KALYDECO 150 mg cp

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'ivacaftor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de l'ivacaftor pendant la grossesse.

Allaitement

Des données limitées montrent une excrétion de l'ivacaftor dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec l'ivacaftor en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. L'ivacaftor a eu un effet sur la fertilité chez le rat (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou une mutation G970R ou R117H sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 770-102, 770-103, 770-111 et 770-110 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus dans l'étude 770-111. Chez trois des quatre patients, la variation du taux de chlorures dans la sueur a été inférieure à 5 mmol/L et ce groupe ne présentait pas d'amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement. L'efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n'a pas pu être établie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les résultats d'efficacité d'une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation CFTR-F508del, n'ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative du VEMS après 16 semaines de traitement par l'ivacaftor comparé au placebo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Par conséquent, l'utilisation de l'ivacaftor en monothérapie n'est pas recommandée chez ces patients.

Dans l'étude 770-110, l'effet positif de l'ivacaftor observé a été moins évident chez les patients porteurs d'une mutation R117H-7T associée à une maladie moins sévère (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor ne doit pas être prescrit chez les patients atteints de mucoviscidose, hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation du gène CFTR non mentionnée dans la liste figurant à la rubrique Indications thérapeutiques.

Augmentations des transaminases et atteinte hépatique

Chez un patient présentant une cirrhose et une hypertension portale, une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation a été rapportée lors du traitement par l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique avancée préexistante (par exemple cirrhose, hypertension portale), et uniquement si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. S'il est utilisé, ces patients doivent être étroitement surveillés après l'instauration du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Des augmentations modérées des transaminases (alanine aminotransférase [ALAT] ou aspartate aminotransférase [ASAT]) sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose. Des augmentations des transaminases ont été observées chez certains patients traités par l'ivacaftor en monothérapie et en association avec tezacaftor/ivacaftor ou ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Chez les patients recevant l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, ces augmentations ont parfois été accompagnées d'élévations de la bilirubine totale. Par conséquent, un dosage des transaminases (ALAT et ASAT) et de la bilirubine totale est recommandé chez tous les patients avant l'instauration du traitement par l'ivacaftor, tous les 3 mois durant la première année de traitement, puis au moins une fois par an. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'atteinte hépatique ou d'augmentations des transaminases. En cas d'augmentations significatives des transaminases (par exemple ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 × LSN avec bilirubine > 2 × LSN), le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

L'utilisation de l'ivacaftor en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor n'est pas recommandée chez les patients âgés de 6 ans et plus présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Ces patients ne doivent pas être traités par l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (voir tableau 3 à la rubrique Posologie et mode d'administration et rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

L'utilisation de l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les patients âgés de 6 ans et plus présentant une insuffisance hépatique modérée n'est pas recommandée. Le traitement ne doit être envisagé qu'en cas de nécessité médicale absolue et uniquement si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Dans ce cas, il doit être utilisé avec précaution à une dose réduite (voir tableau 3 à la rubrique Posologie et mode d'administration et rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Dépression

Des cas de dépression (incluant idées suicidaires et tentatives de suicide), apparaissant généralement au cours des trois mois suivant l'instauration du traitement, ont été rapportés chez des patients traités par l'ivacaftor, notamment en association avec tezacaftor/ivacaftor ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, et ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Une amélioration des symptômes a été observée dans certains cas après une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement. Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité d'être attentifs à l'apparition d'une humeur dépressive, de pensées suicidaires ou de modifications inhabituelles du comportement et de prendre immédiatement avis auprès du médecin en cas de survenue de ces symptômes.

Insuffisance rénale

La prudence est recommandée lors de l'utilisation de l'ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Mutations peu susceptibles de répondre au traitement modulateur

Les patients dont le génotype comprend deux mutations du gène CFTR connues pour ne pas produire de protéine CFTR (c'est-à-dire deux mutations de classe I) ne devraient pas répondre au traitement modulateur de la protéine CFTR.

Études cliniques comparant l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor au tezacaftor/ivacaftor ou à l'ivacaftor

Il n'a pas été mené d'étude clinique comparant directement l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor au tezacaftor/ivacaftor ou à l'ivacaftor chez les patients qui ne sont pas porteurs de mutations F508del.

Patients greffés

L'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez les patients greffés n'est pas recommandée. Voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.

Rashs cutanés

L'incidence des rashs observés avec l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor était plus élevée chez les patientes que chez les patients de sexe masculin, en particulier chez les patientes prenant des contraceptifs hormonaux. Le rôle des contraceptifs hormonaux dans la survenue d'un rash ne peut être exclu. L'interruption du traitement par l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et des contraceptifs hormonaux doit être envisagée chez les patientes sous contraceptifs hormonaux qui développent un rash. Après disparition du rash, il convient d'évaluer si la reprise du traitement par l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sans contraceptifs hormonaux est appropriée. Si le rash ne récidive pas, la reprise des contraceptifs hormonaux peut être envisagée (voir rubrique Effets indésirables).

Interactions avec d'autres médicaments

Inducteurs du CYP3A

L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A diminue significativement l'exposition systémique de l'ivacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité. Par conséquent, l'administration concomitante d'ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inhibiteurs du CYP3A

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente les expositions systémiques de l'ivacaftor, du tezacaftor et de l'elexacaftor. En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose d'ivacaftor doit être ajustée (voir tableau 2 à la rubrique Posologie et mode d'administration et rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Population pédiatrique

Des cas d'opacités du cristallin/de cataractes non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par l'ivacaftor en monothérapie ou en association. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple : corticothérapie et exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement par l'ivacaftor ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d'instauration du traitement par l'ivacaftor chez des patients pédiatriques (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Excipients à effet notoire

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

L'ivacaftor a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique Effets indésirables). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s'ils ressentent des sensations vertigineuses et ceci jusqu'à la disparition des symptômes.

L'ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. C'est un inhibiteur faible du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp) et un inhibiteur potentiel du CYP2C9. Les études in vitro ont montré que l'ivacaftor n'est pas un substrat de la P-gp.

Médicaments modifiant la pharmacocinétique de l'ivacaftor

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l'exposition systémique de l'ivacaftor (ASC) de 89 % et a diminué l'exposition systémique de l'hydroxyméthyl-ivacaftor (métabolite M1) dans une moindre mesure comparativement à l'ivacaftor. L'administration concomitante d'ivacaftor et d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum), n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Aucune adaptation de la posologie n'est préconisée en cas d'utilisation de l'ivacaftor avec des inducteurs faibles ou modérés du CYP3A.

Inhibiteurs du CYP3A

L'ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A. L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique de l'ivacaftor (mesurée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques [ASC]) de 8,5 fois et a augmenté l'exposition systémique du métabolite M1 dans une moindre mesure comparativement à celle de l'ivacaftor. Une réduction de la posologie de l'ivacaftor est recommandée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine (voir tableau 2 à la rubrique Posologie et mode d'administration et rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique de l'ivacaftor de 3 fois et a augmenté l'exposition systémique du métabolite M1 dans une moindre mesure comparativement à celle de l'ivacaftor. Une réduction de la posologie de l'ivacaftor est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole, l'érythromycine et le vérapamil (voir tableau 2 à la rubrique Posologie et mode d'administration et rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'administration concomitante d'ivacaftor et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition systémique de l'ivacaftor. La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par l'ivacaftor (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Interactions potentielles entre l'ivacaftor et les transporteurs

Les études in vitro ont montré que l'ivacaftor n'est pas un substrat d'OATP1B1 et d'OATP1B3. In vitro, l'ivacaftor et ses métabolites sont des substrats de la BCRP. Du fait de la perméabilité intrinsèque élevée de l'ivacaftor et de sa faible élimination sous forme inchangée, l'administration concomitante d'inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier les expositions systémiques de l'ivacaftor et du M1-IVA. Les éventuelles modifications de l'exposition systémique du M6-IVA ne devraient pas être cliniquement significatives.

Ciprofloxacine

L'administration concomitante de ciprofloxacine et d'ivacaftor n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique de l'ivacaftor. Il n'y a pas lieu d'envisager une adaptation de la posologie en cas de traitement concomitant par l'ivacaftor et la ciprofloxacine.

Médicaments dont la pharmacocinétique est modifiée par l'ivacaftor

L'administration d'ivacaftor peut augmenter l'exposition systémique des médicaments qui sont des substrats ayant une forte affinité pour le CYP2C9 et/ou la P-gp et/ou le CYP3A, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables.

Substrats du CYP2C9

L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l'INR (International Normalized Ratio - rapport normalisé international) est recommandée en cas d'administration concomitante de warfarine avec l'ivacaftor. Les autres médicaments dont l'exposition systémique peut être augmentée sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.

Digoxine et autres substrats de la P-gp

L'administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l'exposition systémique de la digoxine d'un facteur 1,3, ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l'ivacaftor. L'administration d'ivacaftor peut augmenter l'exposition systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec la digoxine ou avec d'autres substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l'évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.

Substrats du CYP3A

L'administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique du midazolam d'un facteur 1,5, ce qui correspond à une inhibition faible du CYP3A par l'ivacaftor. Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie des substrats du CYP3A tels que le midazolam, l'alprazolam, le diazépam ou le triazolam en cas d'administration concomitante avec l'ivacaftor.

Contraceptifs hormonaux

Il n'a pas été mis en évidence d'effet significatif de l'ivacaftor sur les expositions systémiques d'un contraceptif œstro-progestatif administré par voie orale. Aucune adaptation de la posologie des contraceptifs oraux n'apparaît nécessaire.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.