NEORAL 25 mg caps

Grossesse

Il n'y a pas d'études cliniques adéquates ou bien contrôlées chez les femmes enceintes utilisant la ciclosporine. Il existe une quantité modérée de données sur l'utilisation de la ciclosporine chez les patientes enceintes issues de l'expérience post-commercialisation, y compris les registres de transplantation de greffe et la littérature publiée, la majorité des cas proviennent de receveurs de greffe. Les femmes enceintes qui reçoivent un traitement immunosuppresseur après une greffe, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques contenant de la ciclosporine, présentent un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines).

Des études sur le développement embryo-fœtal (EFD) chez le rat et le lapin avec la ciclosporine ont montré une toxicité embryo-fœtale à des doses inférieures à la dose maximale recommandée chez l'homme (maximum recommended human dose, MRHD) basée sur la surface corporelle (Body Surface Area, BSA) (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

NEORAL ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque possible pour le fœtus. La teneur en éthanol des formulations de NEORAL doit aussi être prise en compte chez la femme enceinte (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les données publiées par le National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) décrivent les issues de la grossesse chez les femmes greffées du rein (482), du foie (97) et du cœur (43) recevant de la ciclosporine. Les données ont rapporté des grossesses à terme avec un taux de naissances vivantes de 76 % et 76,9 %, et 64 % chez les greffés du rein, du foie et du cœur, respectivement. Un accouchement prématuré (< 37 semaines) a été signalé chez 52 %, 35 % et 35 % des receveurs d'une greffe de rein, de foie et de cœur, respectivement.

Les taux de fausses couches et de malformations congénitales majeures seraient comparables aux taux observés dans la population générale. Un effet direct potentiel de la ciclosporine sur l'hypertension maternelle, la prééclampsie, les infections ou le diabète n'a pas pu être exclu compte tenu des limites inhérentes aux registres et aux rapports de sécurité post-commercialisation.

Un nombre limité d'observations chez les enfants exposés à la ciclosporine in utero sont disponibles, jusqu'à un âge d'environ 7 ans. La fonction rénale et la tension artérielle de ces enfants étaient normales.

Allaitement

La ciclosporine est excrétée dans le lait maternel. Les mères traitées par NEORAL ne doivent pas allaiter en raison du risque potentiel de NEORAL de provoquer des effets indésirables graves chez le nouveau-né/nourrisson allaité. La décision doit être prise soit de s'abstenir d'allaiter, soit de s'abstenir du traitement, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour le nouveau-né/nourrisson et l'importance du traitement pour la mère.

Des données limitées ont montré que le rapport des concentrations de ciclosporine dans le lait par rapport au sang maternel était compris entre 0,17 et 1,4. Sur la base de la consommation de lait du nourrisson, la dose estimée la plus élevée de ciclosporine ingérée par un nourrisson entièrement allaité était d'environ 2 % de la dose maternelle ajustée au poids.

La teneur en éthanol des formulations de Néoral doit également être prise en compte chez les femmes qui allaitent (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Fertilité

On dispose de données limitées sur l'effet de NEORAL sur la fécondité humaine (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles jusqu'à 15 mg/kg/jour (en dessous de la MRHD basée sur la surface corporelle) (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Surveillance médicale

NEORAL doit être prescrit exclusivement par des médecins ayant l'expérience des traitements immunosuppresseurs et qui peuvent assurer un suivi adapté, incluant un examen physique complet et régulier, la mesure de la pression artérielle et le contrôle des paramètres de tolérance biologiques. Les patients transplantés recevant ce médicament doivent être pris en charge dans des structures ayant des ressources permettant un suivi médical et biologique adapté. Le médecin en charge du traitement d'entretien doit recevoir toutes les informations concernant le suivi du patient.

Lymphomes et autres cancers

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine augmente le risque de développer des lymphomes et d'autres cancers, en particulier des cancers cutanés. L'augmentation du risque semble liée au degré et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation de substances spécifiques.

Les protocoles thérapeutiques associant plusieurs immunosuppresseurs (dont la ciclosporine) doivent donc être utilisés avec prudence car ils peuvent conduire à l'apparition de syndromes lymphoprolifératifs et de tumeurs solides, dont certains ont été rapportés d'issue fatale.

Du fait du risque potentiel de survenue de cancers cutanés, il est fortement déconseillé aux patients traités par NEORAL, en particulier ceux traités pour un psoriasis ou une dermatite atopique, de s'exposer de façon prolongée au soleil sans protection et d'être traités de façon concomitante par une irradiation UVB ou une PUVA-thérapie.

Infections

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine expose les patients au risque de développer diverses infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales, souvent dues à des agents pathogènes opportunistes. L'activation d'infections latentes à polyomavirus qui peuvent entraîner une néphropathie à polyomavirus (PVAN), notamment une néphropathie à virus BK (BKVN), ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, a été observée chez des patients traités par la ciclosporine. Ces affections sont souvent liées à une charge totale d'immunosuppression élevée et elles doivent être évoquées dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des cas graves et/ou d'issue fatale ont été rapportés. Il conviendra d'utiliser des stratégies préventives et thérapeutiques efficaces, en particulier chez les patients traités au long cours par plusieurs immunosuppresseurs.

Néphrotoxicité

Une augmentation de la créatinine et de l'urée sériques, complication fréquente et potentiellement grave, peut se produire au cours du traitement par NEORAL. Ces modifications fonctionnelles sont dose-dépendantes, initialement réversibles et répondent généralement à une réduction de la dose. Lors de traitements au long cours, des modifications structurelles du rein (fibrose interstitielle par exemple) peuvent apparaître chez certains patients, ce qui, chez les transplantés rénaux, doit être différencié des modifications dues à un rejet chronique. Une surveillance fréquente de la fonction rénale est par conséquent nécessaire selon les recommandations locales dans l'indication concernée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Hépatotoxicité

NEORAL peut aussi entraîner des augmentations dose-dépendantes et réversibles de la bilirubinémie et des enzymes hépatiques (voir rubrique Effets indésirables). Des cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, incluant cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont fait l'objet de rapports sollicités ou de notifications spontanées chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentant des comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d'autres facteurs de confusion, tels que des complications infectieuses et la prise de médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas, principalement chez des patients transplantés, une issue fatale a été rapportée (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance étroite des paramètres d'évaluation de la fonction hépatique est nécessaire et des valeurs anormales peuvent nécessiter une réduction de la dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés (65 ans et plus)

Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être particulièrement surveillée.

Surveillance des taux de ciclosporine (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Lorsque NEORAL est utilisé chez des patients transplantés, la surveillance en routine des concentrations sanguines de ciclosporine constitue une mesure de sécurité importante. Pour surveiller les concentrations de ciclosporine dans le sang total, il est préférable d'utiliser un anticorps monoclonal spécifique (mesure de la substance mère) ; une méthode de chromatographie liquide haute performance (HPLC), qui dose aussi la substance mère, peut également être utilisée. Si l'on utilise le plasma ou le sérum, il faut suivre un protocole standard de séparation (temps et température). Pour la surveillance initiale des patients transplantés hépatiques, afin de s'assurer que la dose administrée permet une immunosuppression adéquate, on doit utiliser l'anticorps monoclonal spécifique seul, ou bien des dosages parallèles utilisant à la fois l'anticorps monoclonal spécifique et l'anticorps monoclonal non spécifique.

Chez les patients non transplantés, une surveillance occasionnelle des concentrations sanguines de ciclosporine est recommandée, notamment si NEORAL est donné en association avec des substances qui peuvent interagir avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, ou si une réponse clinique inhabituelle est constatée (par exemple, manque d'efficacité ou augmentation d'une intolérance au traitement comme un dysfonctionnement rénal).

Il convient de rappeler que la concentration de ciclosporine dans le sang, le plasma ou le sérum n'est que l'un des nombreux facteurs contribuant à l'état clinique du patient. Ainsi, ces résultats ne sont que des indicateurs associés aux autres examens cliniques et biologiques pour l'ajustement posologique.

Hypertension artérielle

Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire pendant le traitement par NEORAL. Si une hypertension artérielle apparaît, un traitement antihypertenseur adapté doit être instauré. Il est préférable d'administrer un antihypertenseur qui n'interfère pas avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, par exemple l'isradipine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Elévation des lipides sanguins

Il a été rapporté que NEORAL induit une élévation légère et réversible des lipides sanguins, il est donc conseillé de doser les lipides avant le traitement puis après le premier mois de traitement. En cas d'élévation des lipides, un régime pauvre en graisses et, si nécessaire, une réduction de la dose doivent être envisagés.

Hyperkaliémie

La ciclosporine augmente le risque d'hyperkaliémie, notamment chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal. Il convient de prendre des précautions lorsque la ciclosporine est associée à des épargneurs de potassium (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) ou à des médicaments contenant du potassium, ainsi que chez les patients suivant un régime riche en potassium. Un contrôle de la kaliémie est conseillé dans ces cas.

Hypomagnésémie

La ciclosporine augmente la clairance du magnésium. Cela peut entraîner une hypomagnésémie symptomatique, notamment dans la période post-transplantation immédiate. Un dosage du magnésium sérique est de ce fait recommandé durant cette période, particulièrement en cas de symptômes et signes neurologiques. Si nécessaire, une supplémentation en magnésium peut être administrée.

Hyperuricémie

La prudence est requise chez les patients présentant une hyperuricémie.

Vaccins vivants atténués

Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace. Le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Interactions

La prudence est requise lors de l'administration concomitante de la ciclosporine avec des médicaments qui augmentent ou diminuent de façon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine, par inhibition ou induction du CYP3A4 et/ou de la P-gp (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Lors de l'initiation d'un traitement par la ciclosporine avec des substances qui augmentent les taux de ciclosporine ou avec des substances présentant une synergie néphrotoxique, la toxicité rénale doit être surveillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'état clinique du patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite. La surveillance des taux sanguins de ciclosporine et l'ajustement de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires.

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifique d'efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP) et elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs. La prudence est requise lors de l'administration concomitante de tels médicaments et de la ciclosporine ou une utilisation concomitante doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La ciclosporine augmente l'exposition aux inhibiteurs de la HMG-CoA réducase (statines). En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Après administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l'ASC de la lercanidipine a triplé et l'ASC de la ciclosporine a augmenté de 21 %. Aussi, l'administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine doit être évitée. L'administration de ciclosporine 3 heures après la lercanidipine n'entraînait pas de changement de l'ASC de la lercanidipine mais l'ASC de la ciclosporine augmentait de 27 %. Cette association doit donc être donnée avec prudence, avec un intervalle d'au moins 3 heures.

Précautions d'emploi supplémentaires dans les indications hors greffe

Les patients présentant une altération de la fonction rénale (sauf ceux atteints de syndrome néphrotique présentant un degré acceptable d'insuffisance rénale), une hypertension artérielle non contrôlée, des infections non contrôlées ou toute forme de cancer ne doivent pas recevoir de ciclosporine.

Avant d'instaurer un traitement, une évaluation fiable de la fonction rénale doit être établie par au moins deux mesures du DFG estimé. La fonction rénale doit être évaluée de façon régulière au cours du traitement afin de permettre un ajustement des posologies (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Précautions d'emploi supplémentaires dans l'uvéite endogène

NEORAL doit être administré avec prudence chez les patients présentant une maladie de Behçet avec atteinte neurologique. L'état neurologique de ces patients doit être attentivement surveillé.

L'expérience relative à l'utilisation de NEORAL chez des enfants souffrant d'uvéite endogène est limitée.

Précautions d'emploi supplémentaires dans les syndromes néphrotiques

Les patients ayant une fonction rénale anormale avant le début du traitement doivent commencer par une dose de 2,5 mg/kg/jour et doivent être surveillés très attentivement.

Chez certains patients, il peut être difficile de déceler un dysfonctionnement rénal induit par NEORAL en raison des modifications de la fonction rénale liées au syndrome néphrotique lui-même. Ceci explique pourquoi, dans de rares cas, des altérations structurelles du rein dues à NEORAL ont été observées en l'absence d'augmentation de la créatininémie. Une biopsie rénale doit être envisagée chez les patients présentant un syndrome néphrotique cortico-dépendant à modifications minimes chez lesquels le traitement par NEORAL a été administré pendant plus d'un an.

L'apparition de cancers (dont des lymphomes d'Hodgkin) a été occasionnellement rapportée chez des patients présentant un syndrome néphrotique et traités par des immunosuppresseurs (dont la ciclosporine).

Précautions d'emploi supplémentaires dans la polyarthrite rhumatoïde

Après 6 mois de traitement, la fonction rénale doit être évaluée toutes les 4 à 8 semaines en fonction de l'évolution de la maladie, des traitements concomitants et des maladies associées. Des contrôles plus fréquents sont nécessaires en cas d'augmentation de la dose de NEORAL ou en cas d'instauration d'un traitement concomitant par un AINS ou d'augmentation de la dose de ce dernier. L'arrêt du traitement par NEORAL pourra également s'avérer nécessaire si une hypertension artérielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat.

Comme avec les autres traitements immunosuppresseurs au long cours, le risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif doit être gardé à l'esprit. Une attention particulière est requise si NEORAL est utilisé en association avec le méthotrexate en raison de leurs effets néphrotoxiques synergiques.

Précautions d'emploi supplémentaires dans le psoriasis

L'arrêt du traitement par NEORAL est recommandé si une hypertension artérielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat.

Les patients âgés ne doivent être traités qu'en cas de forme invalidante de psoriasis et leur fonction rénale doit être surveillée attentivement.

L'expérience relative à l'utilisation de NEORAL chez des enfants souffrant de psoriasis est limitée.

L'apparition de cancers (en particulier de cancers cutanés) a été rapportée chez des patients traités par la ciclosporine pour un psoriasis, comme chez les patients sous traitement immunosuppresseur classique. Les lésions cutanées non typiques du psoriasis, mais suspectées d'être cancéreuses ou pré-cancéreuses, doivent être biopsiées avant l'instauration du traitement par NEORAL. Les patients présentant des lésions cutanées cancéreuses ou pré-cancéreuses ne doivent être traités par NEORAL qu'après le traitement adéquat de ces lésions et uniquement s'il n'existe aucune autre option thérapeutique efficace.

Chez un petit nombre de patients souffrant de psoriasis traités par NEORAL, des syndromes lymphoprolifératifs ont été observés. Ils ont répondu à un arrêt rapide du traitement.

Les patients traités par NEORAL ne doivent pas recevoir en même temps une irradiation par UVB ou une PUVA-thérapie.

Précautions d'emploi supplémentaires dans la dermatite atopique

L'arrêt du traitement par NEORAL est recommandé si une hypertension artérielle apparue au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement adéquat.

L'expérience relative à l'utilisation de NEORAL chez des enfants souffrant de dermatite atopique est limitée.

Les patients âgés ne doivent être traités qu'en cas de forme invalidante de dermatite atopique et leur fonction rénale doit être surveillée attentivement.

Une lymphadénopathie bénigne est fréquemment associée aux poussées de dermatite atopique, elle disparaît inéluctablement soit spontanément, soit lors de l'amélioration générale de la maladie.

Une lymphadénopathie observée sous traitement par la ciclosporine doit être surveillée régulièrement.

Une lymphadénopathie qui persiste en dépit de l'amélioration de la maladie doit, par mesure de précaution, faire l'objet d'une biopsie pour s'assurer de l'absence de lymphome.

Il est souhaitable d'attendre la guérison d'une infection active à Herpes simplex avant l'instauration d'un traitement par NEORAL mais son apparition au cours du traitement ne constitue pas obligatoirement une raison d'interrompre NEORAL, à moins que l'infection ne soit sévère.

Les infections cutanées à Staphylococcus aureus ne sont pas une contre-indication absolue au traitement par NEORAL, mais elles devront être contrôlées par des antibiotiques appropriés. L'utilisation d'érythromycine orale, connue pour entraîner une augmentation de la concentration sanguine de la ciclosporine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), devra être évitée. S'il n'existe pas d'alternative, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de la ciclosporine, la fonction rénale et la survenue d'effets indésirables de la ciclosporine.

Les patients traités par NEORAL ne doivent pas recevoir en même temps une irradiation par UVB ou une PUVA-thérapie.

Utilisation pédiatrique dans des indications hors greffes

A l'exception du traitement du syndrome néphrotique, il n'y pas suffisamment d'expérience avec NEORAL. Son utilisation chez l'enfant de moins de 16 ans dans des indications hors greffes autres que le syndrome néphrotique ne peut pas être recommandée.

Excipients à effet notoire : Hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin)

NEORAL contient de l'hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin) et peut provoquer un dérangement de l'estomac et une diarrhée.

Excipients à effet notoire : Ethanol

NEORAL contient 25 mg d'alcool (éthanol) par capsule molle de NEORAL 25 mg équivalent à 11,8 % v/v. Une dose de 500 mg de NEORAL contient 500 mg d'éthanol, ce qui équivaut à près de 13 ml de bière ou 5 ml de vin.

La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

Excipients à effet notoire : Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium dans une capsule molle de 25 mg, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Néoral peut provoquer des troubles neurologiques et visuels (voir rubrique Effets indésirables). Néoral peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence s'impose lors de la conduite d'un véhicule à moteur ou de l'utilisation de machines.

Aucune étude sur les effets de Néoral sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Interactions médicamenteuses

Parmi les nombreuses substances rapportées pour interférer avec la ciclosporine, seules celles dont les interactions sont bien établies et considérées comme ayant des implications cliniques sont mentionnées ci-dessous.

Différents agents sont connus pour soit augmenter, soit diminuer les taux de ciclosporine plasmatiques ou dans le sang total, généralement par inhibition ou induction des enzymes impliquées dans le métabolisme de la ciclosporine, en particulier le CYP3A4.

La ciclosporine est également un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifique d'efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP) et peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments administrés de manière concomitante, lorsque ces médicaments sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs.

Médicaments connus pour réduire ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine : chez les patients transplantés, une mesure fréquente des taux de ciclosporine et, si nécessaire, un ajustement posologique de la ciclosporine sont requis, en particulier lors de l'introduction ou de l'arrêt du médicament co-administré. Chez les patients non transplantés, la relation entre les concentrations sanguines et les effets cliniques est moins bien établie. Si l'on administre de manière concomitante des médicaments connus pour augmenter les taux de ciclosporine, une évaluation fréquente de la fonction rénale et une surveillance attentive des effets indésirables de la ciclosporine sont peut-être préférables à la mesure des concentrations sanguines.

Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine

Tous les inducteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent entraîner une diminution des taux de ciclosporine. Exemples de médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine :

Barbituriques, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, nafcilline, sulfadimidine intraveineuse, probucol, orlistat, Hypericum perforatum (millepertuis), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan.

Les produits contenant de l'Hypericum perforatum (millepertuis) ne doivent pas être utilisés de façon concomitante à NEORAL du fait du risque de diminution des taux sanguins de la ciclosporine et donc d'une diminution de l'efficacité (voir rubrique Contre-indications).

La rifampicine active le métabolisme intestinal et hépatique de la ciclosporine. En cas de co-administration, il peut être nécessaire d'augmenter de 3 à 5 fois les doses de ciclosporine.

L'octréotide diminue l'absorption orale de la ciclosporine et il peut être nécessaire d'augmenter de 50 % la dose de ciclosporine ou de changer pour une forme à administration intraveineuse.

Médicaments qui augmentent les taux de ciclosporine

Tous les inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent entraîner une augmentation des taux de ciclosporine. Exemples : Nicardipine, métoclopramide, contraceptifs oraux, méthylprednisolone (forte dose), allopurinol, acide cholique et dérivés, inhibiteurs de protéase, imatinib, colchicine, néfazodone.

Les macrolides : L'érythromycine peut entraîner une augmentation de l'exposition à la ciclosporine de 4 à 7 fois, entraînant parfois une néphrotoxicité. Un doublement de l'exposition à la ciclosporine a été rapporté avec la clarithromycine. L'azithromycine augmente le taux de ciclosporine d'environ 20 %.

Les antifongiques azolés : kétoconazole, fluconazole, itraconazole et voriconazole peuvent entraîner une augmentation d'au moins 2 fois de l'exposition de la ciclosporine.

Le vérapamil augmente les concentrations sanguines de la ciclosporine de 2 à 3 fois.

La co-administration du télaprévir et de la ciclosporine entraîne une augmentation d'environ 4,64 fois de l'exposition à la ciclosporine (ASC pondérée par la dose).

L'amiodarone augmente de façon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine ainsi que la créatininémie. Cette interaction peut apparaître longtemps après l'arrêt de l'amiodarone du fait de sa très longue demi-vie (environ 50 jours).

Des augmentations des concentrations sanguines de la ciclosporine d'environ 50 % ont été rapportées avec le danazol.

Le diltiazem (à des doses de 90 mg/jour) peut entraîner jusqu'à 50% d'augmentation des concentrations plasmatiques de la ciclosporine.

L'imatinib peut entraîner une augmentation de l'exposition à la ciclosporine et de la C_max d'environ 20 %.

Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp) : Des cas d'augmentation des taux sanguins d'un autre inhibiteur de la calcineurine ont été rapportés lors d'une utilisation concomitante avec du cannabidiol. Cette interaction peut se produire en raison de l'inhibition de l'efflux de la P-gp intestinale, entraînant une biodisponibilité accrue de l'inhibiteur de la calcineurine. La ciclosporine et le cannabidiol doivent donc être administrés de manière concomitante avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Chez les receveurs d'une greffe, surveillez les concentrations résiduelles de ciclosporine dans le sang total et ajustez la dose de ciclosporine si nécessaire. Chez les patients n'ayant pas reçu de greffe, la surveillance des taux sanguins de ciclosporine doit être considérée, avec ajustement de la dose si nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interactions avec les aliments

La consommation concomitante de pamplemousse et de jus de pamplemousse augmente la biodisponibilité de la ciclosporine.

Associations augmentant le risque de néphrotoxicité

La prudence est requise en cas d'utilisation de la ciclosporine avec d'autres substances actives qui présentent une synergie néphrotoxique, telles que : aminosides (dont gentamicine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine, vancomycine, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole), dérivés de l'acide fibrique (par exemple, bézafibrate, fénofibrate), AINS (dont diclofénac, naproxène, sulindac), melphalan, antagonistes des récepteurs H₂ de l'histamine (par exemple cimétidine, ranitidine), méthotrexate (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

En cas d'administration concomitante d'un médicament pouvant présenter une synergie néphrotoxique, une surveillance étroite de la fonction rénale doit être effectuée. Si une altération significative de la fonction rénale apparaît, la posologie du médicament co-administré doit être réduite ou un traitement alternatif envisagé.

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée du fait du risque de néphrotoxicité et d'interaction pharmacocinétique via le CYP3A4 et/ou la P-gp (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Impact des traitements antiviraux

La pharmacocinétique de la ciclosporine peut être impactée par une modification de la fonction hépatique, liée à la clairance du VHC au cours d'un traitement par antiviraux. Une surveillance étroite et un potentiel ajustement de la posologie de la ciclosporine sont nécessaires pour assurer une efficacité continue.

Effets de la ciclosporine sur d'autres médicaments

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp, transporteur actif multi-spécifique d'efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP). L'administration concomitante de médicaments substrats du CYP3A4, de la P-gp et des OATP avec de la ciclosporine peut augmenter les taux plasmatiques de ces médicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou des transporteurs.

Des exemples sont listés ci-dessous :

La ciclosporine peut réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) et de l'étoposide. Si l'un de ces médicaments est utilisé de façon concomitante à la ciclosporine, une surveillance clinique étroite du patient doit être assurée afin de permettre la détection précoce des manifestations toxiques de ces médicaments, suivie de la réduction de la posologie ou de l'arrêt de ce traitement. En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Les modifications d'exposition aux statines couramment utilisées lorsqu'elles sont associées à la ciclosporine sont résumées dans le tableau 1. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse.

Tableau 1 Résumé des modifications d'exposition aux statines couramment utilisées lorsqu'elles sont associées à la ciclosporine

Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Après administration concomitante de ciclosporine et d'aliskirène, un substrat de la P-gp, la C_max de l'aliskirène a été multipliée par environ 2,5 et l'ASC par environ 5. Le profil pharmacocinétique de la ciclosporine n'a toutefois pas été significativement modifié. L'administration concomitante de ciclosporine et d'aliskirène n'est pas recommandée (voir rubrique Contre-indications).

L'administration concomitante de dabigatran étexilate n'est pas recommandée du fait de l'activité inhibitrice de la P-gp de la ciclosporine (voir rubrique Contre-indications).

L'administration concomitante de nifédipine et de ciclosporine peut accroître l'incidence de l'hyperplasie gingivale par rapport à ce qui est observé lorsque la ciclosporine est administrée seule.

On a montré que l'utilisation concomitante de diclofénac et de ciclosporine entraînait une augmentation significative de la biodisponibilité du diclofénac, avec comme conséquence possible une altération réversible de la fonction rénale. L'augmentation de la biodisponibilité du diclofénac est très probablement due à une réduction de son important effet de premier passage. Aucune augmentation de biodisponibilité des AINS à faible effet de premier passage (par exemple acide acétylsalicylique) n'est attendue s'ils sont administrés simultanément à la ciclosporine.

Des élévations de la créatininémie ont été observées dans des études utilisant l'évérolimus ou le sirolimus en association avec la ciclosporine sous forme de microémulsion à dose totale. Cet effet est souvent réversible avec une réduction de la dose de ciclosporine. L'évérolimus et le sirolimus n'ont eu qu'une influence mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. L'administration concomitante de ciclosporine augmente de manière significative les taux sanguins d'évérolimus et de sirolimus.

La prudence est requise en cas d'utilisation concomitante de médicaments d'épargne potassique(par exemple diurétiques épargneurs de potassium, IEC, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) ou de médicaments contenant du potassium car cela peut entraîner des élévations significatives de la kaliémie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques de répaglinide et ainsi augmenter le risque d'hypoglycémie.

Après administration concomitante de bosentan et de ciclosporine chez des volontaires sains, l'exposition au bosentan a été multipliée et l'exposition à la ciclosporine diminuée de 35 %. L'administration concomitante de ciclosporine et de bosentan n'est pas recommandée (voir sous-rubrique ci-dessus, « Médicaments qui diminuent les taux de ciclosporine » et rubrique Contre-indications).

L'exposition à l'ambrisentan a été environ doublée, tandis que l'exposition à la ciclosporine a augmenté de façon marginale (d'environ 10 %) après administration de doses répétées d'ambrisentan et de ciclosporine à des volontaires sains.

Une augmentation significative de l'exposition aux anthracyclines (par exemple doxorubicine, mitoxanthrone, daunorubicine) a été observée chez les patients atteints de cancer lors de l'administration concomitante d'anthracyclines par voie intraveineuse et de doses très fortes de ciclosporine.

Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace et le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité.

Interactions entraînant une diminution des concentrations d'autres médicaments

L'administration concomitante de ciclosporine et de mycophénolate sodique ou de mycophénolate mofétil chez des patients transplantés peut diminuer l'exposition moyenne à l'acide mycophénolique de 20 à 50 % par rapport à d'autres immunosuppresseurs. Ces informations doivent être prises en considération notamment en cas d'interruption ou d'arrêt du traitement par la ciclosporine.

L'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine (200 mg ou 600 mg) avec une dose unique d'eltrombopag (50 mg) a diminué l'ASCinf plasmatique d'eltrombopag de 18 % à 24 % et la Cmax de 25 % à 39 %. Un ajustement de la dose d'eltrombopag est autorisé au cours du traitement en fonction de la numération plaquettaire du patient. La numération plaquettaire doit être surveillée au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines lorsque l'eltrombopag est co-administré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'eltrombopag en fonction de ces numérations plaquettaires.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.