MAVIRET 100 mg/40 mg cp

Grossesse

Il n'existe pas de données ou les données disponibles sont limitées (moins de 300 cas de grossesse) concernant l'utilisation du glécaprévir ou du pibrentasvir chez la femme enceinte.

Les études menées chez le rat /la souris avec le glécaprévir ou le pibrentasvir n'indiquent pas d'effet délétère direct ou indirect en matière de toxicité sur la reproduction. Une toxicité maternelle associée à la perte embryofœtale a été observée chez le lapin avec le glécaprévir, ce qui a empêché l'évaluation du glécaprévir aux doses cliniques dans cette espèce (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par mesure de précaution, l'utilisation de Maviret n'est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si le glécaprévir ou le pibrentasvir sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du glécaprévir et du pibrentasvir dans le lait (pour plus de détails voir rubrique Données de sécurité préclinique). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision doit être prise entre interrompre l'allaitement ou interrompre/éviter le traitement par Maviret en évaluant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère. Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet du glécaprévir et/ou du pibrentasvir sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du glécaprévir ou du pibrentasvir sur la fertilité à des niveaux d'exposition supérieurs aux expositions chez l'Homme à la dose recommandée (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Réactivation du virus de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés pendant ou après un traitement par des agents antiviraux à action directe. Un dépistage du VHB doit être réalisé chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les patients co-infectés par le VHB et le VHC sont exposés à un risque de réactivation du VHB et doivent par conséquent être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Insuffisance hépatique

Maviret n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la NS5A et/ou de la protéase NS3/4A

Des patients infectés par le VHC de génotype 1 (et un nombre très limité de patients infectés par le VHC de génotype 4) en échec thérapeutique après des traitements pouvant conférer une résistance au glécaprévir/pibrentasvir ont été étudiés dans les études MAGELLAN-1 et B16-439 (rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le risque d'échec était, comme prévu, plus élevé pour les patients exposés à ces deux classes. Il n'a pas été établi d'algorithme de résistance prédictif du risque d'échec en fonction de la résistance à l'inclusion. L'accumulation d'une résistance aux deux classes a été un constat général chez les patients en échec thérapeutique après un retraitement par le glécaprévir/pibrentasvir dans l'étude

MAGELLAN-1. Aucune donnée de retraitement n'est disponible pour les patients infectés par le VHC de génotype 2, 3, 5 ou 6. Maviret n'est pas recommandé pour le retraitement des patients préalablement traités par un inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou par un inhibiteur de la NS5A.

Interactions médicamenteuses

L'administration concomitante avec certains médicaments n'est pas recommandée comme détaillé à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Utilisation chez les patients diabétiques

Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral à action directe contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral à action directe est instauré.

Lactose

Maviret contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Maviret n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets potentiels de Maviret sur d'autres médicaments

Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et du polypeptide de transport des anions organiques (OATP) 1B1/3. L'administration concomitante de Maviret est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments substrats de la P-gp (ex : dabigatran étexilate, digoxine), de la BCRP (ex : rosuvastatine) ou de l'OATP1B1/3 (ex : atorvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine). Voir le Tableau 3 pour les recommandations spécifiques relatives aux interactions avec les substrats sensibles de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1/3. Pour les autres substrats de la P-gp, de la BCRP ou de l'OATP1B1/3, un ajustement de la dose pourrait être nécessaire.

Le glécaprévir et le pibrentasvir sont de faibles inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A et de l'uridine glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 in vivo. Aucune augmentation cliniquement pertinente de l'exposition n'a été observée pour des substrats sensibles du CYP3A (midazolam, félodipine) ou de l'UGT1A1 (raltégravir) en cas d'administration concomitante avec Maviret.

Le glécaprévir et le pibrentasvir inhibent la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) in vitro.

Aucune inhibition significative du CYP1A2, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6, de l'UGT1A6, de l'UGT1A9, de l'UGT1A4, de l'UGT2B7, de l'OCT1, de l'OCT2, de l'OAT1, de l'OAT3, de MATE1 ou de MATE2K n'est attendue.

Patients traités par des anti-vitamine K

La fonction hépatique pouvant être modifiée lors d'un traitement par Maviret, une surveillance étroite du Rapport International Normalisé (« International Normalised Ratio, INR ») est recommandée.

Effets potentiels d'autres médicaments sur Maviret

Utilisation avec des inducteurs puissants de la P-gp/CYP3A

Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de la P-gp et du CYP3A (ex : rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum), phénobarbital, phénytoïne et primidone) pourraient réduire significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir ou du pibrentasvir et entraîner une réduction de l'effet thérapeutique de Maviret ou une perte de réponse virologique. La co-administration de ces médicaments avec Maviret est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

La co-administration de Maviret avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp/CYP3A pourrait diminuer les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir (ex : oxcarbazépine, eslicarbazépine, lumacaftor, crizotinib). La co-administration d'inducteurs modérés n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des substrats de la P-gp et/ou de la BCRP (transporteurs d'efflux). Le glécaprévir est également un substrat des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1/3. La co-administration de Maviret et de médicaments qui inhibent la P-gp et la BCRP (ex : ciclosporine, cobicistat, dronédarone, itraconazole, kétoconazole, ritonavir) peut ralentir l'élimination du glécaprévir et du pibrentasvir et par conséquent augmenter l'exposition plasmatique des antiviraux. Les médicaments inhibant l'OATP1B1/3 (ex : elvitégravir, ciclosporine, darunavir, lopinavir) augmentent les concentrations systémiques de glécaprévir.

Interactions médicamenteuses avérées et potentielles

Le Tableau 3 présente, par le rapport des moyennes des moindres carrés (intervalle de confiance à 90 %), l'effet sur la concentration de Maviret et de certains médicaments concomitants fréquents. Le sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (C_max, ASC et C_min) au glécaprévir, au pibrentasvir et au médicament co-administré ↑ = augmentation (supérieure à 25 %), ↓ = diminution (de plus de 20 %), ↔ = aucune variation (diminution inférieure ou égale à 20 % ou augmentation inférieure ou égale à 25 %)). Cette liste n'est pas exhaustive. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des adultes.

Tableau 3 : Interactions entre Maviret et d'autres médicaments

AAD = antiviral à action directea.  Effet de la rifampicine sur le glécaprévir et le pibrentasvir 24 heures après la dernière administration de rifampicine.

b.  Effet de l'atazanavir et du ritonavir sur la première dose de glécaprévir et de pibrentasvir.

c.  Chez les patients transplantés infectés par le VHC ayant reçu une dose médiane de 100 mg de ciclosporine par jour, les expositions au glécaprévir ont été augmentées de 2,4 fois comparées à celles chez les patients qui ne recevaient pas de ciclosporine.

Des études supplémentaires d'interaction médicamenteuse ont été conduites avec les médicaments suivants et elles n'ont montré aucune interaction cliniquement significative avec Maviret : abacavir, amlodipine, buprénorphine, caféine, dextrométhorphane, dolutégravir, emtricitabine, félodipine, lamivudine, lamotrigine, méthadone, midazolam, naloxone, noréthistérone ou autres contraceptifs à base de progestatif seul, rilpivirine, ténofovir alafénamide et tolbutamide.