MYLERAN 2 mg cp

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du busulfan (voir rubrique Données de sécurité préclinique), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par MYLERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement par MYLERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du busulfan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). En raison de son mécanisme d'action, l'utilisation du busulfan au cours de la grossesse peut induire des malformations congénitales et/ou induire une létalité embryonnaire et foetale. Une exposition pendant le troisième trimestre peut être associée à un retard de croissance intra-utérin.

L'utilisation de MYLERAN est déconseillée pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. A chaque fois, il faudra évaluer les bénéfices attendus du traitement pour la mère par rapport aux risques encourus par le foetus.

Allaitement

Le passage éventuel du busulfan ou de ses métabolites dans le lait maternel humain est inconnu. Un risque pour le nouveau-né allaité ne peut être exclu. L'allaitement est contre-indiqué chez les mères traitées par MYLERAN (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Le busulfan peut entraîner la suppression de la fonction ovarienne et une aménorrhée chez la femme ainsi que la suppression de la spermatogenèse chez l'homme. Plus précisément, chez les femmes, le busulfan peut entraîner une insuffisance ovarienne sévère et persistante, y compris un retard de la puberté après une administration à haute dose chez les jeunes filles et les pré-adolescentes. Il peut également entraîner une infertilité masculine, une azoospermie et une atrophie testiculaire chez les hommes recevant du busulfan - (voir rubriques Effets indésirables et Données de sécurité préclinique).

Par conséquent, le busulfan peut provoquer une stérilité temporaire ou persistante chez les hommes et chez les femmes. Il est conseillé aux femmes et hommes de consulter pour un conseil génétique avant d'initier un traitement par MYLERAN. Une conservation des gamètes pourrait être envisagée.

MYLERAN EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCE D'UN PRATICIEN EXPERIMENTE DANS L'ADMINISTRATION DE TELS AGENTS.

L'immunisation avec un vaccin à base d'organismes vivants peut provoquer une infection chez les hôtes immun-compromis. Par conséquent, les immunisations par vaccins à base d'organismes vivants sont contre-indiquées.

Le traitement par MYLERAN doit être interrompu en cas d'apparition d'une toxicité pulmonaire (voir rubrique Effets indésirables).

La prise de MYLERAN ne doit pas être associée à une radiothérapie, ni lui succéder de façon trop rapprochée.

Si une anesthésie est nécessaire chez des patients présentant un risque de toxicité pulmonaire, la concentration en oxygène inspiré doit être maintenue aussi faible que possible et une attention particulière aux soins respiratoires doit être portée en postopératoire.

Chez les patients atteints d'une leucémie myéloïde chronique, il existe souvent une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie. Ces troubles doivent être corrigés avant de débuter le traitement par MYLERAN. Au cours du traitement par le MYLERAN, l'hyperuricémie et le risque de néphropathie uratique doivent être prévenus par une prophylaxie adéquate comprenant une hydratation suffisante et un traitement par l'allopurinol.

Une surveillance périodique de la fonction rénale est nécessaire.

MYLERAN n'a pas fait l'objet d'études chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Étant donné que le busulfan est principalement métabolisé par le foie, il convient d'être prudent quand on administre du busulfan à des patients présentant déjà une insuffisance hépatique, plus particulièrement chez ceux dont l'insuffisance est sévère.

Le médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Traitement aux doses conventionnelles

Les patients qui sont traités simultanément avec la dose recommandée de busulfan et d'itraconazole ou de métronidazole doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité au busulfan. Lors de l'utilisation concomitante de ces agents avec le busulfan, des numérations sanguines hebdomadaires sont recommandées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Traitement à des doses élevées (utilisé pour la transplantation de cellules souches hémopoïétiques)

Les patients pour lesquels busulfan est prescrit à des doses élevées doivent suivre une thérapie prophylactique par anticonvulsivants, de préférence par benzodiazépine plutôt que par phénytoïne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Il a été signalé que l'administration concomitante d'itraconazole ou de métronidazole avec du busulfan à des doses élevées était associée à une augmentation du risque de toxicité du busulfan (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'administration concomitante de métronidazole et de busulfan à des doses élevées est déconseillée. L'administration concomitante d'itraconazole et de busulfan à des doses élevées doit être décidée à la discrétion du médecin prescripteur et reposer sur l'évaluation du rapport risques/bénéfices.

L'association du busulfan avec l'olaprib peut augmenter le risque d'effet myélosuppresseur du busulfan (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La maladie veino-occlusive hépatique est une complication majeure pouvant survenir pendant le traitement par busulfan. Le risque est accru chez les patients ayant reçu une radiothérapie préalable, au moins trois cycles de chimiothérapie ou ayant un antécédent de greffe médullaire (voir rubrique Effets indésirables).

Surveillance

Il est impératif de surveiller attentivement la numération sanguine lors du traitement afin d'éviter la survenue d'une myélosuppression trop importante et le risque d'aplasie médullaire irréversible (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Manipulation des comprimés : voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Mutagénicité

Le busulfan est mutagène chez les animaux et des aberrations chromosomiques ont été observées chez les patients traités par MYLERAN.

Cancérogénicité

Sur la base des données chez l'homme, le busulfan a été classé par l'Agence Internationale de Recherche Contre le Cancer (IARC) parmi les substances carcinogènes humaines. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a reconnu une relation de causalité entre l'exposition au busulfan et la survenue de cancers.

Des dysplasies épithéliales étendues accompagnées d'altérations ressemblant à des lésions précancéreuses ont été observées chez des patients traités au long cours par MYLERAN.

Un certain nombre de tumeurs malignes a été observé chez des patients traités par MYLERAN.

Certains patients leucémiques traités avec du busulfan ont développé plusieurs anomalies cytologiques différentes et certains d'entre eux des carcinomes.

Le busulfan semble être leucémogène.

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du busulfan (voir rubrique Données de sécurité préclinique), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et d'éviter de devenir enceintes au cours du traitement par MYLERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement par MYLERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

Fertilité

Le busulfan interfère avec l'ovogenèse et la spermatogenèse. Par conséquent, il est possible que le busulfan puisse causer une stérilité temporaire ou permanente chez les hommes et chez les femmes. Il est conseillé aux femmes et hommes de consulter pour un conseil génétique avant d'initier un traitement par MYLERAN. Une conservation des gamètes pourrait être envisagée (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement et Effets indésirables).

Traitement anticoagulant

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (incluant fièvre jaune).

Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués pendant le traitement par busulfan et 6 mois après l'arrêt de la chimiothérapie, à l'exception de l'hydroxycarbamide dans son indication chez les patients atteints de drépanocytose, car il existe un risque de maladie vaccinale généralisée potentiellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Associations déconseillées

+ Phénytoïne

Risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.

Aucune interaction n'a été rapportée lors de l'utilisation de benzodiazépines telles que le diazépam, le clonazépam ou le lorazépam pour prévenir les convulsions, avec des doses élevées de busulfan.

+ Itraconazole

En présence d'itraconazole, la clairance du busulfan est réduite de 20 % avec une augmentation correspondante des concentrations plasmatiques de busulfan.

+ Métronidazole

En présence de métronidazole, il a été rapporté que le métronidazole augmente les taux de busulfan d'environ 80 %.

En conséquence, l'association du busulfan au métronidazole ou itraconazole est associée à un risque accru de toxicité du busulfan (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Si un traitement antifongique doit être envisagé, il n'a pas été observé d'effet du fluconazole sur la clairance du busulfan.

+ Olaparib

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur du busulfan.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR.

+ Paracétamol

Réduction du taux de glutathione dans le sang et les tissus, et par conséquent, réduction possible de la clairance du busulfan utilisé en association.

La prudence est de mise lors de l'utilisation du paracétamol avant (moins de 72 heures) ou en même temps que le busulfan, en raison d'une diminution possible du métabolisme du busulfan.

+ Deferasirox

Des augmentations de l'exposition au busulfan ont été observées lors de l'administration concomitante de busulfan et de déférasirox. Le mécanisme à l'origine de l'interaction n'est pas entièrement élucidé. Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques de busulfan et, si nécessaire, d'ajuster la dose de busulfan chez les patients recevant ou ayant récemment reçu un traitement par déférasirox.

+ Autres agents cytotoxiques

Les effets d'autres cytotoxiques générant une toxicité pulmonaire peuvent s'ajouter (voir rubrique Effets indésirables).

+ Cyclophosphamide

Une incidence réduite du syndrome veino-occlusif hépatique et d'autres toxicités liées au schéma thérapeutique a été observée chez les patients traités par busulfan à des doses élevées et par cyclophosphamide quand l'administration de la première dose de cyclophosphamide a été différée de plus de 24 h après la dernière dose de busulfan.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs 

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération

+ Ciclosporine, tacrolimus

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Melphalan

Dans la population pédiatrique, pour l'association busulfan-melphalan (BuMel), il a été rapporté que l'administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration de busulfan par voie orale pouvait favoriser le développement de toxicités.