KETOCONAZOLE
Les gammes de produits
KETOCONAZOLE HRA 200 mg cp
Remboursable
Sur prescription seulement
Forme :
Comprimé
Catégories :
Endocrinologie, Divers endocrinologie, Autres endocrinologie, Kétoconazole
Principes actifs :
Kétoconazole
Posologie pour KETOCONAZOLE HRA 200 mg cp
Indications
Syndrome de Cushing
Posologie
Adulte - Enfant de plus de 12 ans . Traitement initial. Syndrome de Cushing
1 comprimé 3 fois par jour.
Adulte - Enfant de plus de 12 ans . Traitement d'entretien. Syndrome de Cushing (implicite)
2 comprimés 3 fois par jour. Maximum 6 comprimés par jour.
Administration
Voie orale
Recommandations patient
- céphalées sévères de longue durée ou vision trouble,
- manque d'appétit sévère (anorexie),
- perte de poids,
- nausées ou vomissements,
- fatigue inhabituelle ou fièvre,
- douleurs d'estomac,
- faiblesse musculaire,
- jaunissement de la peau ou du blanc des yeux,
- urines inhabituellement foncées ou selles molles,
- d'hypotension.
CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de palpitations ou de battements de coeur irréguliers.
EVITER la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (étourdissements, somnolence).
Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser une METHODE CONTRACEPTIVE efficace.
Contre-indications pour KETOCONAZOLE HRA 200 mg cp
Contre-indications
Contre-indiqué dans les cas suivants : Maladie hépatique, Transaminases > 2 LSN à l'initiation du traitement, Allongement de l'espace QT, Grossesse, Allaitement, Absence de contraception féminine efficace, Patient de moins de 6 ans, Patient de 6 à 12 ans, Consommation d'alcool, Intolérance au lactose
Effets indésirables pour KETOCONAZOLE HRA 200 mg cp
Niveau d’apparition des effets indésirables
Fréquent
Diarrhée
Douleur abdominale
Eruption cutanée
Nausée
Vomissement
Prurit cutané
Insuffisance surrénale
Peu fréquent
Alopécie
Asthénie
Céphalée
Choc anaphylactique
Urticaire
Vertige
Thrombocytopénie
Réaction anaphylactique
Somnolence
Réaction anaphylactoïde
Diminution des plaquettes
Angioedème
Trouble allergique
Rare
Cirrhose hépatique
Hépatite
Insuffisance hépatique
Hépatotoxicité
Nécrose hépatique
Jaunisse
Très rare
Pyrexie
Inconnu
Anorexie
Bouffée de chaleur
Dyspepsie
Epistaxis
Erythème
Flatulence
Gynécomastie
Insomnie
Nervosité
Photophobie
Pression intracrânienne élevée
Myalgie
Arthralgie
Azoospermie
Dysgueusie
Oedème périphérique
Paresthésie
Malaise
Erythème multiforme
Photosensibilité
Bouche sèche
Augmentation de l'appétit
Oedème papillaire
Lésion hépatocellulaire
Bombement de la fontanelle
Atteinte hépatique cholestatique
Atteinte hépatique mixte
Dermatite
Intolérance à l'alcool
Trouble menstruel
Décoloration de la langue
Xérodermie
Diminution de la testostérone
Dysfonctionnement érectile
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont l'insuffisance surrénale, les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales, la diarrhée, le prurit, les éruptions cutanées et l'augmentation des enzymes hépatiques.
L'effet indésirable le plus sévère est l'hépatotoxicité, essentiellement sous forme de toxicité hépatocellulaire aiguë, mais qui peut également entraîner une maladie cholestatique ou une toxicité de type mixte. L'ASAT, l'ALAT, gamma GT, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées à intervalles fréquents lors du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La sécurité de kétoconazole a été évaluée en se basant sur les articles publiés et sur l'utilisation du kétoconazole comme traitement antifongique.
Les effets indésirables énumérés ci-après dans le tableau 2 sont classés par classes de systèmes d'organes. Les groupes de fréquence sont définis conformément à la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000) et fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Dans chacun des groupes de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques marquées, rapportés dans la littérature chez des patients adultes et adolescents
Description des effets indésirables sélectionnés
Hépatotoxicité
La toxicité hépatique grave due au traitement par kétoconazole est rare (1/15000). Des lésions hépatocellulaires aiguës ont principalement été observées, tout comme les lésions cholestatiques ou une toxicité de type mixte. Des cas fatals ont été rapportés particulièrement lorsque le traitement est poursuivi en dépit de l'élévation enzymatique du foie. Des augmentations des enzymes hépatiques (≤ 5N et > 5N) ont été observées chez ~13,5% et ~2,5% des patients, se produisant respectivement au cours des six premiers mois du traitement. Les taux d'enzymes hépatiques sont redevenus normaux en 2 à 12 semaines après une diminution de la dose ou un arrêt du kétoconazole. L'hépatotoxicité ne semble pas être dose-dépendante. Tous les facteurs potentiels associés à l'hépatotoxicité et les taux anormaux d'enzymes hépatiques détectés avant l'initiation du kétoconazole doivent être pris en compte avant d'envisager un traitement par le kétoconazole. Le kétoconazole ne doit pas être administré lorsque les enzymes hépatiques sont plus élevés que 2 fois la limite normale supérieure ou en association avec d'autres médicaments hépatotoxiques. Le contrôle des enzymes hépatiques doit être réalisé une fois par semaine pendant le premier mois du traitement, puis une fois par mois pendant 6 mois. Si une augmentation des enzymes hépatiques est détectée et qu'elle est inférieure à 3 fois la limite normale supérieure, un contrôle plus étroit de la fonction hépatique sera réalisé et la dose quotidienne sera diminuée d'au moins 200 mg. Si une augmentation des taux enzymatiques du foie est supérieure à 3 fois la limite normale supérieure, le kétoconazole doit être arrêté immédiatement et ne sera pas réintroduit en raison du risque de toxicité hépatique grave.
Insuffisance surrénale
Une insuffisance surrénale peut survenir chez les patients sous kétoconazole sans substitution corticostéroïde (schéma bloc-seul) ou si la thérapie de remplacement des glucocorticoïdes est insuffisante (pour les patients traités par schéma bloc-et-remplacement). Contrôler et expliquer aux patients les signes et les symptômes associés à l'hypocortisolisme (par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hyperkaliémie ou hypoglycémie). L'insuffisance surrénale peut être détectée par des bilans cliniques périodiques et par le contrôle des taux plasmatique/sérique ou salivaire du cortisol. En cas d'insuffisance surrénale, le traitement par Ketoconazole HRA sera temporairement suspendu ou la dose réduite et, si nécessaire, complété par une corticothérapie de substitution.
Population pédiatrique
La fréquence d'hépatotoxicité pourrait être plus élevée chez les adolescents que chez les adultes. Dans la littérature, parmi 24 patients pédiatriques traités par kétoconazole, deux d'entre eux ont développé une hépatotoxicité sévère. Une adolescente de 14 ans, qui avait été traitée pour la maladie de Cushing par kétoconazole 200 mg deux fois par jour, a présenté, un mois plus tard, une jaunisse, une anorexie avec fièvre, des nausées et des vomissements. Le kétoconazole a été interrompu mais son état s'est rapidement détérioré et elle est décédée. Une adolescente de 17 ans a été traitée par kétoconazole à raison de 1 200 mg/jour pour un carcinome surrénalien avec métastases hépatiques et a démontré des examens modifiés de la fonction hépatique après 22 jours. Après l'arrêt du kétoconazole, les enzymes hépatiques sont retournées à leur taux normal en 3 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Voir plus
Grossesse et allaitement pour le KETOCONAZOLE HRA 200 mg cp
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de kétoconazole chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Des données précliniques montrent que kétoconazole traverse le placenta et est tératogène. Le kétoconazole est contre-indiqué pendant la grossesse et il ne doit pas être utilisé chez les femmes capables de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception (voir rubrique Contre-indications).
Allaitement
Étant donné que le kétoconazole est excrété dans le lait maternel, les mères sous traitement ne doivent pas allaiter leur bébé pendant leur traitement par Ketoconazole HRA (voir rubrique Contre-indications).
Fertilité
Des études chez des animaux ont démontré des effets sur les paramètres reproducteurs des mâles et des femelles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Mise en garde pour KETOCONAZOLE HRA 200 mg cp
Mise en garde
Contrôle de la fonction hépatique
Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées chez tous les patients sous kétoconazole. En raison d'un risque de toxicité hépatique grave, un suivi étroit des patients est nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Contrôle du fonctionnement des glandes surrénales
La fonction surrénalienne doit être suivie à intervalles réguliers dans la mesure où une insuffisance surrénale peut survenir pendant le traitement dans certaines situations de déficience relative en cortisol, du fait d'une demande accrue en glucocorticoïdes (par ex. en cas de stress, chirurgie ou infection), et/ou en cas de surdosage par le kétoconazole (pour les patients traités par un schéma thérapeutique « inhibition seule ») ou d'insuffisance du traitement glucocorticoïde substitutif (pour les patients sous schéma thérapeutique « inhibition-et-remplacement »). Le cortisol sérique ou plasmatique et/ou le cortisol salivaire et/ou les taux de cortisol libre urinaire seront contrôlés au minimum dans la semaine suivant l'initiation du kétoconazole et périodiquement par la suite. Lorsque les taux de cortisol libre urinaire/sérique/plasmatique sont normalisés ou proches de la cible et que la dose efficace de kétoconazole est établie, le contrôle peut être réalisé tous les 3 à 6 mois (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour l'adaptation de la dose en cas d'insuffisance surrénale).
Tous les patients doivent être surveillés et informés des signes et symptômes associés à l'hypocortisolisme (par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, perte de poids, hypotension, hyponatrémie, hyperkaliémie et/ou hypoglycémie).
Si les symptômes cliniques évoquent une insuffisance surrénale, les taux de cortisol doivent être mesurés et le kétoconazole sera temporairement arrêté ou la dose réduite et, le cas échéant, un traitement de substitution par glucocorticoïde sera initié. Le kétoconazole peut être réintroduit par la suite, à une dose inférieure (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Schéma thérapeutique « inhibition-et-remplacement »
Il faut éduquer les patients traités par schéma inhibition-et-remplacement à adapter leur dose de traitement glucocorticoïde substitutif en conditions de stress (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En outre, ils doivent recevoir une carte de soins d'urgence et être équipés d'une trousse de glucocorticoïde d'urgence.
Contrôle de l'intervalle QTc
Un contrôle visant à détecter tout effet sur l'intervalle QTc est conseillé. Un ECG doit être réalisé :
Avant le début du traitement par le kétoconazole
Dans la semaine consécutive au début du traitement
Par la suite, conformément aux indications cliniques.
En cas de co-administration d'un médicament connu pour augmenter l'intervalle QTc (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), un contrôle par ECG est recommandé.
Contraception
Les femmes doivent être informées sur les méthodes de prévention de la grossesse. Au minimum, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).
Diminution de l'acidité gastrique
L'absorption est altérée lorsque l'acidité gastrique diminue. Des médicaments neutralisant l'acide (par ex. l'hydroxyde d'aluminium) ne doivent pas être administrés pendant au moins 2 heures suivant la prise de kétoconazole. Chez les patients avec achlorhydrie, tels que certains patients atteints du SIDA et les patients sous anti-acides (par ex. H2-antagonistes, inhibiteurs de la pompe à protons), il est conseillé d'administrer le kétoconazole avec une boisson acidulée, par ex. des boissons à base de cola, jus d'orange.
Si des anti-acides sont ajoutés ou retirés, la dose de kétoconazole doit alors être adaptée à nouveau en fonction des taux de cortisol.
Interaction potentielle avec des médicaments
Le kétoconazole a un haut potentiel d'interactions médicamenteuses cliniquement importantes.
Le kétoconazole est principalement métabolisé par l'intermédiaire de CYP3A4. La co-administration d'inducteurs enzymatiques importants du CYP3A4 peut réduire la biodisponibilité du kétoconazole. Un examen des médicaments concomitants doit être réalisé lors de l'initiation du traitement par le kétoconazole dans la mesure où le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. La rubrique du RCP traitant des produits utilisés de manière concomitante doit être consultée quant aux recommandations concernant la co- administration avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 : l'inhibition du CYP3A4 par le kétoconazole peut augmenter l'exposition des patients à un certain nombre de médicaments qui sont métabolisés par l'intermédiaire de ce système enzymatique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Le kétoconazole est également un puissant inhibiteur de la P-glycoprotéine : l'inhibition de la P-gp par le kétoconazole peut augmenter l'exposition des patients à des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les substrats métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou et les substrats de la P-gp entraînant un allongement de l'intervalle QT peuvent être contre-indiqués ou ne pas être recommandés en fonction de l'effet observé ou attendu du kétoconazole (par ex., entraînant une augmentation de la concentration plasmatique, de l'AUC, ou de la Cmax des médicaments) et des marges thérapeutiques connues de ces médicaments. Certaines associations peuvent entraîner une aggravation du risque de tachyarythmies ventriculaires, notamment la survenue de torsades de pointes, une arythmie potentiellement fatale (voir Tableau 1 Interactions et recommandations pour la co-administration, rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Utilisation avec des médicaments hépatotoxiques
La co-administration du kétoconazole et d'autres médicaments connus pour leur effet potentiellement hépatotoxique (par ex. paracétamol) n'est pas recommandée dans la mesure où l'association des deux peut entraîner un risque accru de lésions du foie.
Utilisation avec le pasiréotide
La co-administration de Ketoconazole HRA et de pasiréotide n'est pas recommandée dans la mesure où l'association des deux peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT chez les patients ayant des troubles du rythme cardiaque (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Coexistence de maladies inflammatoires/auto-immunes
L'exacerbation ou le développement de maladies inflammatoires/auto-immunes ont été décrits après rémission du syndrome de Cushing, y compris après un traitement par kétoconazole. Les patients atteints à la fois de syndrome de Cushing et de maladies inflammatoires/auto-immunes doivent être surveillés après la normalisation des taux de cortisol sous kétoconazole.
Alcool
Il faut conseiller aux patients de ne pas consommer d'alcool pendant le traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Mise en garde concernant les excipients
Ce médicament contient du lactose.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Précautions d'emploi
Surveillance transaminases
Surveillance gamma GT
Surveillance phosphatases alcalines
Surveillance bilirubinémie
Surveillance de la fonction surrénalienne
Insuffisance surrénalienne
Surveillance ECG
Pathologie inflammatoire
Maladie auto-immune
Patiente en âge de procréer
Hépatotoxicité
Aptitude à conduire
Le kétoconazole a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut avertir les patients du risque potentiel d'étourdissements et de somnolence (voir rubrique Effets indésirables) et leur conseiller de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines si ces symptômes apparaissent.
Interaction avec d'autre médicaments
Traitement
concomitant avec des médicaments contre-indiqués pendant le traitement par le kétoconazole et entraînant des effets indésirables pouvant
engager le pronostic vital :
· Les
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le
CYP3A4 (par ex. simvastatine, atorvastatine et lovastatine) en raison du risque de toxicité musculaire, y
compris la rhabdomyolyse ;
· L'éplérénone, en raison du risque accru d'hyperkaliémie et
d'hypotension ;
· Les
substances qui peuvent avoir une augmentation de leurs concentrations
plasmatiques et un risque d'induire une prolongation de l'intervalle QT :
méthadone, disopyramide, quinidine,
dronédarone, pimozide, sertindole, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazine, mizolastine, halofantrine ;
· Le
dabigatran, en raison de l'augmentation du risque de
saignement ;
· Le
triazolam, le midazolam
oral et l'alprazolam, en raison d'un potentiel de
sédation prolongée ou augmentée et d'une dépression respiratoire ;
· Les
alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. dihydroergotamine,
ergométrine (ergonovine),
ergotamine et méthylergométrine (méthylergonovine),
en raison du risque accru d'ergotisme et d'autres effets indésirables vasospastiques graves ;
· La
lurasidone ;
· La
quétiapine, en raison d'un risque accru de toxicité ;
· La
télithromycine et la clarithromycine,
chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, en raison d'un risque
accru d'hépatotoxicité et de prolongation de
l'intervalle QT ;
· La
félodipine, la nisoldipine,
en raison d'un risque accru d'œdème et d'insuffisance cardiaque congestive ;
· La
colchicine, chez les patients atteints d'insuffisance rénale, en raison d'un
risque accru d'effets indésirables sévères ;
· L'irinotécan, en raison d'une modification du métabolisme de
ce médicament ;
· L'évérolimus, le sirolimus
(également connu sous le nom de rapamycine), en
raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ;
· Le
vardénafil, chez les hommes âgés de plus de 75 ans,
en raison d'un risque accru d'effets indésirables ;
· Le
paritaprévir/ombitasvir (ritonavir), en raison d'un risque accru d'événements
indésirables ;
· La
fésotérodine et la solifénacine
chez les patients atteints d'insuffisance rénale ;
· Le
tolvaptan, utilisé pour le traitement d'une maladie
spécifique dénommée « syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone
antidiurétique ».
La liste
ci-dessus n'est pas une liste exhaustive des composés qui peuvent interagir
avec le kétoconazole et entraîner des réactions
potentiellement menaçantes pour le pronostic vital.
Médicaments
affectant l'absorption du kétoconazole
Les
médicaments qui agissent sur l'acidité gastrique altèrent l'absorption du kétoconazole (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi).
Effets
d'autres médicaments sur le métabolisme du kétoconazole
Le
kétoconazole est principalement métabolisé par le
cytochrome CYP3A4.
Les
inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, rifabutine,
carbamazépine, isoniazide, névirapine, mitotane et phénytoïne peuvent
réduire considérablement la biodisponibilité de kétoconazole.
L'utilisation du kétoconazole avec de puissants
inducteurs enzymatiques n'est pas recommandée.
Les
puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. des antiviraux tels que ritonavir, darunavir renforcé par
ritonavir et fosamprenavir
renforcé par ritonavir) peuvent augmenter la
biodisponibilité du kétoconazole ; ces médicaments
doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont co-administrés
avec le kétoconazole et les patients doivent être
étroitement surveillés pour détecter tous signes et symptômes éventuels
d'insuffisance surrénale. La dose de kétoconazole
doit être adaptée en conséquence.
Effets du kétoconazole sur le
métabolisme des autres médicaments
· Le
kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et
peut inhiber le métabolisme de médicaments métabolisés par cette enzyme. Ceci
peut entraîner une augmentation et/ou une prolongation de leurs effets, y
compris des effets indésirables.
· Les
données in vitro indiquent que le kétoconazole
est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP1A2 et qu'il
n'inhibe pas de manière significative les isoenzymes
CYP2A6 et 2E1. À des concentrations cliniquement significatives, l'inhibition
des isoenzymes CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 et 2D6 par le kétoconazole ne peut pas être exclue.
· Le
kétoconazole peut inhiber le transport des
médicaments par la P-gp, ce qui peut entraîner une concentration plasmatique
accrue de ces médicaments.
· Le
kétoconazole inhibe la protéine de résistance du
cancer du sein (BCRP, pour Breast Cancer Resistance Protein) dans les
études in vitro. Les données de l'inhibition indiquent qu'un risque
d'interaction avec des substrats de la BCRP ne peut pas être exclu au niveau
systémique à des doses très élevées de kétoconazole. Toutefois,
le kétoconazole peut être un inhibiteur de la BCRP au
niveau intestinal à des concentrations cliniquement pertinentes. Compte tenu de
l'absorption rapide du kétoconazole, l'ingestion de
substrats de la BCRP doit être différée de 2 heures après la prise de kétoconazole.
Tableau 1
Interactions et recommandations pour la co-administration.
Les
interactions entre le kétoconazole et d'autres
médicaments sont récapitulées dans le tableau ci-dessous (l'augmentation est
indiquée par « ↑ », la diminution par « ↓ » et pas de changement
par « ↔ »). Les taux d'interaction mentionnés ci-dessous ne sont pas des
valeurs absolues et peuvent dépendre de la dose de kétoconazole
administrée, c'est-à-dire que de nombreux résultats sont rapportés suite à une
dose de 200 mg de kétoconazole et on peut s'attendre
à une interaction plus forte à une dose plus élevée et/ou un intervalle plus
court entre les doses. La liste suivante n'est pas une liste exhaustive des
interactions entre le kétoconazole et d'autres
médicaments.
|
Médicament
par domaine thérapeutique |
Effet
attendu sur les taux médicamenteux |
Recommandation
en matière de co- administration |
|
Opioïde
analgésique |
||
|
Méthadone
|
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques de la méthadone |
Contre-indication
due au risque accru d'événements cardiovasculaires graves, y compris la
prolongation QT et torsade de pointes ou dépression respiratoire ou du SNC
(voir rubrique 4.3). |
|
Buprénorphine par voie IV et sublinguale |
Buprénorphine : ASC : ↑ 1,5 fois supérieure Cmax
: ↑ 1,7 fois supérieure |
Contrôle
minutieux. La dose de buprénorphine doit être
adaptée. |
|
Alfentanil, fentanyl |
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques de l'alfentanil
et du fentanyl |
Un
contrôle minutieux des effets indésirables (dépression respiratoire,
sédation) est recommandé. Il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose d'alfentanil et de fentanyl. |
|
Oxycodone |
Une
↑ des concentrations plasmatiques d'oxycodone
a été observée |
Contrôle
minutieux. La dose d'oxycodone peut être adaptée. |
|
Anti-arythmiques
|
||
|
Disopyramide Quinidine Dronédarone
|
Potentielle
↑des concentrations plasmatiques de la disopyramide
et de la quinidine Des doses répétées de 200 mg de kétoconazole quotidiennement ont entraîné une
augmentation 17 fois supérieure de l'exposition à la dronédarone.
|
Contre-indication
due au risque d'événements cardiovasculaires graves, y compris la
prolongation QT (voir rubrique Contre-indications). |
|
Digoxine |
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques de la digoxine
|
Un
contrôle minutieux des taux de digoxine est
recommandé. |
|
Anticoagulants
et antiplaquettaires |
||
|
Dabigatran |
Dabigatran: AUC : ↑ 2,6 fois supérieure Cmax
: ↑2,5 fois supérieure |
Contre-indication
due à une augmentation du risque de saignement (voir rubrique Contre-indications).
|
|
Rivaroxaban |
Rivaroxaban : ASC : ↑ 2,6 fois supérieure Cmax
: ↑ 1,7 fois supérieure |
Non
recommandé en raison du risque d'augmentation des saignements. |
|
Apixaban |
Apixaban ASC : ↑ 2 fois supérieure Cmax
: ↑ 1,6 fois supérieure |
Non
recommandé à cause de l'augmentation du risque d'hémorragie |
|
Cilostazol |
Cilostazol : ASC : ↑ 2,2 fois supérieure |
Contrôle
minutieux. Une dose de cilostazol de 50 mg deux
fois par jour est recommandée |
|
Médicament
par domaine thérapeutique |
Effet
attendu sur les taux médicamenteux |
Recommandation
en matière de co- administration |
|
L'activité
pharmacologique globale du cilostazol augmente de
35% lorsqu'il est co-administré avec le kétoconazole. |
en
association avec le kétoconazole. |
|
|
Warfarine et autres médicaments similaires à la coumarine |
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques de warfarine
|
Contrôle
minutieux. Rapport international normalisé (INR, pour international normalised ratio) ; contrôle recommandé. |
|
Édoxaban |
ASC
: ↑ 1,8 fois supérieure Cmax : ↑ 1,8
fois supérieure |
La
dose d'édoxaban doit être réduite en cas
d'utilisation concomitante, veuillez consulter le RCP de l'édoxaban. |
|
Anticonvulsifs
|
||
|
Carbamazépine
Phénytoïne |
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques de la carbamazépine et de la phénytoïne Potentielle ↓ des concentrations
plasmatiques attendue (Induction de l'enzyme CYP3A) |
Non
recommandé. (Voir également « Effets d'autres médicaments sur le métabolisme
de Ketoconazole HRA »). |
|
Antidiabétiques
|
||
|
Répaglinide |
Répaglinide : ASC : ↑ 1,2 fois supérieure Cmax
: ↑ 1,2 fois supérieure |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose de répaglinide
peut s'avérer nécessaire. |
|
Saxagliptine |
Saxagliptine : ASC : ↑ 2,5 fois supérieure Cmax
: ↑ 1,6 fois supérieure Associée à une diminution des valeurs
correspondantes pour le métabolite actif |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose de saxagliptine
peut s'avérer nécessaire. |
|
Tolbutamide
|
Tolbutamide
: ASC : ↑ 1,7 fois supérieure |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose du tolbutamide peut s'avérer nécessaire. |
|
Anti-infectieux
|
||
|
Rifabutine Rifampicine Isoniazid |
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques de rifabutine.
Potentielle ↓ des concentrations plasmatiques de kétoconazole
attendue. (Induction de l'enzyme CYP3A) |
Non
recommandé. (Voir également « Effets des autres médicaments sur le
métabolisme de Ketoconazole HRA ») |
|
Télithromycine Clarithromycine |
Télithromycine ASC : ↑ 2 fois supérieure Cmax
: ↑ 1,5 fois supérieure Potentielle ↑ des concentrations
plasmatiques de clarithromycine |
Non
recommandé. Contre-indication chez les patients atteints d'insuffisance
rénale sévère en raison d'un risque de prolongation QT et d'effets hépatiques
indésirables graves (voir rubrique Contre-indications) |
|
Isavuconazole |
ASC
: ↑ 5 fois supérieure Cmax : ↑ 1,1 fois
supérieure |
Non
recommandée en raison d'un risque accru d'effets indésirables de l'isavuconazole, veuillez consulter le RCP de l'isavuconazole |
|
Praziquantel |
Une
↑ des concentrations plasmatiques de praziquantel
a été observée |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose de praziquantel
peut s'avérer nécessaire. |
|
Médicaments
anti- céphalée |
||
|
Alcaloïdes
de l'ergot de |
Potentielle
↑ des concentrations |
Contre-indication
en raison d'un |
|
Médicament
par domaine thérapeutique |
Effet
attendu sur les taux médicamenteux |
Recommandation
en matière de co- administration |
|
seigle
comme la dihydroergotamine, l'ergométrine
(ergonovine), l'ergotamine et la méthylergométrine (méthylergonovine)
|
plasmatiques
d'alcaloïdes de l'ergot de seigle |
risque
accru d'ergotisme et d'autres effets indésirables vasospastiques
graves (voir rubrique Contre-indications). |
|
Élétriptan |
Élétriptan : ASC : ↑ 5,9 fois supérieure Cmax
: ↑ 2,7 fois supérieure |
Non
recommandé. |
|
Antinéoplasiques
|
||
|
Irinotécan |
Irinotécan : ASC : ↑ 2,1 fois supérieure |
Contre-indication
en raison d'une altération du métabolisme de ce médicament (voir rubrique Contre-indications).
|
|
Sunitinib Dasatinib Lapatinib
Nilotinib Erlotinib Dabrafénib Cabozantinib |
Sunitinib : ASC : ↑ 1,5 fois supérieure Cmax
: ↑ 1,5 fois supérieure Lapatinib : ASC : ↑
3,6 fois supérieure Nilotinib : ASC : ↑ 3,0
fois supérieure Erlotinib : ASC : ↑ 1,9 fois
supérieure Cmax : ↑ 1,7 fois supérieure Dasatinib Une ↑ des concentrations plasmatiques de Dasatinib a été observée Dabrafénib
ASC : ↑ 1,7 fois supérieure Cmax : ↑
1,3 fois supérieure Cabozantinib ASC : ↑ 1,4
fois supérieure Cmax : ↔ |
Non
recommandé en raison du risque d'augmentation de l'exposition à ces médicaments
et d'une prolongation QT. |
|
Ibrutinib |
Ibrutinib : ASC : ↑ 24 fois supérieure Cmax
: ↑ 29 fois supérieure |
Non
recommandé en raison du risque d'augmentation de la toxicité liée à l'ibrutinib. |
|
Crizotinib |
Crizotinib ASC : ↑ 3;2 fois supérieure Cmax
: ↑ 1;4 fois supérieure |
Non
recommandé en raison du risque d'allongement de l'intervalle QT et d'effets
secondaires hépatiques graves. Surveillance de l'allongement de l'intervalle
QT en cas d'utilisation concomitante. |
|
Bortézomib Busulfan Docétaxel
Imatinib Cabazitaxel |
Bortézomib : ASC : ↑ 1,4 fois supérieure Imatinib
: ASC : ↑ 1,4 fois supérieure Cmax : ↑
1,3 fois supérieure Une ↑ des concentrations plasmatiques de docétaxel a été observée Potentielle ↑ des
concentrations plasmatiques de busulfan |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose de chacun des médicaments peut s'avérer
nécessaire. |
|
Médicament
par domaine thérapeutique |
Effet
attendu sur les taux médicamenteux |
Recommandation
en matière de co- administration |
|
Cabazitaxel ASC : ↑ 1,3 fois supérieure |
||
|
Paclitaxel |
Paclitaxel : Aucun changement de la concentration plasmatique n'a
été observé avec le concentré de paclitaxel. Aucune
étude n'a été réalisée avec les nanoparticules liées à l'albumine. |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose de paclitaxel
peut s'avérer nécessaire. |
|
Vincristine,
vinblastine (vinca-alcaloïdes) |
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques des vinca-
alcaloïdes |
Contrôle
minutieux car elles peuvent causer une survenue précoce et/ou une gravité
accrue des effets indésirables. |
|
Antipsychotiques,
anxiolytiques et hypnotiques |
||
|
Triazolam Alprazolam Midazolam
oral |
ASC
: une ↑ a été observée Cmax : ↑ a été
observée |
Contre-indication
en raison du risque de sédation prolongée ou accrue et de dépression
respiratoire (voir rubrique Contre-indications). |
|
Lurasidone |
Lurasidone : ASC : ↑ 9 fois supérieure Cmax
: ↑ 6 fois supérieure |
Contre-indication
en raison du risque accru d'effets indésirables (voir rubrique Contre-indications).
|
|
Pimozide |
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques de pimozide.
|
Contre-indication
en raison du risque d'effets cardiovasculaires graves, y compris d'une
prolongation QT (voir rubrique Contre-indications). |
|
Sertindole |
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques de sertindole.
|
Contre-indication
en raison du risque de prolongation QT (voir rubrique 4.3). |
|
Quétiapine |
Quétiapine ASC : ↑ 6,2 fois supérieure Cmax
: ↑ 3,4 fois supérieure |
Contre-indication
car la toxicité liée à la quétiapine pourrait
augmenter (voir rubrique Contre-indications). |
|
Halopéridol
|
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques d'halopéridol. |
Non
recommandé en raison du risque de prolongation QT et de symptômes
extrapyramidaux. Il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose
d'halopéridol. |
|
Réboxétine |
Réboxétine ASC : ↑ 1,5 fois supérieure des deux énantiomères |
Non
recommandé en raison de la marge thérapeutique étroite de la réboxétine. |
|
Midazolam IV |
Midazolam : ASC : ↑ 1,6 fois supérieure |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose de Midazolam IV
peut s'avérer nécessaire. |
|
Buspirone |
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques de buspirone
|
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose de buspirone
peut s'avérer nécessaire. |
|
Aripiprazole |
Aripiprazole ASC : ↑ 1,6 fois supérieure Cmax
: ↑ 1,4 fois supérieure |
Contrôle
minutieux. La dose d'aripiprazole doit être
diminuée de moitié environ par rapport à la dose prescrite. |
|
Rispéridone |
Potentielle
↑ de l'ASC de la rispéridone : |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose de |
|
Médicament
par domaine thérapeutique |
Effet
attendu sur les taux médicamenteux |
Recommandation
en matière de co- administration |
|
rispéridone peut s'avérer nécessaire. |
||
|
Produits
antiviraux |
||
|
Saquinavir (saquinavir/ritonavir
1000/100 mg bid) |
Saquinavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Kétoconazole ASC : ↑ 2,7 fois supérieure Cmax : ↑ 1,5 fois supérieure (Inhibition de
l'enzyme CYP3A4 par ritonavir) |
Contre-indication
en raison du risque de prolongation QT (voir rubrique Contre-indications).
|
|
Paritaprévir/ombitasvir (ritonavir)
|
Paritaprévir : ASC : ↑ 2,2 fois supérieure Cmax
: ↑ 1,7 fois supérieure Ombitasvir : ASC : ↑
1,3 fois supérieure Cmax : ↔ Kétoconazole : ASC : ↑ 2,1 fois supérieure Cmax : ↑ 1,1 fois supérieure t1/2 : ↑ 4 fois
supérieure |
Contre-indication
en raison du risque accru d'effets secondaires (voir rubrique Contre-indications).
|
|
Névirapine |
Kétoconazole : ASC : ↓ 0,28 fois supérieure Cmax
: ↓ 0,56 fois supérieure Névirapine : taux
plasmatiques : ↑ 1,15 à 1,28 fois supérieure par rapport aux contrôles
historiques (Induction de l'enzyme CYP3A) |
Non
recommandé |
|
Maraviroc |
Maraviroc : ASC : ↑ 5 fois supérieure Cmax
: ↑ 3,4 fois supérieure |
Contrôle
minutieux. La dose de maraviroc doit être réduite à
150 mg deux fois par jour. |
|
Indinavir |
Indinavir (600 mg TID) : ASC = 0,8 fois supérieure Cmin : ↑ 1,3 fois supérieure (Concerne l'indinavir 800 mg TID seul) |
Contrôle
minutieux. Il faut envisager de réduire la dose d'indinavir
à 600 mg toutes les 8 heures. |
|
Ritonavir |
Kétoconazole : ASC : ↑ 3,4 fois supérieure Cmax
: ↑ 1,6 fois supérieure (Inhibition de l'enzyme CYP3A4) |
Une
réduction de la dose de kétoconazole doit être envisagée
quand co-administré avec ritonavir
en tant qu'antiviral ou stimulant pharmacocinétique (voir également « Effets
d'autres médicaments sur le métabolisme de Ketoconazole
HRA »). |
|
Bêtabloquants
|
||
|
Nadolol |
Une
↑ des concentrations plasmatiques de nadolol
a été observée |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose de nadolol peut
s'avérer nécessaire. |
|
Inhibiteurs
des canaux calciques |
|
Médicament
par domaine thérapeutique |
Effet
attendu sur les taux médicamenteux |
Recommandation
en matière de co- administration |
|
Félodipine Nisoldipine |
ASC
: une ↑ a été observée Cmax : une ↑ a
été observée |
Contre-indication
en raison d'un risque accru d'œdème et d'insuffisance cardiaque congestive
(voir rubrique Contre-indications). |
|
Autres
dihydropyridines Vérapamil
|
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques de ces médicaments. |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose des dihydropyridines
et de vérapamil peut s'avérer nécessaire. |
|
Médicaments
cardiovasculaires, divers autres médicaments |
||
|
Ranolazine |
Ranolazine : ASC : ↑ 3,0 à 3,9 fois supérieure |
Contre-indication
en raison du risque d'événements cardiovasculaires graves, y compris la
prolongation QT (voir rubrique Contre-indications). |
|
Bosentan |
Bosentan : ASC : ↑ 2 fois supérieure Cmax
: ↑ 2 fois supérieure |
Non
recommandé en raison de la toxicité hépatique potentielle (voir rubrique Contre-indications).
|
|
Aliskirène |
Aliskirène : ASC : ↑ 1,8 fois supérieure |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose d'aliskirène
peut s'avérer nécessaire. |
|
Diurétiques
|
||
|
Éplérénone |
Éplérénone : ASC : ↑ 5,5 fois supérieure |
Contre-indication
en raison du risque accru d'hyperkaliémie et d'hypotension (voir rubrique Contre-indications).
|
|
Médicaments
gastro- intestinaux |
||
|
Aprépitant |
Aprépitant : ASC : ↑ 5 fois supérieure |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose d'aprépitant
peut s'avérer nécessaire. |
|
Dompéridone |
Dompéridone : ASC : ↑ 3,0 fois supérieure Cmax
: ↑ 3,0 fois supérieure |
Non
recommandé en raison du risque accru de prolongation QT. |
|
Naloxegol |
Naloxegol ASC : ↑ 12,9 fois supérieure Cmax
: ↑ 9,6 fois supérieure |
Non
recommandé |
|
Immunosuppresseurs
|
||
|
Évérolimus Sirolimus (rapamycine)
|
Évérolimus ASC : ↑ 15,3 fois supérieure Cmax
: ↑ 4,1 fois supérieure Sirolimus (rapamycine) : ASC : ↑ 10,9 fois supérieure Cmax : ↑ 4,4 fois supérieure |
Contre-indication
en raison de la forte augmentation des concentrations de ces médicaments
(voir rubrique Contre-indications). |
|
Temsirolimus Tacrolimus Ciclosporine Budésonide Ciclésonide |
Temsirolimus : ASC : ↔ Cmax : ↔
Métabolite actif du ciclésonide : ASC : ↑ 3.5
fois supérieure Reste des médicaments Une ↑ des concentrations
plasmatiques de ces médicaments a été observée |
Non
recommandé sauf si nécessaire. Contrôle minutieux. L'adaptation de la dose de
ces médicaments peut s'avérer nécessaire. |
|
Médicament
par domaine thérapeutique |
Effet
attendu sur les taux médicamenteux |
Recommandation
en matière de co- administration |
|
Dexaméthasone, fluticasone, méthylprednisolone |
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques de ces médicaments |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose de ces médicaments peut s'avérer
nécessaire. |
|
Médicaments
hypolipidémiants |
||
|
Lovastatine, simvastatine, atorvastatine* |
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques de ces médicaments. |
Contre-indication
en raison d'un risque accru de la toxicité musculo- squelettique, y compris
la rhabdomyolyse (voir rubrique Contre-indications). |
|
Médicaments
des voies respiratoires |
||
|
Salmétérol |
Salmétérol ASC : ↑ 15 fois supérieure Cmax
: ↑ 1,4 fois supérieure |
Non
recommandé en raison d'un risque accru de prolongation QT. |
|
Médicaments
urologiques |
||
|
Fésotérodine Toltérodine Solifénacine
|
Métabolite
actif de la fésotérodine : ASC : ↑ 2,3 fois
supérieure Cmax : ↑ 2,0 fois supérieure Solifénacine ASC : ↑ 3,0 fois supérieure Une ↑
des concentrations plasmatiques de toltérodine a
été observée |
Non
recommandé en raison d'un risque accru de prolongation QT. La fésotérodine et la solifénacine
sont contre-indiquées chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir
rubrique Contre-indications). |
|
Inhibiteurs
de la phosphodiestérase (PDE5) |
||
|
Sildénafil
Tadalafil Vardénafil |
Tadalafil : ASC : ↑ 4 fois supérieure Cmax
: ↑ 1,2 fois supérieure Vardénafil ASC : ↑
10 fois supérieure Cmax : ↑ 4 fois supérieure
Potentielle ↑ des concentrations plasmatiques de sildénafil |
Non
recommandé en raison du risque accru d'effets indésirables. Le vardénafil est contre-indiqué chez les hommes de plus
de75 ans (voir rubrique Contre-indications). |
|
Autres
|
||
|
Tolvaptan |
Une
↑ des concentrations plasmatiques de tolvaptan
a été observée |
Contre-indication
en raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques (voir rubrique Contre-indications).
|
|
Mizolastine Halofantrine |
Potentielle
↑ des concentrations plasmatiques de ces médicaments. |
Contre-indication
en raison du risque d'effets cardiovasculaires graves, y compris la
prolongation de QT (voir rubrique Contre-indications). |
|
Colchicine
|
Une
↑ des concentrations plasmatiques de colchicine a été observée |
Non
recommandé en raison d'un risque accru de la toxicité liée à la colchicine.
Contre-indication chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir |
|
Médicament
par domaine thérapeutique |
Effet
attendu sur les taux médicamenteux |
Recommandation
en matière de co- administration |
|
rubrique
Contre-indications). |
||
|
Cinacalcet |
Cinacalcet ASC : ↑ 2 fois supérieure Cmax
: ↑ 2 fois supérieure |
Contrôle
minutieux. L'adaptation de la dose de cinacalcet
peut s'avérer nécessaire. |
|
Ébastine |
Une
↑ des concentrations plasmatiques d'ébastine
a été observée |
Non
recommandé en raison d'un risque accru de prolongation QT. |
* La rosuvastatine
n'est pas un substrat du CYP 3A4. Le kétoconazole n'a
produit aucun changement de la pharmacocinétique de la rosuvastatine
; il est donc peu probable que la co-administration
du kétoconazole et de rosuvastatine
augmente le risque de toxicité de la rosuvastatine.
D'autres statines qui ne sont pas des substrats du CYP3A4 (pravastatine
et fluvastatine) peuvent être co-administrées
avec le kétoconazole.
Autres interactions
Des cas exceptionnels de réactions semblables à
celles du disulfirame ont été rapportés lorsque le kétoconazole
était co-administré avec de l'alcool, réactions
caractérisées par des bouffées de chaleur, une éruption cutanée, un œdème
périphérique, des nausées et des céphalées. Tous ces symptômes ont totalement
disparu en quelques heures.
La co-administration
du kétoconazole et de pasiréotide
n'est pas recommandée dans la mesure où l'association des deux médicaments peut
entraîner une prolongation de l'intervalle QT chez les patients atteints de
troubles du rythme cardiaque connus.
Il n'y a aucune preuve d'interaction entre le kétoconazole et les autres inhibiteurs de la stéroïdogenèse (par exemple métyrapone).
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Amidon de maïs, Lactose monohydraté, Povidone, Cellulose microcristalline, Silice colloïdale, Magnésium stéarate
Exploitant / Distributeur
HRA PHARMA RARE DISEASES
200 avenue de Paris
92320
CHATILLON
Code UCD7 : 9406979
Code UCD13 : 3400894069799
Code CIS : 69406163
T2A médicament : Non
Laboratoire exploitant : HRA PHARMA RARE DISEASES
Prix vente TTC : 613.26€
Taux de TVA : 2.1%
TFR (Tarif Forfaitaire de Responsabilité) : Non
Base de remboursement : 613.26€
Taux SS : 65%
Agréments collectivités : Oui
Code acte pharmacie : PH7
Date AMM : 19/11/2014
Rectificatif AMM : 20/04/2021
Marque : KETOCONAZOLE
Gamme : Sans gamme
Code GTIN13 : 3400930007631
Référence LPPR : Aucune
Equivalences strictes
Pas d'information disponible