MILNACIPRAN EG 50 mg gélule

Grossesse

Les données concernant l'utilisation du milnacipran chez la femme enceinte sont insuffisantes.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Un risque a été rapporté pour le nouveau-né en cas d'exposition aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine au cours de la grossesse, et peut correspondre soit à un syndrome de sevrage, soit à une toxicité de la sérotonine : tachypnée, difficulté à s'alimenter, tremblements, hypertonie ou hypotonie, troubles du sommeil, hyperexcitabilité ou, plus rarement, pleurs persistants. Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont généralement de courte durée et non sévères.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du milnacipran pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception..

Les données issues d'études observationnelles indiquent un risque accru (moins de 2 fois supérieur) d'hémorragie du post-partum faisant suite à une exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables).

Allaitement

En raison d'un faible passage du milnacipran dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.

Fertilité

Le milnacipran affecte la fertilité chez le rat et induit une létalité embryonnaire sans marge de sécurité (voir rubrique Données de sécurité préclinique)

Aucune donnée concernant l'effet du milnacipran sur la fertilité n'est disponible chez l'humain.

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ou norépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique Effets indésirables). Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongés malgré l'arrêt du traitement par des ISRS/IRSN ont été rapportés.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à une augmentation du risque de pensées suicidaires, d'automutilation et de suicide (évènement lié au suicide). Ce risque persiste jusqu'à l'apparition d'une rémission significative. Comme l'amélioration peut ne pas apparaître au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à l'obtention d'une telle amélioration. Il est connu en clinique que le risque suicidaire peut augmenter au tout début du rétablissement.

Les patients ayant des antécédents d'évènements de type suicidaire ou ceux qui expriment un degré significatif d'idées suicidaires avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide, et doivent donc faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement.

Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés par placebo évaluant l'utilisation d'antidépresseurs chez les patients adultes présentant des troubles psychiatriques a mis en évidence une augmentation du risque de comportement suicidaire traités par antidépresseurs, par rapport à ceux sous placebo chez les patients de moins de 25 ans.

Les patients traités par ce médicament, et en particulier ceux à haut risque, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, surtout au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et les personnes accompagnantes) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement, et doivent être invités à solliciter immédiatement un avis médical si ces symptômes surviennent.

Population pédiatrique

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de plus de 18 ans.

Milnacipran ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Lors d'essais cliniques, des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et de l'hostilité (principalement sous forme d'agressivité, de comportement d'opposition et de colère) ont été observés plus fréquemment chez les enfants et les adolescents traités par antidépresseurs que chez ceux traités par placebo. Si néanmoins, sur la base d'une nécessité clinique, la décision de traiter devait être prise, il faut surveiller étroitement le patient afin de déceler l'apparition éventuelle de symptômes suicidaires.

De plus, on ne dispose d'aucune donnée de sécurité à long terme chez l'enfant et l'adolescent en ce qui concerne la croissance, la maturation et le développement comportemental.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec les autres médicaments sérotoninergiques, le développement d'un syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital du patient peut être observé au cours du traitement par milnacipran, particulièrement lors de l'association avec d'autres médicaments qui peuvent affecter le système neurotransmetteur sérotoninergique (comme avec les inhibiteurs irréversibles de la MAO (iproniazide), les inhibiteurs sélectifs de la MAO (linézolide, moclobémide, bleu de méthylène), le millepertuis (Hypericum perforatum), la buprénorphine, péthidine, tramadol, la plupart des antidépresseurs (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Si un traitement concomitant avec d'autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d'observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l'instauration du traitement et les augmentations de dose.

Les symptômes des syndromes sérotoninergiques peuvent comporter :

·         symptômes digestifs (diarrhée) ;

·         changement d'état psychiatrique et de comportement (agitation, confusion, hypomanie) ;

·         dysfonctionnement moteur (tremblement, rigidité, myoclonie, hyperréflectivité, et ataxie) ;

·         instabilité autonome (pression artérielle labile, tachycardie, frissonnements, hyperthermie, éventuellement coma).

Si un traitement concomitant avec d'autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d'observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l'instauration du traitement et les augmentations de dose.

L'utilisation concomitante du milnacipran avec les alphas et bétas-sympathomimétiques (voies IM et IV) et les IMAO-A sélectifs (tels que le linézolide, le moclobémide et le bleu de méthylène) n'est pas recommandée.

Précautions d'emploi

Les patients présentant des insomnies ou une nervosité en début de traitement peuvent nécessiter un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par le milnacipran sera interrompu et, le plus souvent, un antipsychotique sédatif sera prescrit.

MILNACIPRAN EG doit être arrêté chez les patients qui développent une jaunisse ou lors de mise en évidence de dysfonctionnement hépatique. Le traitement avec MILNACIPRAN EG ne doit pas être stoppé sauf si une autre cause a pu être établie.

Bien qu'aucune interaction n'ait été mise en évidence avec l'alcool, sa consommation est déconseillée, comme avec tout médicament psychotrope.

Chez le volontaire sain, l'exposition corporelle systémique au milnacipran est augmentée de 20 % en cas d'association avec la lévomépromazine. Chez les patients âgés et atteints d'insuffisance rénale, une augmentation plus importante de l'exposition est à craindre si les deux médicaments sont associés.

Le milnacipran doit être utilisé avec prudence dans les cas suivants :

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale : la posologie devra éventuellement être réduite en raison d'un allongement de la durée d'élimination (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ;

Chez les patients ayant des antécédents d'obstacle à l'évacuation vésicale, notamment chez les patients présentant une hypertrophie de la prostate et d'autres troubles uro-génitaux. En raison de la composante noradrénergique du mode d'action du milnacipran, il est nécessaire de surveiller l'apparition de troubles mictionnels.

Chez les patients hypertendus ou atteints d'affections cardiaques : Il est recommandé de surveiller la tension artérielle et la fréquence cardiaque lors de l'instauration du traitement, après une augmentation de la dose et régulièrement pendant le traitement par milnacipran chez tous les patients, et plus étroitement chez les patients présentant un risque cardiovasculaire connu.

Dans le cas de pression artérielle élevée continue ou de fréquence cardiaque élevée, l'arrêt du traitement avec le milnacipran devra être envisagé si cela se justifie d'un point de vue clinique.

Chez patients présentant une pression intra-oculaire élevée ou un risque de glaucome à angle fermé :

Chez les patients atteints d'épilepsie ou ayant des antécédents d'épilepsie : Le milnacipran doit être utilisé avec prudence et doit être interrompu chez tout patient présentant des convulsions.

Des cas d'hyponatrémie, probablement due au syndrome de sécrétion inapproprié d'hormone antidiurétique, ont été observés chez des patients recevant des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les sujets âgés, les patients sous diurétiques ou les patients recevant tout autre traitement connu pour entraîner une hyponatrémie, ainsi que chez les patients cirrhotiques ou dénutris.

Des cas d'hémorragies, parfois graves, ont été rapportés lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d'hémorragie du post-partum (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement, Effets indésirables).  Il convient d'être prudent chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire, p. ex. les AINS et l'aspirine, ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque hémorragique. La prudence est également de mise chez les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques.

La sécurité et l'efficacité du milnacipran dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l'adulte à une posologie supérieure à 100 mg par jour n'ont pas été établies. Le traitement devra être arrêté chez les patients ne présentant pas une amélioration clinique à la posologie de 100 mg/jour.

Arrêt du traitement

Le risque de symptômes de sevrage observé avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peut dépendre de plusieurs facteurs dont la durée et la posologie du traitement ainsi que du taux de réduction posologique.

D'une manière générale, ces symptômes sont de nature légère à modérée ; cependant, chez certains patients, leur intensité peut être sévère. Ils se produisent généralement au cours des tout premiers jours suivant l'interruption du traitement, mais ont été rapportés très rarement chez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent en 2 semaines, mais peuvent être prolongés chez certains patients (2 ou 3 mois voire plus).

Il est par conséquent recommandé de diminuer progressivement la posologie du milnacipran lors de l'interruption du traitement et non brusquement après une utilisation prolongée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Bien qu'il n'ait pas été observé chez le volontaire sain d'altération des fonctions cognitives ou psychomotrices, ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiques nécessaires à l'exécution de certaines tâches dangereuses, telles que la manipulation de machines ou la conduite des véhicules à moteur.

Les études d'interaction ont été uniquement réalisées chez l'adulte.

Associations contre-indiquées

+ Inhibiteurs irréversibles de la MAO (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (voir ci-dessous).

Respecter un délai de deux semaines entre la fin du traitement par IMAO et le début du traitement par milnacipran, et un délai d'au moins une semaine entre la fin du traitement par milnacipran et le début du traitement par l'IMAO.

Le strict respect des doses prescrites est un essentiel pour prévenir l'apparition de ce syndrome.

+ IMAO sélectifs B (sélégiline)

Risque d'hypertension paroxystique.

Respecter un délai de deux semaines entre la fin du traitement par IMAO sélectif B et le début du traitement par milnacipran, et un délai d'au moins une semaine entre la fin du traitement par milnacipran et le début du traitement par l'IMAO sélectif B.

+ Agonistes des récepteurs 5HT1D (sumatriptan, etc.)

Par extrapolation avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine.

Risque d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire à la suite d'effets sérotoninergiques additifs.

Respecter un délai d'une semaine entre l'arrêt du milnacipran et le début du traitement par les agonistes des récepteurs 5HT1D.

+ Digitaliques (digoxine, etc.)

Risque de potentialisation des effets hémodynamiques, notamment par voie parentérale.

+ Avec les sympathomimétiques alpha et bêta (par voie IM et IV)

Hypertension paroxystique avec risque d'arythmies (inhibition de l'entrée de l'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique).

+ Clonidine et composés apparentés

Inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).

+ IMAO sélectifs (linézolide, moclobémide, toloxatone, bleu de méthylène)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque

Limiter l'apport, par exemple, à moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure, chez l'adulte.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anticoagulants oraux

Les médicaments qui ont un effet sur la fonction plaquettaire, c'est-à-dire les anti-inflammatoires non stéroïdiens et l'aspirine ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter le risque de saignement.

+ Diurétique

Risque d'hyponatrémie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

+ Lithium ou + Buprenorphine

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le patient doit faire l'objet d'une surveillance clinique régulière.