concentrations sériques d'abatacept, dans l'une ou l'autre des cohortes.

Période d'extension à long terme

Durant la période d'extension à long terme des études sur l'AJIp, (20 mois pour l'étude SC en cours sur l'AJIp et 5 ans pour l'étude IV sur l'AJIp), le profil de sécurité des patients souffrant d'AJIp, âgés de 6 à 17 ans, était comparable à celui observé chez les patients adultes. Un patient a été diagnostiqué avec une sclérose en plaques pendant la période d'extension de l'étude IV sur l'AJIp. Une infection, effet indésirable grave (abcès d'un membre), a été rapportée dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans durant la période d'extension de 20 mois de l'étude SC sur l'AJIp.

Les données de sécurité à long terme dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans atteints d'AJIp étaient limitées, mais les données existantes n'ont révélé aucun nouveau problème de sécurité au sein de cette population pédiatrique plus jeune. Durant la période cumulée de 24 mois de l'étude SC sur l'AJIp (période à court terme de 4 mois plus période d'extension de 20 mois), une fréquence plus élevée des infections a été rapportée dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans (87,0 %) comparé à ce qui a été rapporté dans la cohorte 6 à 17 ans (68,2 %). Cela s'explique principalement par les infections des voies respiratoires supérieures non graves dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.