LIPUR 450 mg cp

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de LIPUR chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ne sont pas suffisamment claires pour permettre de tirer des conclusions sur la grossesse et le développement du foetus (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. LIPUR ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité évidente.

Allaitement

Il n'existe pas d'informations sur le passage du gemfibrozil dans le lait maternel. LIPUR ne doit pas être administré en cas d'allaitement.

Fertilité

Des diminutions réversibles de la fertilité des mâles ont été observées dans des études de toxicité sur la reproduction chez le rat (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Atteintes musculaires (myopathie/rhabdomyolyse)

Des cas de myosite, de myopathie et d'élévation importante de la créatine phosphokinase ont été rapportés avec le gemfibrozil. De rares cas de rhabdomyolyse ont également été mentionnés.

Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CPK d'origine musculaire (taux supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale) ; dans ces conditions, le traitement doit être arrêté.

Traitement concomitant par des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

L'administration concomitante du gemfibrozil avec la simvastatine, ainsi qu'avec la rosuvastatine à 40 mg est contre-indiquée. Le traitement concomitant du gemfibrozil avec des doses plus faibles de rosuvastatine ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice l'emporte sur les risques. Des cas de myosite sévère avec une forte augmentation de la créatine kinase et une myoglobinurie (rhabdomyolyse) ont été rapportés lors de l'administration concomitante du gemfibrozil avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des interactions pharmacocinétiques peuvent également se produire (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et des ajustements posologiques peuvent être nécessaires.

Le bénéfice d'une diminution supplémentaire des taux de lipides par l'association de gemfibrozil à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être évalué soigneusement par rapport aux risques potentiels d'une telle association et la surveillance clinique est recommandée.

Un dosage de la créatinine phosphokinase (CPK) doit être pratiqué avant le début d'un traitement associant le gemfibrozil et des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase chez les patients ayant des facteurs prédisposants de rhabdomyolyse, à savoir :

·         insuffisance rénale,

·         hypothyroïdie,

·         alcoolisme,

·         âge supérieur à 70 ans,

·         antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires,

·         antécédents de toxicité musculaire avec un autre fibrate ou avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase.

Chez la plupart des patients insuffisamment contrôlés par un hypolipémiant en monothérapie, quel qu'il soit, une évaluation du bénéfice/risque d'un traitement associant un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et du gemfibrozil, prenant en compte le risque de survenue de myopathie sévère, de rhabdomyolyse et d'insuffisance rénale aiguë doit être effectuée.

Administration chez les patients présentant une lithiase vésiculaire

Le gemfibrozil peut augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile, en majorant le risque de formation de calculs biliaires.

Des cas de lithiase biliaire ont été rapportés avec le gemfibrozil. En cas de suspicion de lithiase biliaire, des examens de la vésicule biliaire sont recommandés. Le traitement par gemfibrozil doit être arrêté en présence de calculs biliaires.

Contrôle de la lipidémie

Il est nécessaire de contrôler régulièrement la lipidémie pendant le traitement par gemfibrozil. Une augmentation paradoxale du cholestérol (total et du LDL) peut parfois être observée chez les patients présentant une hypertriglycéridémie. Si la réponse est insuffisante après trois mois de traitement aux doses recommandées, le traitement doit être arrêté et des moyens thérapeutiques différents doivent être envisagés.

Contrôle de la fonction hépatique

Des élévations des ALAT et des ASAT, de la phosphatase alcaline, de la LDH, de la CK et de la bilirubine ont été rapportées.

Elles sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement par gemfibrozil. Il est par conséquent nécessaire de contrôler régulièrement la fonction hépatique. Le traitement par gemfibrozil doit être arrêté si les anomalies persistent.

Surveillance de la numération sanguine

Il est recommandé de contrôler régulièrement la numération sanguine pendant les douze premiers mois de traitement par gemfibrozil. De rares cas d'anémie, de leucopénie, de thrombocytopénie, d'éosinophilie et d'hypoplasie de la moelle osseuse ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

Interactions avec d'autres médicaments (voir les rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Administration concomitante avec des substrats de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 et OATP1B1

Le profil d'interactions du gemfibrozil est complexe, et il se traduit par une exposition accrue à plusieurs médicaments s'ils sont administrés de manière concomitante avec le gemfibrozil.

Le gemfibrozil inhibe fortement les isoenzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 et UDP-glucuronyltransférase (UGTA1 et UGTA3) et inhibe également le polypeptide de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ; (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Par ailleurs, le gemfibrozil est métabolisé en gemfibrozil 1-O-ß-glucuronide qui inhibe également les CYP2C8 et OATP1B1.

Administration concomitante avec des hypoglycémiants

Des réactions hypoglycémiques ont été rapportées après l'administration concomitante de gemfibrozil et d'agents hypoglycémiants (agents oraux et insuline). Le contrôle de la glycémie est recommandé.

Administration concomitante avec des anticoagulants

Le gemfibrozil peut potentialiser les effets des anticoagulants antagonistes de la vitamine K coumariniques, tels que la warfarine, l'acénocoumarol ou le phenprocoumone. L'administration concomitante de gemfibrozil avec ces anticoagulants nécessite une surveillance attentive du temps de prothrombine (INR - International Normalised Ratio). La prudence est recommandée lorsque de tels anticoagulants antagonistes de la vitamine K de type coumariniques sont administrés en association avec le gemfibrozil. Il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'anticoagulant pour maintenir un taux de prothrombine acceptable (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Sodium alimentaire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé. Les patients soumis à un régime pauvre en sodium doivent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Dans des cas isolés, des étourdissements et des troubles visuels ayant une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peuvent survenir.

Le profil d'interaction du gemfibrozil est complexe. Des études in vivo indiquent que le gemfibrozil et son métabolite, le gemfibrozil 1-O-ß-glucuronide, sont des inhibiteurs puissants du CYP2C8 (une enzyme importante pour le métabolisme de substances telles que le dabrafénib, l'enzalutamide, le lopéramide, le montékulast, le répaglinide, la rosiglitazone, la pioglitazone, le dasabuvir ou le sélexipag et le paclitaxel). La co-administration de gemfibrozil et du répaglinide, du dasabuvir ou du sélexipag est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Par ailleurs, une réduction de la dose des médicaments essentiellement métabolisés par l'isoenzyme CYP2C8 peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante de gemfibrozil.

Des études in vitro ont montré que le gemfibrozil est un inhibiteur puissant de CYP2C9 (enzyme impliquée dans le métabolisme de la warfarine et du glimépiride, entre autres), mais également des CYP2C19, CYP1A2, OATP1B1, et UGTA1 et UGTA3 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le gemfibrozil 1-O-ß-glucuronide inhibe également le OATP1B1.

+ Répaglinide

Chez des volontaires sains, la co-administration avec le gemfibrozil a augmenté l'ASC et la C_max du répaglinide d'un facteur de 8,1 et 2,4, respectivement. Dans la même étude, l'association du gemfibrozil et de l'itraconazole augmentait l'ASC et la C_max du répaglinide d'un facteur de 19,4 et 2,8, respectivement. Par ailleurs, la co-administration avec le gemfibrozil ou avec le gemfibrozile et l'itraconazole prolongeait ses effets hypoglycémiants. Par conséquent, l'association du gemfibrozil et du répaglinide majore le risque d'hypoglycémie sévère et est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

+ Dasabuvir

La co-administration de gemfibrozil et de dasabuvir a augmenté l'ASC et la C_max (ratios : 11,3 et 2,01, respectivement) du fait de l'inhibition du CYP2C8. L'augmentation de l'exposition au dasabuvir peut majorer le risque d'allongement de l'intervalle QT, c'est pourquoi la co-administration de gemfibrozil et de dasabuvir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

+ Sélexipag

La co-administration de gemfibrozil et de sélexipag, un substrat du CYP2C8, expose doublement (ASC) au sélexipag et augmente l'exposition (ASC) au métabolite actif, ACT-333679, d'approximativement 11 fois. L'administration concomitante de gemfibrozil et de sélexipag est contre-indiquée (voir section Contre-indications).

+ Enzalutamide

Chez les volontaires sains ayant reçu une seule dose de 160 mg d'enzalutamide après 600 mg de gemfibrozil deux fois par jour, l'AUSC du metabolite actif de enzalutamide plus (N-desmethyl-enzalutamide) a été augmentée de 2,2 fois et la Cmax correspondante a diminué de 16%. Une augmentation de l'exposition à l'enzalutamide peut augmenter le risque de convulsions. Le traitement concomitant du gemfibrozil et de l'enzalutamide devrait être évité. Si la co-administration est jugée nécessaire, la dose d'enzalutamide devra être diminuée.

+ Rosiglitazone

L'administration du gemfibrozil avec la rosiglitazone doit être envisagée avec prudence. L'administration concomitante a provoqué une multiplication par 2,3 de l'exposition systémique à la rosiglitazone, probablement par inhibition de l'isoenzyme CYP2C8 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

L'administration concomitante du gemfibrozil avec la simvastatine, ainsi qu'avec la rosuvastatine à 40 mg est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). En règle générale, l'association de gemfibrozil et d'une statine doit être évitée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). L'utilisation de fibrates seuls est parfois associée à une myopathie. Un risque accru d'évènements indésirables musculaires, dont une rhabdomyolyse, a été mentionné en cas d'administration concomitante de fibrates et de statines.

Il a également été observé que le gemfibrozil a des effets sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de la lovastatine, de la pravastatine, de la rosuvastatine et de l'atorvastatine. Le gemfibrozil a provoqué une multiplication par trois environ de l'ASC de la forme acide de la simvastatine, peut-être en raison de l'inhibition de la glucoronidation par les UGTA1 et UGTA3, et une multiplication par trois de l'ASC de la pravastatine, qui peut être due à une interférence avec les protéines de transport.

Une étude a montré que l'administration concomitante d'une dose unique de 80 mg de rosuvastatine à des volontaires sains prenant du gemfibrozil (600 mg deux fois par jour) entraînait une multiplication par 2,2 de la C_max moyenne et par 1,9 de l'ASC moyenne de la rosuvastatine. La co-administration d'une dose unique de lovastatine à 40 mg avec le gemfibrozil (600 mg deux fois par jour pendant 3 jours) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de 2,8 fois de l'ASC et de la Cmax moyennes de la lovastatine acide. La co-administration d'une dose unique d'atorvastatine à 40 mg et de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour pendant 7 jours) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de 1,35 fois de l'ASC moyenne et aucune augmentation de la Cmax moyenne de l'atorvastatine.

+ Anticoagulants

Le gemfibrozil peut potentialiser les effets des anticoagulants antagonistes de la vitamine K coumariniques, tels que la warfarine, l'acénocoumarol ou le phenprocoumone. L'administration concomitante de gemfibrozil avec ces anticoagulants nécessite une surveillance attentive du temps de prothrombine (INR) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Bexarotène

L'administration concomitante de gemfibrozil et de bexarotène est déconseillée. Une analyse de population des concentrations plasmatiques de bexarotène chez des patients présentant un lymphome cutané à cellules T a montré que l'administration concomitante de gemfibrozil provoquait une élévation substantielle des taux plasmatiques de bexarotène.

+ Acides biliaires - Résines

La biodisponibilité du gemfibrozil peut être diminuée en cas d'administration simultanée avec des résines en granulés telles que le colestipol. Il est recommandé de respecter un intervalle de deux heures ou plus entre la prise des deux produits.

+ Colchicine

L'administration concomitante de la colchicine avec le gemfibrozil peut augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Ce risque peut être augmenté chez les personnes âgées et les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. Une surveillance clinique et biologique est recommandée, particulièrement au début de l'association.

Le gemfibrozil étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est possible qu'il entraîne une interaction en déplaçant d'autres médicaments.