KEVZARA

Principes actifs : Sarilumab

Les gammes de produits

KEVZARA 200 mg sol inj SC

Remboursable

Sur prescription seulement

Polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte modérée à sévère

Forme :

Solution injectable SC

Catégories :

Immunologie, Immunosuppresseurs, Inhibiteurs de l'interleukine, Sarilumab

Principes actifs :

Sarilumab

Posologie Contre-indications Effets indésirables Grossesse & Allaitement Mise en garde Voir plus

Posologie pour KEVZARA 200 mg sol inj SC

Indications

Polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte modérée à sévère

Posologie

Adulte de plus de 18 ans . Polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte modérée à sévère. Voie SC (implicite)
200 mg 1 fois tous les 2 semaines en SC dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. ou 1 seringue préremplie 1 fois tous les 2 semaines en SC dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

Administration

Voie SC

Recommandations patient

PREVENIR immédiatement UN MEDECIN en cas de fièvre, sueur ou frisson.

CONSULTER immédiatement UN MEDECIN en cas de symptômes de réaction d’hypersensibilité.

EN CAS D’OUBLI D’INJECTION D’UNE DOSE : injecter la dose manquée dès que possible puis, injecter la dose suivante à la date prévue

FEMMES EN AGE DE PROCREER : utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement.

Contre-indications pour KEVZARA 200 mg sol inj SC

Infection active
Absence de contraception féminine efficace
Allaitement
Grossesse
Enfant de moins de 18 ans
ASAT ou ALAT > 1,5 LSN à l'initiation du traitement
Neutrophiles < 2000/mm3 à l'initiation du traitement
Plaquettes < 150000/mm3 à l'initiation du traitement
Insuffisance hépatique
Pathologie hépatique active

Effets indésirables pour KEVZARA 200 mg sol inj SC

Niveau d’apparition des effets indésirables

Très fréquent

Neutropénie

Fréquent

Hypercholestérolémie

Hypertriglycéridémie

Infection des voies aériennes supérieures

Infection des voies urinaires

Rhinopharyngite

Thrombopénie

Prurit au site d'injection

Augmentation des taux de transaminases

Erythème au site de l'injection

Herpès oral

Peu fréquent

Cellulite

Pneumonie

Rare

Perforation gastro-intestinale

Inconnu

Tuberculose

Zona

Candidose

Réaction d'hypersensibilité

Réaction au site d'injection

Augmentation des ALAT

Pneumocystose

Infection opportuniste

Anticorps anti-sarilumab

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents dans la PR (n=661) et la PPR (n=59) sont : neutropénies (14,3%), infections des voies aériennes supérieures (6,8%), augmentation des ALAT (6,3%), infections des voies urinaires (5,3%) et érythème au site d'injection (5,0%). Les effets indésirables graves les plus fréquents sont les infections (3,1%) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans ce tableau ont été rapportés au cours des études cliniques contrôlées. La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l'intérieur de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Effets Indésirables chez les patients atteints de PR et PPR

* Dans l'étude SAPHYR, les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de PPR sont la neutropénie, la leucopénie et le prurit au site d'injection.

Description de certains effets indésirables

Polyarthrite rhumatoïde

Infections

Dans la population contrôlée versus placebo, les taux d'infections ont été de 84,5 ; 81,0 et 75,1 événements pour 100 patients-années, dans les groupes sarilumab 200 mg + DMARDs, sarilumab 150 mg + DMARDs et placebo + DMARDs, respectivement. Les infections les plus fréquemment rapportées (5 à 7 % des patients) étaient des infections des voies aériennes supérieures, des infections des voies urinaires et des rhinopharyngites. Les taux d'infections graves ont été de 4,3 ;

3,0 et 3,1 événements pour 100 patients-années, dans les groupes sarilumab 200 mg + DMARDs, sarilumab 150 mg + DMARDs et placebo + DMARDs, respectivement.

Dans la population de sécurité long terme sarilumab + DMARDs, les taux d'infections et d'infections graves ont été de 57,3 et 3,4 événements pour 100 patients-années, respectivement.

Les infections graves les plus fréquemment observées comprenaient la pneumonie et la cellulite. Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les taux globaux d'infections et d'infections graves dans la population recevant le sarilumab en monothérapie ont été cohérents avec les taux obtenus dans la population sarilumab + DMARDs.

Perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients présentant ou non une diverticulite. La plupart des patients ayant développé des perforations gastro-intestinales prenaient en association des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticostéroïdes ou du MTX. La contribution relative de ces médicaments pris en association avec le sarilumab dans le développement de perforations gastro-intestinales n'est pas connue(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Réactions d'hypersensibilité

Dans les études contrôlées versus placebo, la proportion de patients pour lesquels le traitement a été interrompu en raison de réactions d'hypersensibilité a été supérieure chez ceux traités par sarilumab (0,9 % dans le groupe 200 mg, 0,5 % dans le groupe 150 mg) par rapport à ceux recevant le placebo (0,2 %). Les taux d'interruptions en raison d'une hypersensibilité dans la population étudiée pour la sécurité à long terme sarilumab + DMARDs et celle recevant sarilumab en monothérapie ont été comparables à ceux de la population contrôlée versus placebo. Dans la population contrôlée versus placebo, des effets indésirables graves consistant en des réactions d'hypersensibilité ont été rapportés chez 0,2 % des patients traités par sarilumab 200 mg toutes les 2 semaines + DMARDs. Aucun cas n'a été rapporté dans le groupe sarilumab 150 mg toutes les 2 semaines + DMARDs.

Réactions au site d'injection

Dans les études contrôlées versus placebo, des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 9,5 %, 8 % et 1,4 % des patients recevant sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg et le placebo, respectivement. Ces réactions au site d'injection (comprenant érythème et prurit) ont été de sévérité légère à modérée chez la majorité des patients (99,5%, 100% et 100% chez sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg et le placebo, respectivement). Chez deux patients sous sarilumab (0,2 %), le traitement a été interrompu en raison de réactions au site d'injection.

Anomalies des paramètres biologiques

Pour permettre une comparaison directe de la fréquence des anomalies des paramètres biologiques entre le groupe recevant le placebo et celui recevant le traitement actif, les données utilisées ont été celles des semaines 0 à 12, période qui a précédé la possibilité pour les patients de passer du placebo au sarilumab.

Nombre de neutrophiles

Des diminutions du nombre de neutrophiles en dessous d'une valeur de 1 000/mm3 ont été rapportées chez 6,4 % et 3,6 % des patients des groupes sarilumab 200 mg + DMARDs et sarilumab 150 mg + DMARDs, respectivement. Aucune n'a été rapportée dans le groupe placebo + DMARDs. Des diminutions du nombre de neutrophiles en dessous d'une valeur de

500/mm3 ont été rapportées chez 0,8 % et 0,6 % des patients dans les groupes sarilumab 200 mg + DMARDs et sarilumab 150 mg + DMARDs, respectivement. Chez les patients ayant une diminution du nombre absolu de neutrophiles (NAN), une modification du schéma thérapeutique comme une interruption du sarilumab ou une diminution de la posologie a entraîné une augmentation ou une normalisation du NAN (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La réduction du NAN n'a pas été associée à une augmentation de l'incidence des infections, y compris des infections graves.

Dans la population de sécurité long terme sarilumab + DMARDs et celle recevant sarilumab en monothérapie, les observations sur la numération des neutrophiles ont été cohérentes avec celles de la population contrôlée versus placebo (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Nombre de plaquettes

Une diminution du nombre de plaquettes en dessous d'une valeur de 100 x 103/mm3 a été rapportée chez 1,2 % et 0,6 % des patients dans les groupes sarilumab200 mg + DMARDs et sarilumab 150 mg + DMARDs, respectivement. Aucune n'a été rapportée dans le groupe placebo + DMARDs.

Dans la population étudiée pour la sécurité à long terme sarilumab + DMARDs et la population recevant sarilumab en monothérapie, les observations sur la numération plaquettaire ont été cohérentes avec celles de la population contrôlée versus placebo.

Aucun événement hémorragique n'a été associé aux diminutions du nombre de plaquettes.

Enzymes hépatiques

Les anomalies des enzymes hépatiques sont résumées dans le Tableau 3. Chez les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du schéma thérapeutique telle qu'une interruption du traitement ou une réduction de la posologie a entraîné une diminution ou une normalisation des enzymes hépatiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Ces élévations n'ont pas été associées à une élévation cliniquement significative de la bilirubine conjuguée, ni à des signes cliniques d'hépatite ou d'insuffisance hépatique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau 3 : Incidence des anomalies des enzymes hépatiques dans les études cliniques contrôlées

Lipides

Les paramètres lipidiques (LDL, HDL et triglycérides) ont été évalués initialement 4 semaines après l'instauration du traitement par sarilumab + DMARDs dans la population contrôlée versus placebo. À la semaine 4, le taux moyen de LDL montrait une augmentation de 14 mg/dl, le taux moyen de triglycérides, une augmentation de 23 mg/dl, et le taux moyen de HDL, une augmentation de 3 mg/dl. Après la semaine 4, aucune nouvelle augmentation n'a été observée. Aucune différence significative n'a été relevée entre les doses.

Dans la population étudiée pour la sécurité à long terme sarilumab + DMARDs et la population recevant sarilumab en monothérapie, les observations sur les paramètres lipidiques ont été cohérentes avec celles de la population contrôlée versus placebo.

Tumeurs malignes

Dans la population de l'étude contrôlée contre placebo, les tumeurs malignes sont survenues à la même fréquence chez les patients recevant soit le sarilumab + DMARDs soit le placebo + DMARDs (1,0 événement pour 100 patients-années).

Dans la population de tolérance à long terme du sarilumab + DMARDs et dans la population recevant le sarilumab en monothérapie, les taux de tumeurs malignes étaient cohérents avec les taux observés dans la population de l'étude contrôlée contre placebo (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Immunogénicité

Comme toutes les protéines thérapeutiques, le sarilumab possède un potentiel d'immunogénicité.

Dans la population contrôlée versus placebo, 4,0 %, 5,6 % et 2,0 % des patients traités par sarilumab 200 mg + DMARDs, sarilumab 150 mg + DMARDs et placebo + DMARDs respectivement, avaient eu des anticorps anti-médicaments (anti-drug antibody, ADA). Des anticorps neutralisants (neutralizing antibody, NAb) ont été détectés chez 1,0 %, 1,6 % et 0,2 % des patients sous sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg et placebo, respectivement.

Dans la population recevant sarilumab en monothérapie, les observations ont été comparables à celles faites dans la population sarilumab + DMARDs.

La formation d'anticorps anti-médicament (ADA) est susceptible de modifier la pharmacocinétique du sarilumab. Aucune corrélation n'a été observée entre la formation d'anticorps anti-sarilumab et une perte d'efficacité ou la survenue d'effets indésirables.

Pseudopolyarthrite rhizomélique

La tolérance du sarilumab a été étudiée au cours d'une étude de phase 3 (SAPHYR) chez 117 patients atteints de PPR, dont 59 ont reçu du sarilumab 200 mg par voie sous-cutanée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La durée totale des patients-années dans la population atteinte de PPR était de 47,37 patients-années au cours de l'étude en double aveugle de 12 mois, contrôlée versus placebo. Les données de tolérance sont disponibles jusqu'à 1 an.

Infections Dans l'étude SAPHYR, la proportion de patients présentant des infections était plus faible dans le groupe sarilumab 200 mg avec diminution progressive de la prednisone sur 14 semaines (37,3 %) que dans le groupe placebo avec diminution progressive de la prednisone sur 52 semaines (50,0 %). Des infections graves ont été rapportées chez 3 (5,1 %) patients dans le groupe sarilumab 200 mg avec diminution progressive de la prednisone sur 14 semaines (tous étaient des cas d'infections bactériennes) et chez 3 (5,2 %) patients dans le groupe placebo avec diminution progressive de la prednisone sur 52 semaines (tous les cas étaient des infections par la COVID-19).

Anomalies biologiques

Numération des neutrophiles

Dans l'étude SAPHYR, des diminutions du nombre de neutrophiles en dessous de 1 x 109/L sont survenues chez 7 (12 %) patients du groupe sarilumab, dont 2 (3,4 %) étaient graves (diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 0,5 x 109/ L).

Enzymes hépatiques

Dans l'étude SAPHYR, aucun patient traité par le sarilumab n'a présenté d'ALAT ou d'ASAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans le groupe placebo, 2 patients ont présenté une élévation des ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité avec le sarilumab.

Dans la population PPR, 1 (1,8 %) patient traité par 200 mg de sarilumab a présenté une réponse persistante en anticorps anti-médicament (ADA) et aucun des patients du groupe placebo n'a présenté de réponse en ADA. Une réponse positive au test des anticorps neutralisants a été détectée chez les patients atteints de PPR présentant une réponse en ADA sous sarilumab 200 mg. En raison de la faible fréquence des ADA, l'effet de ces anticorps sur la sécurité d'emploi et/ou l'efficacité du sarilumab n'est pas connu.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la seringue préremplie et du stylo prérempli de sarilumab chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse et allaitement pour le KEVZARA 200 mg sol inj SC

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de sarilumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects en matière de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le sarilumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente exige un traitement par le sarilumab.

Allaitement

On ignore si sarilumab est excrété dans le lait maternel ou s'il est absorbé systématiquement après ingestion. L'excrétion du sarilumab dans le lait maternel n'a fait l'objet d'aucune étude chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Les IgG1 étant excrétées dans le lait maternel, il faut interrompre l'allaitement ou interrompre le traitement par sarilumab, en considérant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la patiente.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur l'effet du sarilumab sur la fertilité chez les humains. Les études sur l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité du mâle ou de la femelle (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Mise en garde pour KEVZARA 200 mg sol inj SC

Mise en garde

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial du produit administré et le N° de lot doivent être clairement consignés.

Infections graves

Pendant le traitement par le sarilumab, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'infection (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). La prudence s'impose en cas de traitement de patients âgés en raison de l'incidence plus élevée des infections dans cette population.

Ne pas administrer le sarilumab aux patients ayant une infection active, y compris une infection locale. Le traitement ne doit être instauré qu'après évaluation des risques et des bénéfices chez les patients ayant :

Infection chronique ou récidivante ;
Antécédent d'infections graves ou opportunistes ;
Infection au VIH ;
Conditions sous-jacentes qui les prédisposent à des infections ;
Antécédent d'exposition à la tuberculose ; ou
Séjour ou voyage dans des zones endémiques de tuberculose ou d'infections fongiques

Le traitement par le sarilumab doit être interrompu si le patient développe une infection grave ou une infection opportuniste. Une fois l'infection contrôlée, le traitement par sarilumab peut être réinitié à la discrétion du professionnel de santé.

Si le patient développe une infection pendant le traitement, il doit avoir immédiatement un bilan diagnostic complet et approprié pour un patient immunodéprimé ; un traitement antimicrobien approprié doit être instauré et le patient doit être étroitement surveillé.

Des infections graves et parfois fatales dues à des bactéries, des mycobactéries, des pathogènes fongiques, des virus ou d'autres pathogènes opportunistes ont été rapportées chez des patients recevant des immunosuppresseurs. Parmi les infections graves les plus fréquemment observées avec le sarilumab chez les patients atteints de PR figurent les pneumonies et la cellulite (voir rubrique Effets indésirables). Parmi les infections opportunistes rapportées avec le sarilumab utilisé dans la PR figurent la tuberculose, la candidose et la pneumocystose. Chez certains patients atteints de PR et présentant une tuberculose concomitante, des infections disséminées plutôt que localisées ont été observées. La plupart de ces patients étaient sous immunosuppresseurs comme le MTX ou les corticostéroïdes ce qui peut augmenter le risque d'infections.

Tuberculose

Avant tout traitement par le sarilumab, les patients doivent faire l'objet d'une évaluation des facteurs de risque de la tuberculose et d'un dépistage d'infection latente.

Les patients ayant une tuberculose latente ou active doivent recevoir un traitement antituberculeux standard avant l'instauration du traitement. Un traitement antituberculeux doit être envisagé avant l'instauration du traitement chez les patients ayant des antécédents médicaux de tuberculose latente ou active et dont on ne peut garantir qu'ils aient été traités de manière appropriée, et chez les patients dont le test de dépistage est négatif mais qui présentent des facteurs de risque de tuberculose. Il est rappelé aux professionnels de santé le risque de faux-négatifs aux tests cutanés à la tuberculine et aux tests sanguins à l'interféron-gamma pour la tuberculose, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés. Pour le traitement antituberculeux, il peut être approprié de consulter un spécialiste

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de la tuberculose, y compris les patients dont le test de dépistage était négatif avant l'instauration du traitement.

Réactivation virale

Des cas de réactivation virale ont été rapportés avec les biothérapies immunosuppressives. Des cas de zona ont été observés au cours des études cliniques avec le sarilumab (voir rubrique Effets indésirables). Aucun cas de réactivation de l'hépatite B n'a été rapporté dans les études cliniques ; cependant les patients à risque d'une réactivation étaient exclus de la population de ces études.

Paramètres biologiques

Nombre de neutrophiles

Le traitement par le sarilumab a été associé à une augmentation de l'incidence de la baisse du NAN (voir rubrique Effets indésirables). Cette diminution du NAN n'a pas été associée à une augmentation de l'incidence des infections, y compris des infections graves.

L'instauration d'un traitement par le sarilumab n'est pas recommandée chez les patients ayant un nombre de neutrophiles inférieur à 2 000/mm³. Si le NAN devient inférieur à 500/mm³, il est recommandé d'arrêter le traitement par le sarilumab (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Surveiller le nombre de neutrophiles dans les 4 à 8 semaines suivant le début du traitement, puis en fonction de l'évaluation clinique. Pour les modifications de posologie recommandées en fonction des valeurs du NAN, voir rubrique Posologie et mode d'administration.
Pour envisager une modification de la posologie et compte tenu de la pharmacodynamie des changements du NAN, le résultat devant être considéré est celui réalisé à la fin de l'intervalle entre 2 doses successives (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Nombre de plaquettes

Le traitement par le sarilumab a été associé à une diminution du nombre de plaquettes au cours des études cliniques. La diminution du nombre de plaquettes n'a pas été associée à des événements hémorragiques (voir rubrique Effets indésirables).

L'instauration d'un traitement par le sarilumab n'est pas recommandée chez les patients présentant un nombre de plaquettes inférieur à 150 x 10³/mm³. Arrêter le traitement par le sarilumab si le nombre de plaquettes est inférieur à 50 x 10³/mm³.
Surveiller la numération plaquettaire dans les 4 à 8 semaines suivant le début du traitement, puis selon l'évaluation clinique. Pour les modifications de posologie recommandées en fonction de la numération plaquettaire, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Enzymes hépatiques

Le traitement par le sarilumab a été associé à une augmentation de l'incidence des élévations des transaminases. Ces élévations ont été transitoires et n'ont entraîné aucune atteinte hépatique clinique évidente au cours des études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Une augmentation de la fréquence et de l'amplitude de ces élévations a été observée lorsque des traitements potentiellement hépatotoxiques (p. ex. le MTX) étaient associés au sarilumab.

L'instauration d'un traitement par le sarilumab n'est pas recommandée chez les patients ayant des transaminases élevées, c'est-à-dire un taux d'ALAT ou d'ASAT supérieur à 1,5 x LSN. En cas d'élévation du taux d'ALAT supérieure à 5 x LSN, le traitement par le sarilumab doit être arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Surveiller les taux d'ALAT et d'ASAT dans les 4 à 8 semaines suivant le début du traitement, puis tous les 3 mois. Selon l'évaluation clinique, envisager d'autres tests de la fonction hépatique, notamment le dosage de la bilirubine. Pour les modifications de posologie recommandées en fonction de l'élévation des transaminases, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Anomalies lipidiques

Les taux lipidiques peuvent être diminués en cas d'inflammation chronique. Le traitement par le sarilumab a été associé à des augmentations des paramètres lipidiques tels que le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et/ou les triglycérides (voir rubrique Effets indésirables).

Les paramètres lipidiques doivent être mesurés environ 4 à 8 semaines après l'instauration du traitement par le sarilumab, puis tous les 6 mois environ.

Les patients doivent être suivis conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge de l'hyperlipidémie.

Perforation gastro-intestinale et diverticulite

Des cas de perforation gastro-intestinale et de diverticulite ont été rapportés en association avec le sarilumab. Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients présentant ou non une diverticulite. Les patients présentant des symptômes pouvant évoquer une diverticulite, tels que des douleurs abdominales, des hémorragies gastro-intestinales et/ou des modifications inexpliquées du transit intestinal accompagnées de fièvre, doivent être rapidement évalués afin de détecter rapidement une diverticulite pouvant être associée à une perforation gastro-intestinale. La prudence doit s'imposer dans l'utilisation du sarilumab chez les patients ayant un antécédent d'ulcération digestive ou de diverticulite (voir rubrique Effets indésirables).

Affections malignes

Un traitement par immunosuppresseurs peut entraîner une augmentation du risque d'affections malignes. L'impact d'un traitement par le sarilumab sur le développement d'affections malignes n'est pas connu ; cependant des cas d'affections malignes ont été rapportés au cours des études cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

Réactions d'hypersensibilité

Des cas de réactions d'hypersensibilité ont été rapportés avec le sarilumab (voir rubrique Effets indésirables). Les réactions d'hypersensibilité les plus fréquentes ont été rash au site d'injection, rash et urticaire. Les patients doivent être informés de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de symptômes de réaction d'hypersensibilité. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction d'hypersensibilité survient, l'administration du sarilumab doit être immédiatement arrêtée (voir rubriques Contre-indications).

Insuffisance hépatique

Le traitement par le sarilumab n'est pas recommandé chez les patients ayant une pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Vaccinations

L'administration concomitante de vaccins vivants ou vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par le sarilumab, la sécurité clinique n'ayant pas été établie. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission secondaire d'une infection par des personnes ayant reçu un vaccin vivant à des patients traités par le sarilumab. Avant de débuter le traitement, il est recommandé d'effectuer toutes les vaccinations nécessaires conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. L'intervalle à respecter entre une vaccination par un vaccin vivant et l'instauration du traitement doit être conforme aux recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments immunosuppresseurs.

Risque cardio-vasculaire

Les patients atteints de PR ont un risque accru de troubles cardio-vasculaires et leurs facteurs de risque (p. ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie) doivent être pris en charge selon les recommandations habituelles.

Polysorbate 20 (E432)

Ce médicament contient 2,28 mg de polysorbate 20 dans 1,14 ml de solution injectable, ce qui équivaut à 2 mg/ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Précautions d'emploi

Infection

Sujet âgé

Antécédent d'infection opportuniste

Sujets exposés à la tuberculose

Tuberculose latente

Antécédent de tuberculose

Surveillance polynucléaires neutrophiles

Neutropénie < 1000/mm3

Surveillance plaquettaire

Thrombopénie < 100000/mm3

Surveillance transaminases

Augmentation des transaminases

Surveillance bilan lipidique

Antécédent d'ulcère digestif

Antécédent de diverticulite

Symptôme abdominal

Réaction d'hypersensibilité

Facteurs de risque cardiovasculaire

Hépatite B

Hépatite C

Patiente en âge de procréer

Insuffisance rénale sévère

Aptitude à conduire

Kevzara n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Interaction avec d'autre médicaments

L'association de MTX n'a pas modifié l'exposition au sarilumab sur la base des analyses des études pharmacocinétiques et au travers des différentes études. Il n'est pas attendu que l'exposition au MTX soit modifiée lorsqu'il est co-administré au sarilumab, bien qu'aucune donnée clinique n'ait été recueillie. Le sarilumab n'a pas été étudié en association avec les inhibiteurs de Janus Kinase (JAKi) ou les DMARDs biologiques comme les anti-Tumor Necrosis Factor (TNF).

Plusieurs études in vitro et un nombre limité d'études in vivo chez l'homme ont montré que les cytokines et les modulateurs des cytokines pouvaient influencer l'expression et l'activité d'enzymes spécifiques du cytochrome P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4). Ainsi, la pharmacocinétique des médicaments co-administrés métabolisés par ces enzymes peut être altérée. Des taux élevés d'interleukine-6 (IL-6) notamment chez les patients atteints de PR ou PPR sont susceptibles de diminuer l'activité des CYP, et d'augmenter ainsi les concentrations de médicaments, comparé à des sujets sans PR ou PPR. Le blocage de la voie de signalisation IL-6 par les inhibiteurs des IL-6Rα comme le sarilumab est susceptible de supprimer l'effet inhibiteur de l'IL-6 et de rétablir l'activité des CYP, conduisant ainsi à une modification des concentrations de médicaments.

Cette modulation de l'effet de l'IL-6 par le sarilumab sur les enzymes CYP peut être cliniquement significative avec les médicaments à indice thérapeutique étroit métabolisés par le CYP pour lesquels la posologie est ajustée individuellement. À l'instauration ou à l'interruption du traitement par le sarilumab chez les patients traités par des médicaments métabolisés par le CYP, il convient de mettre en place une surveillance thérapeutique de l'effet (p. ex. pour la warfarine) ou de la concentration (p. ex. pour la théophylline) de ces médicaments et, au besoin, d'ajuster leur posologie individuelle.

La prudence s'impose chez les patients débutant un traitement par le sarilumab associé à un autre traitement métabolisé par le CYP3A4 (p. ex. contraceptifs oraux ou statines) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Etant donné que le sarilumab peut supprimer l'effet inhibiteur de l'IL-6 sur le CYP3A4, restaurant ainsi son activité, il en résulte une diminution de l'exposition et de l'activité des substrats du CYP3A4 L'interaction du sarilumab avec les médicaments métabolisés par d'autres CYP (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) n'a pas été étudiée.