OFEV 150 mg caps

Femmes en âge de procréer/contraception

Le nintédanib peut avoir des effets délétères sur le fœtus humain (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Les femmes en âge de procréer doivent être informées que la grossesse doit être évitée pendant le traitement par Ofev et que des méthodes de contraception hautement efficaces doivent être utilisées à l'instauration, au cours du traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière prise d'Ofev. Le nintédanib n'a pas d'effet significatif sur la concentration plasmatique de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'efficacité des contraceptifs hormonaux par voie orale peut être diminuée en cas de vomissements et/ou de diarrhée ou d'autres troubles modifiant l'absorption. Il doit être recommandé aux femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux par voie orale et qui présentent ces troubles, d'utiliser une autre méthode de contraception hautement efficace.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Ofev chez la femme enceinte, mais les études précliniques effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du nintédanib sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque d'effets délétères sur le fœtus humain n'est pas exclu. Par conséquent, le nintédanib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications) et un test de grossesse doit être réalisé avant l'instauration du traitement par Ofev et pendant le traitement si nécessaire.

Il doit être demandé aux patientes d'informer leur médecin ou leur pharmacien si elles débutent une grossesse lors du traitement par Ofev.

Si une grossesse débute en cours de traitement par Ofev, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être informée du risque éventuel encouru pour le fœtus.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion du nintédanib et de ses métabolites dans le lait maternel humain.

Les études précliniques ont mis en évidence l'excrétion de petites quantités de nintédanib et de ses métabolites (≤ 0,5 % de la dose administrée) dans le lait des rates allaitantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Ofev.

Fertilité

Les études précliniques n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité des mâles (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Les études de toxicité subchronique et chronique chez le rat n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité des femelles à un niveau d'exposition systémique comparable à celui obtenu à la dose maximale recommandée chez l'homme de 150 mg deux fois par jour (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Dans les essais cliniques, la diarrhée était l'effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté (voir rubrique Effets indésirables). Dans la plupart des cas, l'effet indésirable était d'intensité légère à modérée et apparaissait dans les 3 premiers mois de traitement.

Des cas graves de diarrhée ayant entraîné une déshydratation et des troubles électrolytiques ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les patients doivent être traités dès l'apparition des premiers signes par une réhydratation adaptée et des antidiarrhéiques (par exemple : lopéramide) ; une réduction de la dose ou une interruption du traitement peut être nécessaire. Le traitement par Ofev peut être repris à une dose réduite ou à la dose maximale recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de diarrhée sévère persistante malgré un traitement symptomatique, le traitement par Ofev doit être arrêté.

Nausées et vomissements

Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables gastro-intestinaux fréquemment rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Dans la plupart des cas, les nausées et les vomissements étaient d'intensité légère à modérée. Dans les essais cliniques, jusqu'à 2,1 % des patients ont arrêté le traitement par Ofev en raison de nausées et jusqu'à 1,4 % des patients ont arrêté le traitement par Ofev en raison de vomissements.

Si les symptômes persistent malgré une prise en charge adaptée (incluant un traitement antiémétique), une réduction de la dose ou une interruption du traitement peut être nécessaire. Le traitement peut être repris à une dose réduite ou à la dose maximale recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Adaptation posologique). En cas de symptômes sévères persistants, le traitement par Ofev doit être arrêté.

Fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité d'Ofev n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). Par conséquent, le traitement par Ofev n'est pas recommandé chez ces patients (voir la rubrique Posologie et mode d'administration). Compte tenu de l'augmentation de l'exposition, le risque de survenue d'effets indésirables peut être augmenté chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) doivent être traités par une dose réduite d'Ofev (voir les rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Des cas d'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse ont été observés au cours du traitement par nintédanib, dont un cas d'atteinte hépatique sévère ayant entraîné le décès. La majorité des événements hépatiques survient au cours des trois premiers mois de traitement. Par conséquent, les taux de transaminases hépatiques et de bilirubine doivent être mesurés avant l'instauration du traitement et au cours du premier mois de traitement par Ofev. Les patients doivent ensuite être surveillés à intervalles réguliers pendant les deux mois de traitement suivants, puis régulièrement, par ex. à chaque visite du patient ou en fonction de l'état clinique.

Dans la majorité des cas, les augmentations des taux d'enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines sanguines [PAL], gamma-glutamyl transférase [γGT], voir rubrique Effets indésirables) et de bilirubine étaient réversibles après réduction de la dose ou interruption du traitement. En cas d'augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) > 3 × LSN, il est recommandé de réduire la dose ou d'interrompre le traitement par Ofev. Le patient doit être étroitement surveillé. Une fois les transaminases revenues à leurs valeurs initiales, le traitement par Ofev peut être repris à la dose maximale recommandée ou à une dose réduite qui pourra être augmentée par la suite à la dose maximale recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Adaptation posologique). En cas d'association à des signes cliniques ou à des symptômes d'atteinte hépatique tels qu'un ictère, le traitement par Ofev devra être définitivement arrêté. Les autres causes possibles de l'augmentation du taux d'enzymes hépatiques doivent être explorées.

Les patients adultes de faible poids corporel (< 65 kg), les patients d'origine asiatique et les femmes présentent un risque plus important d'augmentation des enzymes hépatiques. L'exposition au nintédanib augmentant de manière linéaire avec l'âge des patients, ceci peut également augmenter le risque d'augmentation des enzymes hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il est recommandé de surveiller attentivement les patients présentant ces facteurs de risque.

Fonction rénale

Des cas d'atteinte/insuffisance rénale, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés avec l'utilisation de nintédanib (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par nintédanib, avec une attention particulière en cas d'existence de facteurs de risque d'atteinte/insuffisance rénale. En cas d'atteinte/insuffisance rénale, une adaptation du traitement doit être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Adaptation posologique).

Hémorragie

L'inhibition du récepteur du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGFR) peut être associée à une augmentation du risque hémorragique.

Les patients présentant un risque connu de saignement, y compris les patients ayant une prédisposition héréditaire aux saignements ou ceux recevant un traitement anticoagulant à la dose maximale, n'ont pas été inclus dans les essais cliniques. Des saignements non graves et graves, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché (notamment chez des patients avec ou sans traitement anticoagulant ou autres médicaments pouvant provoquer des saignements). Par conséquent, le traitement par Ofev ne sera envisagé chez ces patients que si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel.

Événements thromboemboliques artériels

Les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral ont été exclus des essais cliniques. Dans les essais cliniques menés chez des patients adultes, les événements thromboemboliques artériels ont été peu fréquemment rapportés (2,5 % dans le groupe Ofev contre 0,7 % dans le groupe placebo pour INPULSIS ; 0,9 % dans le groupe Ofev contre 0,9 % dans le groupe placebo pour INBUILD ; 0,7 % dans le groupe Ofev contre 0,7 % dans le groupe placebo pour SENSCIS). Dans les essais INPULSIS, le pourcentage de patients ayant présenté un infarctus du myocarde était plus élevé dans le groupe Ofev (1,6 %) que dans le groupe placebo (0,5 %), bien que la fréquence de survenue des événements indésirables évoquant une atteinte cardiaque ischémique était du même ordre dans les groupes Ofev et placebo. Dans l'essai INBUILD, l'infarctus du myocarde a été observé à une fréquence faible : 0,9 % dans le groupe Ofev contre 0,9 % dans le groupe placebo. Dans l'essai SENSCIS, l'infarctus du myocarde a été rapporté à une fréquence faible dans le groupe placebo (0,7 %) et n'a pas été observé dans le groupe Ofev.

La prudence est requise lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire accru, notamment une coronaropathie connue. Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients développant des signes ou des symptômes d'ischémie myocardique aiguë.

Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration d'Ofev, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Événements thromboemboliques veineux

Dans les essais cliniques, il n'a pas été observé d'augmentation du risque de thromboembolie veineuse chez les patients traités par nintédanib. Compte tenu du mécanisme d'action du nintédanib, les patients peuvent présenter un risque plus élevé d'événements thromboemboliques.

Perforations gastro-intestinales et colite ischémique

Dans les essais cliniques menés chez des patients adultes, la fréquence des patients présentant une perforation allait jusqu'à 0,3 % dans les deux groupes de traitement. Néanmoins, compte tenu du mécanisme d'action du nintédanib, il existe un risque accru de perforations gastro-intestinales. Des cas de perforations gastro-intestinales et des cas de colite ischémique, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché. La prudence est requise lors du traitement de patients ayant précédemment subi une intervention chirurgicale abdominale, chez ceux ayant des antécédents d'ulcère gastro-intestinal, de diverticulose ou chez les patients recevant de façon concomitante des corticoïdes ou des AINS. Le traitement par Ofev ne sera débuté qu'après un minimum de 4 semaines après une chirurgie abdominale. En cas de perforation gastro-intestinale ou de colite ischémique, le traitement par Ofev doit être arrêté définitivement. Dans des cas exceptionnels, le traitement par Ofev peut être repris après guérison complète de la colite ischémique ainsi qu'une surveillance attentive de l'état du patient et une évaluation des autres facteurs de risque.

Protéinurie d'ordre néphrotique et microangiopathie thrombotique

Très peu de cas de protéinuries d'ordre néphrotique, avec ou sans atteinte de la fonction rénale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché. L'histologie était, dans certains cas particuliers, compatible avec une microangiopathie glomérulaire avec ou sans thrombus rénaux. Les symptômes étaient réversibles après l'arrêt du traitement par Ofev, avec une protéinurie résiduelle dans certains cas. L'interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent des signes ou des symptômes de syndrome néphrotique.

Les inhibiteurs de la voie du VEGF ont été associés à des microangiopathies thrombotiques (MAT), dont très peu de cas ont été rapportés avec le nintédanib. Si des signes biologiques ou cliniques de MAT surviennent chez un patient recevant du nintédanib, le traitement par nintédanib doit être arrêté et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés depuis la mise sur le marché.

Le SEPR est un trouble neurologique (confirmé par un examen d'imagerie par résonance magnétique) pouvant se manifester par une céphalée, une hypertension, des troubles visuels, des convulsions, une léthargie, une confusion et d'autres troubles visuels et neurologiques, et pouvant être mortel. Des cas de SEPR ont été rapportés avec d'autres inhibiteurs du VEGF.

En cas de suspicion de SEPR, le traitement par le nintédanib doit être interrompu. Il n'existe aucune donnée concernant la réintroduction du traitement par le nintédanib chez les patients ayant des antécédents de SEPR, et cette décision doit reposer sur les recommandations du médecin.

Hypertension artérielle

L'administration d'Ofev peut augmenter la pression artérielle. La pression artérielle systémique doit être mesurée à intervalles réguliers et en fonction de l'état clinique.

Hypertension pulmonaire

Les données relatives à l'utilisation d'Ofev chez des patients présentant une hypertension pulmonaire sont limitées.

Les patients qui présentaient une hypertension pulmonaire significative (index cardiaque ≤ 2 L/min/m², ou administration parentérale d'époprosténol/tréprostinil ou insuffisance cardiaque droite significative) ont été exclus des essais INBUILD et SENSCIS.

Ofev ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypertension pulmonaire sévère. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une hypertension pulmonaire légère à modérée.

Troubles de la cicatrisation des plaies

Il n'a pas été observé d'augmentation de la fréquence de troubles de la cicatrisation des plaies dans les essais cliniques. Néanmoins, compte tenu de son mécanisme d'action, le nintédanib peut altérer la cicatrisation des plaies. Aucune étude spécifique concernant l'effet du nintédanib sur la cicatrisation des plaies n'est disponible. Par conséquent, l'instauration ou, en cas d'interruption périopératoire, la reprise du traitement par Ofev ne doit être envisagée que lorsque la cicatrisation des plaies est jugée cliniquement satisfaisante.

Administration concomitante de pirfénidone

L'administration concomitante de nintédanib et de pirfénidone a été évaluée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique dans une étude spécifique de pharmacocinétique. Cette étude n'a pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique significative entre le nintédanib et la pirfénidone lorsqu'ils sont administrés en association (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les profils de sécurité des deux médicaments étant similaires, un effet additif peut être attendu concernant le risque de survenue d'effets indésirables, comprenant les troubles gastro-intestinaux et hépatiques. Le rapport bénéfice/risque d'un traitement concomitant avec la pirfénidone n'a pas été établi.

Effet sur l'intervalle QT

Il n'a pas été mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT avec nintédanib au cours des essais cliniques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Certains autres inhibiteurs de la tyrosine kinase étant connus pour exercer un effet sur l'intervalle QT, le nintédanib doit être administré avec prudence chez les patients à risque d'allongement du QTc.

Réaction allergique

Les produits alimentaires à base de soja sont connus pour causer des réactions allergiques qui peuvent être des réactions anaphylactiques sévères chez les personnes allergiques au soja (voir rubrique Contre-indications). Le risque de réactions allergiques sévères aux préparations à base de soja est augmenté chez les patients présentant une allergie connue aux protéines d'arachide.

Population pédiatrique

Les données relatives à l'utilisation du nintédanib chez les patients pédiatriques sont limitées à un petit sous-groupe de pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ce sous-groupe ne couvre pas toutes les étiologies associées aux pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes progressives chez les patients pédiatriques.

L'incertitude concernant le niveau de bénéfice du traitement est plus grande chez les patients pédiatriques que chez les adultes.

Les précautions indiquées ci-dessus pour les patients adultes s'appliquent également aux patients pédiatriques.

Voir le tableau 1 pour connaître les recommandations de réduction de dose spécifiques à la population pédiatrique.

Les particularités observées dans la population pédiatrique sont décrites ci-dessous :

Développement osseux et croissance

Des altérations réversibles des plaques épiphysaires ont été observées dans les études précliniques (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Dans l'essai clinique pédiatrique, aucune réduction significative du taux de croissance n'a été observée pendant le traitement par le nintédanib. Toutefois, les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.

La croissance doit être surveillée à intervalles réguliers, et des examens annuels d'imagerie osseuse à la recherche d'une éventuelle altération des plaques épiphysaires sont recommandés chez les patients dont les épiphyses ne sont pas soudées. L'interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent des signes de troubles de la croissance ou d'altérations des plaques épiphysaires.

Troubles du développement dentaire

Des troubles du développement dentaire ont été observés dans les études précliniques (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque de troubles du développement dentaire n'a pas été confirmé dans l'essai clinique pédiatrique.

Par mesure de précaution, un examen dentaire doit être réalisé à intervalles réguliers, au moins tous les

6 mois, jusqu'à la dentition définitive.

Ofev a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il convient d'avertir les patients qu'ils doivent être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines durant le traitement par Ofev.

P-glycoprotéine (P-gp)

Le nintédanib est un substrat de la P-gp (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Dans une étude spécifique d'interaction médicamenteuse, l'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur de la P-gp, a augmenté l'exposition au nintédanib d'un facteur 1,61 d'après l'aire sous la courbe (ASC) et d'un facteur 1,83 d'après la C_max. Dans une étude d'interaction médicamenteuse, l'administration concomitante de rifampicine, un puissant inducteur de la P-gp, a conduit à une diminution de l'exposition au nintédanib de 50,3 % d'après l'ASC et de 60,3 % d'après la C_max comparativement à l'administration de nintédanib seul. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants de la P-gp avec Ofev (par ex. le kétoconazole, l'érythromycine ou la ciclosporine) peut augmenter l'exposition au nintédanib. Dans ce cas, la tolérance du nintédanib doit être étroitement surveillée. La survenue d'effets indésirables peut nécessiter l'interruption du traitement par nintédanib, une réduction de dose ou l'arrêt définitif du traitement par Ofev (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les inducteurs puissants de la P-gp (par ex. la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis) peuvent diminuer l'exposition au nintédanib. Le recours à un autre médicament présentant peu ou pas d'effet inducteur de la P-gp doit être envisagé.

Enzymes du cytochrome (CYP)

La biotransformation du nintédanib ne fait intervenir les voies des CYP que dans une faible mesure. Le nintédanib et ses métabolites, le groupement acide libre BIBF 1202 et le BIBF 1202 glucuronidé, n'ont pas eu d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes du CYP dans les études précliniques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le risque d'interactions médicamenteuses avec le nintédanib basée sur le métabolisme du CYP est donc considérée comme faible.

Administration concomitante avec d'autres médicaments

L'administration concomitante de nintédanib et de contraceptifs hormonaux par voie orale n'a pas modifié la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux de façon significative (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'administration concomitante de nintédanib et de bosentan n'a pas modifié la pharmacocinétique du nintédanib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.