METHOTR ACCORD 30 mg/0,6 mL 50 mg/mL sol inj SC

Des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être administrés pendant le traitement par méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue. La consommation d'alcool doit être évitée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques.

Une prudence accrue doit être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulino-dépendant, car pendant le traitement par méthotrexate, une cirrhose du foie s'est développée dans des cas isolés sans élévation des transaminases.

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

Etant donné que le méthotrexate s'élimine principalement par voie rénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendue en cas d'insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effets indésirables sévères.

Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (par ex. chez le sujet âgé), la surveillance doit être plus fréquente. Ceci s'applique particulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, qui entraînent des altérations rénales (par ex. les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui sont susceptibles d'altérer l'hématopoïèse. La déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.

5. Evaluation du système respiratoire : Il convient de rechercher attentivement d'éventuels symptômes d'altération de la fonction pulmonaire et de tester celle-ci si nécessaire. Toute affection pulmonaire exige un diagnostic rapide et l'arrêt du méthotrexate. L'apparition de symptômes pulmonaires (particulièrement une toux sèche et non productive) ou d'une pneumopathie non spécifique au cours d'un traitement par méthotrexate peut révéler la présence d'une lésion potentiellement dangereuse et exige l'interruption du traitement et une investigation approfondie. Une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut se produire et des décès ont été notifiés. Bien que le tableau clinique puisse être variable, une pneumopathie induite par le méthotrexate se manifeste par de la fièvre, de la toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d'un infiltrat à la radiographie thoracique ; il faut exclure une infection. Les maladies pulmonaires induites par le méthotrexate ne sont pas toujours totalement réversibles. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.

En outre, des cas d'hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d'autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d'hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

6. Du fait de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut entraver la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. Une attention particulière est également requise en présence d'infections chroniques inactives (par ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C), car il faut en craindre une éventuelle activation. Toute vaccination concomitante par des vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients traités par de faibles doses de méthotrexate, auxquels cas le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l'instauration d'une thérapie cytotoxique.

Ont été rapportés de rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë suite à l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels que le triméthoprime / sulfaméthoxazole.

Photosensibilité

Une photosensibilité se manifestant par une réaction d'exanthème solaire exagérée a été observée chez certaines personnes prenant du méthotrexate (voir rubrique Effets indésirables). Sauf indication médicale, l'exposition au soleil intense ou aux rayons UV doit être évitée. Les patients doivent utiliser une protection solaire adéquate pour se protéger du soleil intense.

Des dermatites radio-induites et des érythèmes solaires peuvent réapparaître pendant le traitement par le méthotrexate (réactions de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver au cours de rayonnements UV et de l'administration concomitante de méthotrexate.

L'élimination du méthotrexate est réduite chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Ces patients nécessitent un suivi accru de la toxicité, et nécessitent des réductions de dose ou, dans certains cas, l'arrêt du traitement. Les épanchements pleuraux et ascites devraient être drainés avant l'initiation du traitement par le méthotrexate (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Des diarrhées et stomatites ulcéreuses peuvent être toxiques et nécessiter l'interruption du traitement, en raison du risque d'une entérite hémorragique et de décès dûs à une perforation intestinale.

Des préparations vitaminiques ou d'autres produits contenant de l'acide folique, acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Pour le traitement du psoriasis, le méthotrexate doit être limité aux formes récalcitrantes sévères, invalidantes qui ne répondent pas bien à d'autres formes de thérapie, mais seulement lorsque le diagnostic a été établi par biopsie et / ou après consultation dermatologique.

Des encéphalopathies / leucoencéphalopathies ont été rapportées chez des patients recevant du méthotrexate dans une indication oncologique et ne peuvent pas être exclues chez les patients recevant du méthotrexate dans une indication non oncologique.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l'arrêt de celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la spermatogenèse et l'ovogenèse durant la période de son administration - effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité - risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des malformations foetales chez les humains. Par conséquent, les risques possibles d'effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes fertiles (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). L'absence de grossesse doit être confirmée avant d'utiliser METHOTREXATE ACCORD. Si des femmes en âge de procréer sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement.

METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 3 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité du produit chez cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'administration concomitante de métamizole et de méthotrexate peut augmenter l'effet hématotoxique du méthotrexate, en particulier chez les patients âgés. Par conséquent, l'administration concomitante doit être évitée.

Protoxyde d'azote

L'utilisation de protoxyde d'azote potentialise l'effet du méthotrexate sur les folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu'une myélosuppression sévère imprévisible et une stomatite.

Tandis que cet effet peut être réduit en administrant du folinate de calcium, une utilisation concomitante de protoxyde d'azote et de méthotrexate doit être évitée.

Le traitement simultané avec le méthotrexate et les rétinoïdes comme l'acitrétine ou l'étrétinate augmente le risque d'hépatotoxicité.

Les antibiotiques oraux

Les antibiotiques oraux comme les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent interférer avec la circulation entéro-hépatique, par inhibition de la flore intestinale ou la suppression du métabolisme bactérien.

Antibiotiques

Les antibiotiques, comme les pénicillines, glycopeptides, sulfamides, ciprofloxacine et céfalotine peuvent, dans certains cas, diminuer la clairance rénale du méthotrexate, ce qui peut entrainer une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate et une toxicité hématologique et gastro- intestinale.

Médicaments à forte liaison aux protéines de plasma

Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et peut également se lier à d'autres médicaments tels que les salicylates, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfonamides, les diphenylhydantoines, les tétracyclines, le chloramphénicol, l'acide p-aminobenzoïque et les anti-inflammatoires acides, qui peuvent conduire à une toxicité accrue en cas d'administration concomitante.

Probénécide, acides organiques faibles, pyrazolés et anti-inflammatoires non-stéroïdiens

Le probénécide, les acides organiques faibles tels que les diurétiques de l'anse et les pyrazolés (phénylbutazone) peuvent réduire l'élimination du méthotrexate et provoquer une augmentation des concentrations sériques, ce qui peut induire une toxicité hématologique. Il existe aussi une possibilité d'augmentation de la toxicité lorsqu'une faible dose de méthotrexate et de médicaments anti- inflammatoires non stéroïdiens ou salicylates sont combinés.

Les médicaments ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse

En cas d'utilisation de médicaments pouvant avoir des effets indésirables sur la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine) ; il convient de surveiller attentivement une possible diminution marquée de la numération sanguine.

Médicaments provoquant une carence en acide folique

L'administration concomitante de produits qui induisent une carence en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut conduire à une augmentation de la toxicité du méthotrexate. Une attention particulière est donc conseillée si le patient présente une carence en acide folique.

Produits contenant de l'acide folique ou l'acide folinique

Les préparations vitaminiques ou autres produits contenant de l'acide folique, acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Autres médicaments antirhumatismaux

Une augmentation des effets toxiques du méthotrexate n'est, en général, pas attendue lorsque le méthotrexate est administré simultanément avec d'autres médicaments antirhumatismaux (par exemple des sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine).

Cyclosporine

La cyclosporine est susceptible de potentialiser l'efficacité et la toxicité du méthotrexate. Il en résulte un risque accru d'insuffisance rénale. En outre, il existe une possibilité biologique d'immunosuppression excessive et de complications associées.

Sulfasalazine

L'association de méthotrexate et de sulfasalazine peut provoquer une augmentation de l'efficacité du méthotrexate et de ce fait plus d'effets indésirables dus à l'inhibition de la synthèse de l'acide folique par la sulfasalazine. Cependant, ces effets indésirables ont été seulement observés dans de rares cas particuliers au cours de plusieurs études.

Mercaptopurine

Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de la mercaptopurine. L'association de méthotrexate et de mercaptopurine peut donc nécessiter un ajustement de la dose.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Une administration concomitante d'inhibiteurs de pompe à protons comme l'oméprazole ou le pantoprazole peut entraîner des interactions : l'administration concomitante de méthotrexate et d'oméprazole a conduit à une élimination rénale retardée du méthotrexate. L'association avec le pantoprazole a inhibé l'élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate et des myalgies et tremblements ont été observés chez un patient.

Théophylline

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les taux de théophylline doivent être surveillés lorsqu'administrée simultanément avec le méthotrexate.

Caféine ou boissons contenant de la théophylline-

Une consommation excessive de boissons caféinées ou contenant la théophylline (café, boissons gazeuses contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate.