INVIRASE
Les gammes de produits
INVIRASE 500 mg cp
Non remboursé
Sur prescription seulement
Forme :
Comprimé pelliculé
Catégories :
Infectiologie - Parasitologie, Antiviraux systémiques, Inhibiteurs de protéase, Saquinavir
Principes actifs :
Saquinavir
Posologie pour INVIRASE 500 mg cp
Indications
Infecté par le VIH
Posologie
Adulte . Traitement associé au ritonavir. Infecté par le VIH (implicite)
2 comprimés matin et soir pendant ou après les repas avec un verre d'eau.
Adulte . Traitement initial associé au ritonavir (patient naïf). Infecté par le VIH
1 comprimé matin et soir pendant ou après les repas avec un verre d'eau pendant 7 jours.
Administration
Voie orale
Recommandations patient
- raideur des articulations, douleurs (de la hanche, du genou et de l'épaule), difficultés pour se mouvoir.
- changement au niveau de votre masse grasse.
- symptômes d'infection.
- palpitations, malaise, syncope (signes pouvant laisser soupçonner une arythmie cardiaque).
NE PAS PRENDRE de gélules contenant de l'ail et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (étourdissements, fatigue, troubles de la vision).
Contre-indications pour INVIRASE 500 mg cp
- Insuffisance hépatique décompensée
- Allongement de l'intervalle QTc (> 450 ms)
- Allongement de l'intervalle PR
- Déséquilibre électrolytique
- Hypokaliémie non corrigée
- Bradycardie
- Insuffisance cardiaque par réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
- Antécédent d'arythmie symptomatique
- Allaitement
- Enfant de moins de 2 ans
- Patient de 2 à 15 ans
- Intolérance au galactose
- Déficience en lactase
- Malabsorption du glucose-galactose
- Grossesse
Effets indésirables pour INVIRASE 500 mg cp
Niveau d’apparition des effets indésirables
Fréquent
Alopécie
Anémie
Anorexie
Asthénie
Céphalée
Constipation
Diabète
Douleur abdominale
Dyspepsie
Eczéma
Fatigue
Flatulence
Leucopénie
Prurit
Sécheresse cutanée
Neuropathie périphérique
Rash
Dysgueusie
Dyspnée
Eructation
Lipodystrophie
Paresthésie
Malaise
Sécheresse de la bouche
Etourdissement
Lymphopénie
Diminution de la libido
Augmentation de l'appétit
Gêne abdominale
Selles molles
Hypersensibilité
Vomissement
Hyperbilirubinémie
Spasme musculaire
Trouble du sommeil
Diminution de l'hémoglobine
Augmentation de la créatinine sérique
Hyperamylasémie
Douleur abdominale haute
Lipo-atrophie
Augmentation du tissu adipeux
Dessèchement des lèvres
Peu fréquent
Convulsions
Hépatite
Pancréatite
Syndrome de Stevens-Johnson
Diminution de l'appétit
Neutropénie
Somnolence
Dermatite bulleuse
Ulcération des muqueuses
Troubles rénaux
Trouble visuel
Jaunisse
Rare
Rhabdomyolyse
Inconnu
Maladie de Basedow
Palpitation
Pneumopathie à Pneumocystis carinii
Syncope
Myalgie
Arythmie
Arthralgie
Douleur osseuse
Hyperglycémie
Myosite
Anomalie de la fonction rénale
Hypertrophie mammaire
Augmentation des CPK
Résistance à l'insuline
Rétinite à cytomégalovirus
Aggravation d'un diabète
Bosse de bison
Acidocétose diabétique
Allongement de l'intervalle PR
Raideur articulaire
Ostéonécrose
Infection opportuniste
Augmentation de saignement chez l'hémophile
Hyperlactatémie
Augmentation de la masse grasse viscérale
Augmentation de la masse grasse intra-abdominale
Perte du tissu adipeux sous-cutané facial
Perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique
Infection mycobactérienne
Allongement de l'espace QT
Hématome cutané spontané chez l'hémophile
Hémarthrose chez l'hémophile
Difficulté pour se mouvoir
Réaction inflammatoire à des infections opportunistes
a Résumé du profil de tolérance
Des données limitées sont issues de deux essais cliniques dans lesquels la tolérance du saquinavir sous forme de capsules molles (1000 mg deux fois par jour) utilisées en association avec de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) pendant au moins 48 semaines a été étudiée chez 311 patients.
Les évènements indésirables suivants avec une relation de causalité au moins possible avec le saquinavir boosté au ritonavir (c'est-à-dire des réactions indésirables) ont été reportés très fréquemment : des nausées, des diarrhées, de la fatigue, des vomissements, des flatulences et des douleurs abdominales.
Les évènements indésirables rapportés avec les plus hauts grades de sévérité (grades 3 et 4) sont les suivants : anémie, diabète sucré, diarrhées, nausées, vomissements, lipodystrophie acquise et fatigue.
Pour obtenir des recommandations complètes sur l'ajustement des doses ainsi que sur les réactions indésirables liées au ritonavir et aux autres médicaments utilisés en association avec le saquinavir, les prescripteurs doivent se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
b. Tableau des effets indésirables
Les réactions indésirables rapportées de deux essais pivots étudiant le saquinavir sous forme de capsules molles (1000 mg deux fois par jour) en association avec de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) pendant au moins 48 semaines sont résumées dans le tableau 2. Y figurent également les effets indésirables graves et non graves issus de la notification spontanée postcommercialisation , pour lesquels une relation de causalité au saquinavir ne peut être exclue. Les évènements indésirables sont présentés selon la classification des systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquence selon la convention MedDRA sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2 : incidences des réactions indésirables et des anomalies biologiques issues des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation chez les patients adultes
c. Description de certains effets indésirables
Un diabète sucré ou une hyperglycémie, parfois associés à une acidocétose, ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par inhibiteurs de la protéase (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Une augmentation des CPK, des myalgies, des myosites, et rarement, des rhabdomyolyses ont été
rapportées avec les inhibiteurs de la protéase, particulièrement en association avec les analogues nucléosidiques.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
d. Population pédiatrique
On dispose de données de sécurité limitées issues de l'étude pédiatrique (NV20911, n=18) dans laquelle la tolérance de saquinavir sous forme de gélules (50 mg/kg deux fois par jour, sans dépasser 1000 mg deux fois par jour) utilisées en association avec de faibles doses de ritonavir en solution buvable (3 mg/kg deux fois par jour pour un poids de 5 à <15 kg, 2,5 mg/kg deux fois par jour pour un poids de 15 à 40 kg et 100 mg deux fois par jour pour un poids >40 kg) a été étudiée chez des enfants âgés de 4 mois à 6 ans.
Quatre patients dans cette étude ont présenté cinq effets indésirables considérés comme reliés au traitement de l'essai. Ces effets indésirables ont été des vomissements (3 patients), des douleurs abdominales (1 patient) et des diarrhées (1 patient). Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé dans cette étude.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Voir plus
Grossesse et allaitement pour le INVIRASE 500 mg cp
Grossesse : l'analyse des résultats des études chez l'animal ne révèle aucun effet nocif direct ou indirect sur le développement de l'embryon ou du foetus, l'évolution de la gestation et le développement péri- et post-natal. L'expérience clinique chez la femme enceinte est limitée. Des malformations congénitales et d'autres troubles (sans malformations congénitales) ont rarement été rapportées chez la femme enceinte ayant reçu du saquinavir en association avec d'autres agents antirétroviraux. Cependant, les données disponibles sont insuffisantes et n'identifient pas de risques spécifiques pour l'enfant à naître. Le saquinavir ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Allaitement : il n'existe pas de données animales ou cliniques sur le passage du saquinavir dans le lait maternel. Le risque de réactions indésirables au saquinavir chez l'enfant nourri au sein ne peut être évalué, et par conséquent il est préférable d'interrompre l'allaitement avant tout traitement par saquinavir. Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de n'allaiter leur enfant sous aucun prétexte afin d'éviter la transmission du VIH.
Mise en garde pour INVIRASE 500 mg cp
Mise en garde
Considérations à prendre en compte lors de l'initiation du traitement par Invirase : Invirase ne doit pas être donné comme unique inhibiteur de protéase. Invirase doit seulement être donné en association au ritonavir (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Bien qu’il ait été démontré qu’un traitement antirétroviral efficace sur le plan virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales. Les patients doivent également savoir qu'ils peuvent ressentir les effets indésirables des autres médicaments administrés en association.
Les patients doivent être informés que le saquinavir n'est pas un traitement curatif de l'infection par le VIH, et qu'ils peuvent donc continuer à présenter des maladies associées aux stades avancés de cette infection, notamment des infections opportunistes.
Anomalies de la conduction cardiaque et de la repolarisation :
Des allongements dose-dépendants des espaces QT et PR ont été observés chez des volontaires sains recevant Invirase « boosté » par le ritonavir (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'utilisation concomitante d'Invirase « boosté » par le ritonavir avec d'autres médicaments qui allongent l'espace QT et/ou PR est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Compte tenu du fait que le degré d'allongement des espaces QT et PR augmente avec des concentrations croissantes de saquinavir, la dose recommandée d'Invirase « boosté » par le ritonavir ne doit pas être dépassée. Invirase à la dose de 2000 mg une fois par jour associé au ritonavir à la dose de 100 mg une fois par jour n'a pas été étudié par rapport au risque d'allongement de l'espace QT, et n'est pas recommandé. Les autres médicaments connus pour augmenter la concentration plasmatique d'Invirase « boosté » par le ritonavir doivent être utilisés avec prudence.
Les femmes et les patients âgés pourraient être plus sensibles aux effets secondaires du produit sur l'espace QT et/ou PR.
• Surveillance clinique :
La réalisation d'électrocardiogrammes doit être envisagée avant l'instauration du traitement et pendant le suivi, notamment chez les patients prenant également des médicaments connus pour augmenter l'exposition au saquinavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si des signes ou symptômes suggérant une arythmie cardiaque se produisent, une surveillance en continu de l'ECG doit être faite. Invirase « boosté » par le ritonavir doit être arrêté si des arythmies ou si un allongement de l'espace QT ou PR sont observés.
Patients commençant un traitement avec Invirase « boosté » par le ritonavir :
- Un ECG doit être réalisé avant l'initiation du traitement chez tous les patients : les patients avec un espace QT > 450 msec ne doivent pas recevoir Invirase « boosté » par le ritonavir. Pour les patients avec un espace QT < 450 msec, il est recommandé de réaliser un ECG durant le traitement.
- Pour les patients naïfs de traitement antirétroviral qui initient un traitement par Invirase/ritonavir 500/100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours suivi par Invirase 1000 mg deux fois par jour avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour après les 7 premiers jours, et qui présentent un espace QT initial < 450 msec, il est recommandé de réaliser un ECG après environ 10 jours de traitement.
- Invirase « boosté » par le ritonavir doit être arrêté chez les patients présentant en cours de traitement un espace QT > 480 msec ou un allongement de cet espace > 20 msec par rapport à la valeur avant traitement.
Patients stables avec Invirase « boosté » par le ritonavir et nécessitant la prise concomitante d'un médicament susceptible d'augmenter l'exposition au saquinavir, ou patients traités par un médicament susceptible d'augmenter l'exposition au saquinavir et nécessitant la prise concomitante d'un traitement par Invirase « boosté » par le ritonavir, lorsqu'il n'existe pas de traitement alternatif disponible et que les bénéfices dépassent les risques :
- Un ECG doit être réalisé avant l'initiation du traitement concomitant : les patients avec un espace QT > 450 msec ne doivent pas commencer le traitement concomitant (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
- Pour les patients avec un espace QT initial < 450 msec et débutant un traitement concomitant, un ECG doit être réalisé au cours du traitement. Pour les patients présentant ultérieurement un espace QT > 480 msec ou un allongement de cet espace > 20 msec par rapport à la valeur avant traitement, le médecin doit juger au mieux de la pertinence clinique d'arrêter soit Invirase « boosté » par le ritonavir soit le traitement concomitant, soit les deux.
• Information essentielle pour le patient :
Les prescripteurs doivent s'assurer que les patients ont pleinement connaissance des informations suivantes à propos des anomalies de la conduction cardiaque et de la repolarisation :
- Les patients commençant un traitement par Invirase « boosté » par le ritonavir doivent être avertis du risque arythmogène associé à l'allongement des espaces QT et PR, et du fait qu'ils doivent signaler à leur médecin tout signe ou symptôme pouvant laisser soupçonner une arythmie cardiaque (palpitations, malaise, syncope).
- Les médecins doivent se renseigner à propos de tout antécédent familial connu de mort subite survenue à un jeune âge, ceci pouvant être évocateur d'un allongement congénital de l'espace QT.
- Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas dépasser les doses recommandées.
- Le prescripteur doit rappeler à chaque patient (ou à chaque soignant s'occupant du patient)
de lire la Notice fournie dans le conditionnement d'Invirase.
Maladie hépatique : la tolérance et l'efficacité du saquinavir/ritonavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique, c'est pourquoi le saquinavir/ritonavir doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients. Invirase/ritonavir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique décompensée (voir rubrique Contre-indications). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
Sur la base de données limitées, aucun ajustement de posologie ne semble justifié pour les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Il est recommandé de surveiller attentivement la tolérance (y compris les signes d'arythmie cardiaque) et la réponse virologique, en raison d'une variabilité de l'exposition au produit plus importante dans cette population (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Des cas d'aggravation d'un dysfonctionnement hépatique chronique, incluant une hypertension portale, ont été rapportés chez des patients présentant une hépatite B ou C, une cirrhose ou d'autres anomalies hépatiques sous-jacentes.
Insuffisance rénale : la clairance rénale est une voie accessoire d'élimination du saquinavir, la principale voie de métabolisation et d'excrétion étant hépatique. Ainsi, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale. Cependant, les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'ayant pas été inclus dans les études cliniques, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de saquinavir/ritonavir chez de tels patients.
Patients présentant une diarrhée chronique ou une malabsorption : aucune information sur le saquinavir « boosté » par le ritonavir et seulement des informations limitées sur le saquinavir non « boosté » par le ritonavir sont disponibles quant à la tolérance et l'efficacité chez des patients souffrant de diarrhée chronique ou de malabsorption. Il n'a pas été déterminé si les patients présentant de tels troubles pouvaient avoir des concentrations plasmatiques infra-thérapeutiques de saquinavir.
Population pédiatrique : la tolérance et l'efficacité de saquinavir boosté par le ritonavir chez les patients de moins de 2 ans infectés par le VIH n'ont pas été établies. Aucune recommandation de posologie chez les enfants âgés de 2 ans et plus n'a pu être établie qui soit à la fois sûre, efficace et en dessous du seuil d'allongement des espaces QT et PR. Par conséquent, l'utilisation chez cette population n'est pas recommendée.
Adultes de plus de 60 ans : l'expérience avec Invirase chez les adultes de plus de 60 ans est limitée. Les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets associés au médicament sur l'espace QT et/ou PR.
Intolérance au lactose : les comprimés pelliculés d'Invirase 500 mg contiennent du lactose. Les patients atteints de rares problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, d'une déficience en Lapp lactase ou d'une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Patients hémophiles : des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d'une augmentation des saignements.
Diabète et hyperglycémie : de nouveaux cas de diabète, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète existant ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteurs de la protéase. Chez certains de ces patients, l'hyperglycémie était sévère et parfois accompagnée d'une acido-cétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées, dont certaines ont nécessité un traitement pouvant entraîner la survenue d'un diabète ou d'une hyperglycémie.
Lipodystrophie : les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et IP d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables).
Ostéonécrose : l'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Interaction avec le ritonavir : la posologie recommandée d'Invirase et de ritonavir est de 1000/100 mg deux fois par jour. On a pu montrer que des posologies plus élevées de ritonavir sont associées à une augmentation de l'incidence des événements indésirables. La co-administration de saquinavir et de ritonavir a entraîné des événements indésirables graves, principalement des acido-cétoses diabétiques et des troubles hépatiques, particulièrement chez les patients présentant une maladie hépatique pré-existante.
Interaction avec le tipranavir : l'administration concomitante de saquinavir boosté et de tipranavir co-administré avec des faibles doses de ritonavir dans un protocole de "double boost" a entraîné une
décroissance significative des concentrations plasmatiques de saquinavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). C'est pourquoi l'administration concomitante de saquinavir boosté et de tipranavir co-administré avec des faibles doses de ritonavir n'est pas recommandée.
Interaction avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : une attitude de prudence est recommandée lorsque qu'Invirase/ritonavir est administré en association avec l'atorvastatine, métabolisé à un degré moindre par le CYP3A4. Dans ce cas, une réduction de la posologie de l'atorvastatine doit être considérée. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, l'utilisation de la pravastatine ou de la fluvastatine est recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Contraceptifs oraux : les concentrations d'éthinyl-estradiol peuvent être diminuées en cas de coadministration avec Invirase/ritonavir, c'est pourquoi des méthodes contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être utilisées en cas de coadministration avec des contraceptifs oraux à base d'oestrogènes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Glucocorticoïdes : l'utilisation concomitante de saquinavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Interaction avec l'efavirenz : on a montré que l'association du saquinavir et du ritonavir avec l'efavirenz était associée à un risque accru de toxicité hépatique ; une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée lorsque le saquinavir et le ritonavir sont coadministrés avec l'efavirenz. Aucune modification cliniquement significative des concentrations de saquinavir ou de l'efavirenz n'a été observée lors d'études chez le volontaire sain ou le patient séropositif au VIH (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Précautions d'emploi
Surveillance ECG
Risque d'arythmie cardiaque
Antécédent familial de mort subite
Trouble de la fonction hépatique
Insuffisance rénale sévère
Diarrhée chronique
Malabsorption
Sujet âgé de plus de 60 ans
Hémophile
Hyperglycémie
Diabète
Surveillance cholestérolémie
Surveillance triglycéridémie
Surveillance glycémie
Hypercholestérolémie
Hypertriglycéridémie
Ostéonécrose
Infection opportuniste
Patiente en âge de procréer
Aptitude à conduire
Invirase pourrait avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements, de la fatigue et des troubles de la vision ont été rapportés durant le traitement par Invirase.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Interaction avec d'autre médicaments
La plupart des études d'interactions médicamenteuses avec le saquinavir ont été conduites avec Invirase non « boosté » par le ritonavir ou du saquinavir sous forme de capsules molles non « boosté » par le ritonavir. Un nombre limité d'études a été conduit avec Invirase « boosté » par le ritonavir ou avec du saquinavir sous forme de capsules molles « boosté » par le ritonavir.
Les résultats des études d'interaction réalisées avec du saquinavir non « boosté » par le ritonavir peuvent ne pas être représentatifs des effets observés avec un traitement au saquinavir/ritonavir. De plus les résultats observés avec du saquinavir sous forme de capsules molles ne sont pas forcément prédictifs de l'importance de ces interactions avec Invirase/ritonavir.
Le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l'isoenzyme CYP3A4 étant responsable de 90 % de ce métabolisme hépatique. De plus, des études in vitro ont montré que le saquinavir était un substrat et un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp). Par conséquent, les médicaments qui utilisent cette voie métabolique ou qui modifient l'activité du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent modifier la pharmacocinétique du saquinavir (voir « Autres interactions potentielles »). De même, le saquinavir peut également modifier la pharmacocinétique d'autres médicaments substrats du CYP3A4 ou de la Pgp.
Le ritonavir peut jouer sur la pharmacocinétique des autres médicaments car c'est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. En conséquence, lorsque le saquinavir est administré de façon concomitante avec le ritonavir, les effets potentiels du ritonavir sur les autres médicaments doivent être pris en compte (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Norvir).
Se basant sur l'observation d'allongements, dose-dépendants, des espaces QT et PR chez des volontaires sains recevant Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques), des effets additifs sur l'allongement de l'espace QT ou PR peuvent se produire du fait d'interaction médicamenteuse. En conséquence, l'utilisation concomitante d'Invirase boosté par le ritonavir avec d'autres médicaments qui allongent l'espace QT et/ou PR est contre-indiquée. L'association d'Invirase/ritonavir avec des médicaments connus pour augmenter la concentration plasmatique du saquinavir n'est pas recommandée et doit être évitée si d'autres alternatives thérapeutiques sont disponibles. S'il est néanmoins jugé que le bénéfice d'une telle utilisation concomitante est supérieur au risque, alors une prudence particulière est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ; pour des informations sur chaque médicament individuellement, voir le tableau 1).
Tableau 1 : Interactions et doses recommandées avec d'autres médicaments
|
Médicament par classe thérapeutique (dose d'Invirase utilisé dans les études) |
Interaction |
Recommandations concernant la co-administration | |||||||||||||||||
|
Médicaments antirétroviraux Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) | |||||||||||||||||||
|
- Zalcitabine et/ou Zidovudine (saquinavir/ritonavir) |
- Aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'a été conduite. Une interaction avec la zalcitabine est peu probable car ce médicament a des voies de métabolisme et d'excrétion différentes. Pour la zidovudine (200 mg toutes les 8 heures) une diminution de 25 % de l'ASC a été rapportée en association avec le ritonavir (300 mg toutes les 6 heures). La pharmacocinétique du ritonavir est restée inchangée. |
- Aucune adaptation posologique n'est requise. | |||||||||||||||||
|
- Zalcitabine et/ou zidovudine (saquinavir non « boosté ») |
Saquinavir ↔ Zalcitabine ↔ Zidovudine ↔ |
| |||||||||||||||||
|
Didanosine dose unique de 400 mg (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg une fois par jour) |
ASC Saquinavir ↓ 30% Cmax Saquinavir ↓ 25% Cmin Saquinavir ↔ |
Aucune adaptation posologique n'est requise. | |||||||||||||||||
|
Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) |
ASC Saquinavir ↓ 1% Cmax Saquinavir ↓ 7% Cmin Saquinavir ↔ |
Aucune adaptation posologique n'est requise. | |||||||||||||||||
|
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) |
| ||||||||||||||||||
|
- Delavirdine (saquinavir/ritonavir) |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. |
|
| ||||||||||||||||
|
- Delavirdine (saquinavir non « boosté ») |
- ASC Saquinavir ↑ 348 %. Les données actuelles de cette association sont limitées quant à la tolérance et inexistantes quant à l'efficacité. Dans une petite étude préliminaire, une augmentation des enzymes hépatiques a été observée chez 13 % des sujets pendant les premières semaines de traitement par l'association delavirdine-saquinavir (6 % de grade 3 ou 4). |
- Les modifications hépato- cellulaires doivent être surveillées fréquemment si cette association est prescrite. |
| ||||||||||||||||
|
Efavirenz 600 mg une fois par jour (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg une fois par jour, ou saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour, ou saquinavir/ritonavir 1200/100 mg une fois par jour) |
Saquinavir ↔ Efavirenz ↔ |
Aucune adaptation posologique n'est requise. |
| ||||||||||||||||
|
- Nevirapine (saquinavir/ritonavir) |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. |
|
| ||||||||||||||||
|
- Nevirapine (saquinavir non « boosté ») |
- ASC Saquinavir ↓ 24% ASC Nevirapine ↔ |
- Aucune adaptation posologique n'est requise. |
| ||||||||||||||||
|
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) |
|
| |||||||||||||||||
|
Atazanavir 300 mg une fois par jour (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg une fois par jour) |
ASC Saquinavir ↑ 60% Cmax Saquinavir ↑ 42% ASC Ritonavir ↑ 41% Cmax Ritonavir ↑ 34% Atazanavir ↔ Aucune donnée clinique disponible pour l'association de saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour et d'atazanavir. |
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, l'atazanavir est contre-indiqué avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) |
ASC Saquinavir ↓ 15% Cmax Saquinavir↓9% Cmin Saquinavir ↓ 24% (reste au dessus du seuil des concentrations efficaces) |
Aucune adaptation posologique n'est requise pour Invirase/ritonavir. |
| ||||||||||||||||
|
- Indinavir (saquinavir/ritonavir) |
- Le ritonavir à faibles doses augmente les concentrations d'indinavir |
Une augmentation de la concentration d'indinavir peut entraîner une lithiase rénale. |
| ||||||||||||||||
|
Indinavir 800 mg trois fois par jour (dose unique de saquinavir 600-1200 mg) |
- ASC saquinavir ↑ 4,6-7,2 fois Indinavir ↔ Aucune donnée de tolérance ou d'efficacité concernant l'utilisation de cette association ne sont disponibles. Les posologies recommandées pour cette association n'ont pas été établies. |
|
| ||||||||||||||||
|
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour (saquinavir 1000 mg deux fois par jour en association avec 2 ou 3 INTI ) |
Saquinavir ↔ Ritonavir ↓(efficacité en tant qu'agent boosteur non modifiée). Lopinavir ↔ (basé sur une comparaison historique avec le lopinavir non « boosté »). |
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, le lopinavir/ritonavir est contre-indiqué avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
- Nelfinavir 1250 mg deux fois par jour (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) |
- ASC Saquinavir ↑ 13% (IC 90% : ↓27 - ↑74) Cmax Saquinavir ↑ 9% (IC 90% : ↓27 - ↑61) ASC Nelfinavir i 6% (IC 90% : ↓28 - ↑22) Cmax Nelfinavir i 5% (IC 90% : ↓23 - ↑16) |
- L'association n'est pas recommandée. |
| ||||||||||||||||
|
Nelfmavir 750 mg trois fois par jour (saquinavir 1200 mg trois fois par jour non « boosté ») |
- ASC Saquinavir ↑ 392% Cmax Saquinavir ↑ 179% ASC Nelfinavir ↑ 18% Cmax Nelfinavir ↔ |
Une quadrithérapie associant du saquinavir sous forme de capsules molles, du nelfinavir et deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse a donné une réponse plus durable (prolongation de la durée avant échec virologique) qu'une trithérapie avec un seul inhibiteur de la protéase. L'administration concomitante du nelvinafir et de capsules molles de saquinavir s'est accompagnée d'une augmentation modérée de l'incidence des diarrhées. |
| ||||||||||||||||
|
Ritonavir 100 mg deux fois par jour (saquinavir 1000 mg deux fois par jour) |
Saquinavir ↑ Ritonavir ↔ Chez les patients infectés par le VIH, Invirase ou saquinavir sous forme de capsules molles en association avec le ritonavir à des posologies de 1000/100 mg deux fois par jour permet d'obtenir une exposition systémique au saquinavir sur 24 heures similaire ou supérieure à celle obtenue avec du saquinavir sous forme de capsules molles à la posologie de 1200 mg trois fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). |
Ceci est le schéma d'association approuvé. Aucune adaptation posologique n'est requise. |
| ||||||||||||||||
|
Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir) |
Cmin Saquinavir ↓ 78% |
L'administration concomitante de tipranavir/co-administré avec de faibles doses de ritonavir et de saquinavir/ritonavir n'est pas recommandée. Si cette association est jugée nécessaire, un suivi des concentrations plasmatiques de saquinavir est fortement recommandé. |
| ||||||||||||||||
|
Inhibiteur de fusion du VIH |
| ||||||||||||||||||
|
Enfuvirtide (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) |
Saquinavir ↔ Enfuvirtide ↔ Aucune interaction cliniquement significative n'a été notée. |
Aucune adaptation posologique n'est requise. |
| ||||||||||||||||
|
Antagoniste du récepteur CCR5 |
| ||||||||||||||||||
|
Maraviroc 100 mg deux fois par jour (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) |
AUC12 Maraviroc ↑ 9.77 Cmax Maraviroc ↑ 4.78 Les concentrations de saquinavir/ritonavir n'ont pas été mesurées, aucun effet n'est attendu. |
Aucune adaptation posologique de saquinavir/ritonavir n'est requise. La posologie de maraviroc doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour, et s'accompagner d'une surveillance. |
| ||||||||||||||||
|
Autres médicaments Antagonistes des adrénorécepteurs alpha-1 |
| ||||||||||||||||||
|
Alfuzosine |
Une augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine est attendue lors de l'utilisation concomitante de l'alfuzosine et de saquinavir/ritonavir. |
Contre-indiquée en association avec Invirase/ritonavir en raison d'une augmentation potentielle des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine pouvant entraîner une hypotension. |
| ||||||||||||||||
|
Anti-arythmiques Bépridil
Lidocaïne (voie systémique) Quinidine Hydroquinidine (saquinavir/ritonavir) |
Les concentrations de bépridil, lidocaïne (voie systémique), quinidine ou hydroquinidine peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-administrés avec Invirase/ritonavir. |
|
| ||||||||||||||||
|
Amiodarone |
Les concentrations d'amiodarone, flécaïnide ou propafénone peuvent être augmentées en cas de co-administration avec Invirase/ritonavir. |
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, l'amiodarone, la flécaïnide et la propafénone sont contre-indiquées avec saquinavir /ritonavir (voir rubrique Contre-indications ). |
| ||||||||||||||||
|
Dofétilide (saquinavir/ritonavir) |
Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite, la co-administration d'Invirase/ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. |
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, le dofétilide est contre-indiqué avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Ibutilide (saquinavir/ritonavir) |
|
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, l'ibutilide et le sotalol sont contre-indiqués avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Anticoagulants |
| ||||||||||||||||||
|
Warfarine (saquinavir/ritonavir) |
Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées. |
Il est recommandé de surveiller l'INR (international normalised ratio). |
| ||||||||||||||||
|
Anticonvulsivants |
| ||||||||||||||||||
|
- Carbamazépine Phénobarbital Phénytoïne (saquinavir/ritonavir) |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. |
|
| ||||||||||||||||
|
- Carbamazépine Phénobarbital Phénytoïne (saquinavir non « boosté ») |
- Ces médicaments sont des inducteurs du CYP3A4 et peuvent diminuer les concentrations de saquinavir. |
|
| ||||||||||||||||
|
Antidépresseurs |
| ||||||||||||||||||
|
Antidépresseurs tricycliques (comme l'amytriptyline, l'imipramine) (saquinavir/ritonavir) |
Invirase/ritonavir peut augmenter les concentrations des antidépresseurs tricycliques. |
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, les antidépresseurs tricycliques sont contre-indiqués avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
- Néfazodone (saquinavir/ritonavir) |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'ajpas été évaluée. |
|
| ||||||||||||||||
|
- Néfazodone (saquinavir non « boosté ») |
- Néfazodone est un inhibiteur du CYP3A4. Elle peut augmenter les concentrations de saquinavir. |
- L'association n'est pas recommandée. |
| ||||||||||||||||
|
Trazodone (ritonavir) |
Les concentrations plasmatiques de trazodone peuvent augmenter. Des effets indésirables tels que nausée, vertige, hypotension et syncope ont été observés à la suite de la co-administration de trazodone et de ritonavir. |
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, la trazodone est contre-indiquée avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Antigoutteux |
| ||||||||||||||||||
|
Colchicine |
Lors de l'administration concomitante de la colchicine et de saquinavir/ritonavir, une augmentation de la concentration plasmatique de la colchicine est attendue en raison de l'inhibition de la P-gp et/ou du CYP3A4 par l'inhibiteur de protéase. |
En raison d'une possible augmentation de la toxicité de la colchicine (effets indésirables neuromusculaires y compris des rhabdomyolyses), son utilisation concomitante avec saquinavir/ritonavir n'est pas recommandée, en particulier en cas d'insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Antihistaminiques |
| ||||||||||||||||||
|
Terfénadine, astémizole (saquinavir/ritonavir) |
ASC Terfénadine ↑, associé à un allongement de l'espace QTc. Une interaction similaire avec astémizole est probable. |
Terfénadine et astémizole sont contre-indiquées chez les patients recevant du saquinavir « boosté » ou non « boosté ». (voir rubrique Contre-indications). |
| ||||||||||||||||
|
- Mizolastine (saquinavir/ritonavir) |
|
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, la mizolastine est contre-indiquée avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Anti-infectieux |
|
|
| ||||||||||||||||
|
- Clarithromycine (saquinavir/ritonavir) |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. |
|
| ||||||||||||||||
|
- Clarithromycine 500 mg deux fois par jour (saquinavir 1200 mg trois fois par jour non « boosté ») |
- ASC Saquinavir ↑ 177 % Cmax Saquinavir ↑ 187 % ASC Clarithromycine ↑ 40 % Cmax Clarithromycine ↑ 40 % |
- En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, la clarithromycine est contre-indiquée avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
- Erythromycine (saquinavir/ritonavir) |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. |
- En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, l'érythomycine est contre-indiquée avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
- Erythromycine 250 mg quatre fois par jour (saquinavir 1200 mg trois fois par jour non « boosté ») |
- ASC Saquinavir ↑ 99 % Cmax Saquinavir ↑ 106 % |
- Aucune adaptation posologique n'est requise. |
| ||||||||||||||||
|
Acide fusidique (saquinavir/ritonavir) |
Interaction non étudiée. L'administration concomitante de l'acide fusidique avec Invirase/ritonavir peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique en acide fusidique et en saquinavir/ritonavir. |
|
| ||||||||||||||||
|
- Antibiotiques du type de la streptogramine (saquinavir/ritonavir) |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. |
|
| ||||||||||||||||
|
- Antibiotiques du type de la streptogramine (saquinavir non « boosté ») |
- Les antibiotiques du type de la streptogramine tels la quinupristine/dalfopristine inhibent le CYP3A4. Les concentrations de saquinavir peuvent être augmentées. |
- Une surveillance de la toxicité du saquinavir est recommandée. |
| ||||||||||||||||
|
- Halofantrine Pentamidine Sparfloxacine (saquinavir/ritonavir) |
|
- En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, l'halofantrine, la pentamidine et la sparfloxacine sont contre-indiquées avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Antifongiques |
|
|
| ||||||||||||||||
|
Kétoconazole 200 mg une fois par jour (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) |
ASC Saquinavir ↔ Cmax Saquinavir ↔ ASC Ritonavir ↔ Cmax Ritonavir ↔ ASC Ketoconazole ↑ 168% (IC 90% : 146%-193%) Cmax Kétoconazole ↑ 45% (IC 90% : 32%-59%) |
Aucune adaptation posologique n'est requise lorsque saquinavir/ritonavir est associé avec le kétoconazole à une dose n'excédant pas 200 mg par jour. Des doses élevées de kétoconazole (> 200 mg par jour) ne sont pas recommandées. |
| ||||||||||||||||
|
- Itraconazole (saquinavir/ritonavir) |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. |
|
| ||||||||||||||||
|
Itraconazole (saquinavir non « boosté ») |
- L'itraconazole est un inhibiteur moyennement puissant du CYP 3A4. Une interaction est possible. |
Une surveillance de la toxicité du saquinavir est recommandée. |
| ||||||||||||||||
|
Fluconazole/miconazole (saquinavir/ritonavir) |
L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. |
|
| ||||||||||||||||
|
Antimycobactériens |
|
|
| ||||||||||||||||
|
Rifampicine 600 mg une fois par jour (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) |
Dans une étude clinique 11 des 17 volontaires sains (65 %) ont développé, après 1 à 5 jours de co-administration, une toxicité hépatocellulaire sévère avec une augmentation des transaminases de plus de 20 fois par rapport à la limite supérieure de la normale. |
La rifampicine est contre-indiquée chez les patients prenant Invirase/ritonavir (voir rubrique Contre-indications). |
| ||||||||||||||||
|
Rifabutine 150 mg tous les trois jours (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) chez le volontaire sain |
ASC0-12 Saquinavir ↓ 13% (IC 90% : 31↓ - 9↑) Cmax Saquinavir ↓ 15% (IC 90% : 32↓ - 7↑) ASC0-12 Ritonavir ↔ (IC 90% : 10↓ - 9↑) Cmax Ritonavir ↔ (IC 90% : 8↓ - 7↑) Fraction active de la rifabutine* ASC0-72 ↑ 134% (IC 90% : 109% - 162%) Fraction active de la rifabutine* Cmax ↑ 130% (IC 90% : 98% - 167%) Rifabutine ASC0-72 ↑ 53% (IC 90% : 36% - 73%) Cmax Rifabutine ↑ 86% (IC 90% : 57% - 119%) * Rifabutine + métabolite 25-O-désacétyl rifabutine |
Afin de prévenir le développement d'une résistance à la rifabutine chez les patients co-infectés par la tuberculose et le VIH, la posologie recommandée de rifabutine est de 150 mg tous les deux jours ou trois fois par semaine, avec la posologie de saquinavir/ritonavir inchangée (1000/100 mg deux fois par jour). Une surveillance de la neutropénie et des taux d'enzymes hépatiques est recommandée en raison de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. |
| ||||||||||||||||
|
Antipsychotiques |
|
|
| ||||||||||||||||
|
Quétiapine |
En raison de l'inhibition du CYP3A par saquinavir/ritonavir, les concentrations de quétiapine sont susceptibles d'augmenter. |
L'administration concomitante d'Invirase et de quétiapine est contre-indiquée car elle peut induire une augmentation de la toxicité liée à la quétiapine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine peut conduire à un coma. |
| ||||||||||||||||
|
Benzodiazépines |
|
|
| ||||||||||||||||
|
Midazolam 7,5 mg dose orale unique (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) |
ASC Midazolam ↑ 12,4 fois Cmax Midazolam ↑ 4,3 fois t1/2 Midazolam ↑ de 4,7 à 14,9 heures. Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration concomitante de saquinavir boosté par le ritonavir et de midazolam administré par voie intraveineuse. Des études de co-administration du midazolam administré par voie I.V. avec d'autres inhibiteurs du CYP3A suggèrent une possible augmentation de 3-4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. |
L'administration concomitante d'Invirase/ritonavir et de midazolam administré par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). La prudence s'impose lors de l'administration concomitante d'Invirase et de midazolam administré par voie parentérale. Si Invirase est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs ou dans une structure similaire permettant une surveillance clinique renforcée et des soins médicaux appropriés en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie doit être envisagé pour le midazolam, en particulier si plus d'une dose unique de midazolam est administrée. |
| ||||||||||||||||
|
Alprazolam Clorazépate Diazépam Flurazépam (saquinavir/ritonavir) |
Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-administrés avec Invirase/ritonavir. |
Une surveillance attentive des effets de la sédation chez ces patients est recommandée, une diminution de la posologie de la benzodiazépine peut être nécessaire. |
| ||||||||||||||||
|
Triazolam (saquinavir/ritonavir) |
Les concentrations de triazolam peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante avec Invirase/ritonavir. |
Contre-indiqué avec saquinavir/ritonavir du fait du risque potentiel de prolongation ou d'augmentation de la sédation ainsi que de dépression respiratoire (voir rubrique Contre-indications). |
| ||||||||||||||||
|
Inhibiteurs calciques |
|
|
| ||||||||||||||||
|
Félodipine, nifédipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, vérapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine (saquinavir/ritonavir) |
Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-administrés avec Invirase/ritonavir. |
Une attitude de prudence et une surveillance clinique des patients sont recommandées. |
| ||||||||||||||||
|
Corticostéroïdes |
|
|
| ||||||||||||||||
|
- Dexaméthasone (saquinavir/ritonavir) |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. |
|
| ||||||||||||||||
|
- Dexaméthasone (saquinavir non « boosté ») |
- La dexaméthasone est un inducteur du CYP3A4. Elle peut diminuer les concentrations de saquinavir. |
- Utiliser avec précaution, le saquinavir pouvant être moins efficace chez les patients prenant la dexaméthasone. |
| ||||||||||||||||
|
Propionate de fluticasone 50 mcg quatre fois par jour, voie nasale (ritonavir 100 mg deux fois par jour) |
Propionate de fluticasone ↑ Cortisol endogène ↓ 86% (IC 90% : 82%-89%) Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide. Les effets d'une exposition systémique élevée à la fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus. |
L'administration concomitante du saquinavir « boosté » et du propionate de fluticasone et autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A (comme le budésonide) n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique 4.4). Une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométhasone) devra être envisagé et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. Lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue. |
| ||||||||||||||||
|
Antogoniste du récepteur de l'endothéline |
| ||||||||||||||||||
|
Bosentan |
Interaction non étudiée. L'utilisation concomitante de bosentan et de saquinavir/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du bosentan et peut diminuer les concentrations plasmatiques de saquinavir/ritonavir. |
Une adapatation posologique du bosentan peut être requise. Lorsque le bosentan est coadministré avec saquinavir/ritonavir, la tolérance du patient au bosentan doit être surveillée. La surveillance du traitement antirétroviral du patient est également recommandée. |
| ||||||||||||||||
|
Médicaments substrats de la glycoprotéine-P |
| ||||||||||||||||||
|
Digoxine 0,5 mg dose unique (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) |
ASC0-72 Digoxine ↑ 49% Cmax Digoxine ↑ 27% Les concentrations en digoxine peuvent varier au cours du temps. Des augmentations importantes des concentrations de digoxine sont possibles lorsque le traitement par saquinavir/ritonavir est débuté chez des patients déjà traités par la digoxine. |
La prudence est recommandée lorsqu'Invirase/ritonavir est administré en association avec la digoxine. Les concentrations plasmatiques de digoxine doivent être surveillées et une diminution de la posologie de digoxine doit être envisagée si nécessaire. |
| ||||||||||||||||
|
Antagonistes des récepteurs H2 à l'histamine |
| ||||||||||||||||||
|
- Ranitidine (saquinavir/ritonavir) - Ranitidine (saquinavir non « boosté ») |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. - ASC Saquinavir ↑ 67 % |
- L'augmentation ne devrait pas avoir de conséquence clinique. Aucun ajustement de dose de saquinavir n'est recommandé. |
| ||||||||||||||||
|
Inhibiteurs de l'HMG-Co A réductase |
|
| |||||||||||||||||
|
Pravastatine Fluvastatine (saquinavir/ritonavir) |
L'interaction n'a pas été étudiée. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépendent pas du CYP3A4. Une interaction liée au protéines de transport ne peut pas être exclue. |
Interaction non connue. Si aucune alternative thérapeutique n'est possible, utiliser avec une surveillance attentive. |
| ||||||||||||||||
|
Simvastatine Lovastatine (saquinavir/ritonavir) |
Simvastatine ↑↑ Lovastatine ↑↑ Les concentrations plasmatiques dépendent fortement du métabolisme du CYP3A4. |
Des augmentations des concentrations de simvastatine et de lovastatine ont été associées à des rhabdomyolyses. Ces médicaments sont contre-indiqués avec Invirase/ritonavir (voir rubrique Contre-indications). |
| ||||||||||||||||
|
Atorvastatine (saquinavir/ritonavir) |
Atorvastatine est moins dépendante du CYP3A4 pour son métabolisme. |
Lorsqu'elle est utilisée avec Invirase/ritonavir, la posologie la plus faible possible d'atorvastatine doit être administrée et le patient doit être attentivement surveillé en ce qui concerne les signes/symptômes de myopathie (faiblesse musculaire, douleur musculaire, élévation de la créatinine kinase plasmatique). |
| ||||||||||||||||
|
Immunosuppresseurs |
|
|
| ||||||||||||||||
|
Ciclosporine |
Les concentrations de ces médicaments augmentent plusieurs fois lorsqu'ils sont co-administrés avec Invirase/ritonavir. |
Une surveillance attentive des concentrations thérapeutiques des immunosuppresseurs est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec Invirase/ritonavir. |
| ||||||||||||||||
|
Agoniste des récepteurs bêta- 2 adrénergiques à longue durée d'action |
| ||||||||||||||||||
|
Salmétérol |
Une augmentation des concentrations plasmatiques du salmétérol est attendue lors de l'utilisation concomitante du salmétérol et de saquinavir/ritonavir. |
La co-administration n'est pas recommandée en raison du risque augmenté d'effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, incluant un allongement de l'intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale. |
| ||||||||||||||||
|
Analgésiques morphiniques |
|
| |||||||||||||||||
|
Méthadone 60-120 mg une fois par jour (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) |
ASC Méthadone ↓ 19 % (IC 90 % : 9 % à 29 %) Aucun des 12 patients évalués n'a présenté de symptôme de sevrage. |
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, la méthadone est contre-indiquée avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Neuroleptiques |
|
|
| ||||||||||||||||
|
Pimozide (saquinavir/ritonavir) |
Les concentrations de pimozide peuvent être augmentées lorsqu'il est co-administré avec Invirase/ritonavir. |
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital,, Invirase/ritonavir est contre indiqué en association avec le pimozide (voir rubrique Contre-indications). |
| ||||||||||||||||
|
Clozapine Halopéridol Mésoridazine Phénothiazines Sertindole Sultopride Thioridazine Ziprasidone (saquinavir/ritonavir) |
|
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, la clozapine, l'halopéridol, la mésoridazine, les phénotiazines, le sertindole, le sultopride, la thioridazine, la ziprasidone sont contre-indiqués avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Contraceptifs oraux |
| ||||||||||||||||||
|
Ethinyl-estradiol (saquinavir/ritonavir) |
Les concentrations d'éthinyl-estradiol peuvent être diminuées lorsqu'elle est co-administrée avec Invirase/ritonavir. |
Des méthodes contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être utilisées quand une contraception orale à base d'estrogènes est co-administrée. |
| ||||||||||||||||
|
Inhibiteurs de la phosphodiestérase du type 5 |
| ||||||||||||||||||
|
- Sildénafil (saquinavir/ritonavir) |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. |
|
| ||||||||||||||||
|
- Sildénafil 100 mg (dose unique) (saquinavir non « boosté » 1200 mg trois fois par jour) |
- Saquinavir ↔ Cmax Sildénafil ↑ 140 % ASC Sildénafil ↑ 210 % - Sildénafil est un substrat du CYP3A4. |
- En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, le sildénafil est contre-indiqué avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Vardénafil (saquinavir/ritonavir) |
Les concentrations de vardénafil peuvent être augmentées lorsque Invirase/ritonavir est co-administré. |
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, le vardénafil est contre-indiqué avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Tadalafil (saquinavir/ritonavir) |
Les concentrations de tadalafil peuvent être augmentées lorsque Invirase/ritonavir est co-administré. |
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, le tadalafil est contre-indiqué avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Inhibiteurs de la pompe à protons |
| ||||||||||||||||||
|
Oméprazole 40 mg une fois par jour (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) |
ASC Saquinavir ↑ 82% (IC 90 % : 44-131 %) Cmax Saquinavir ↑ 75% (IC 90 % : 38-123 %) Ritonavir ↔ |
L'association n'est pas recommandée. |
| ||||||||||||||||
|
Autres inhibiteurs de la pompe à protons (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) |
Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration d'Invirase/ritonavir en association avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons. |
L'association n'est pas recommandée. |
| ||||||||||||||||
|
Autres |
| ||||||||||||||||||
|
Alcaloïdes de l'ergot de seigle (comme : l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) (saquinavir/ritonavir) |
Invirase/ritonavir peut augmenter l'exposition aux alcaloïdes de l'ergot de seigle, et, en conséquence, augmenter le risque de survenue d'un ergotisme aigu. |
L'utilisation concomitante d'Invirase/ritonavir et des alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). |
| ||||||||||||||||
|
- Jus de pamplemousse (saquinavir/ritonavir) |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. |
|
| ||||||||||||||||
|
- Jus de pamplemousse (dose unique) (saquinavir non « boosté ») |
- Saquinavir ↑ 50% (jus de pamplemousse non concentré) - Saquinavir ↑ 100% (jus de pamplemousse deux fois plus concentré) |
-L'augmentation ne devrait pas avoir de conséquence clinique. Aucune adaptation posologique requise. |
| ||||||||||||||||
|
- Gélules contenant de l'ail (saquinavir/ritonavir) |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. |
|
| ||||||||||||||||
|
- Gélules contenant de l'ail (dose approximative équivalente à deux gousses d'ail de 4 g par jour) (saquinavir non « boosté » 1200 mg trois fois par jour) |
- ASC Saquinavir↓ 51% Concentrations moyennes résiduelles saquinavir ↓ 49 % (8 heures après la prise) Cmax Saquinavir ↓ 54 %. |
-Les patients traités par saquinavir ne doivent pas prendre de gélules contenant de l'ail en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques, d'une perte d'efficacité virologique et d'une possible résistance à une ou plusieurs molécules du traitement antirétroviral. |
| ||||||||||||||||
|
- Millepertuis (Hypericum perforatum) (saquinavir/ritonavir) |
- L'interaction avec Invirase/ritonavir n'a pas été étudiée. |
|
| ||||||||||||||||
|
- Millepertuis (Hypericum perforatum) (saquinavir non « boosté ») |
- Les concentrations plasmatiques de saquinavir peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction par le millepertuis d'enzymes métabolisant le médicament et/ou de protéines de transport. |
- Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées en même temps qu'Invirase. Si un patient prend déjà du millepertuis, arrêter la prise de millepertuis, contrôler la charge virale et si possible les concentrations de saquinavir. Les concentrations de saquinavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose de saquinavir peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement. |
| ||||||||||||||||
|
Autres interactions potentielles Médicaments substrats du CYP3A4 |
|
| |||||||||||||||||
|
Comme la dapsone, le disopyramide, la quinine, le fentanyl et l'alfentanyl (saquinavir non « boosté ») |
Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite, la co-administration d'Invirase/ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. |
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ces médicaments sont contre-indiqués avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Médicaments de gastro-entérologie |
|
| |||||||||||||||||
|
Métoclopramide |
On ignore si les médicaments qui réduisent le transit gastro-intestinal pourraient réduire les concentrations plasmatiques de saquinavir. |
|
| ||||||||||||||||
|
Cisapride (saquinavir/ritonavir) |
Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite, la co-administration d'Invirase/ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. |
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, le cisapride est contre-indiqué avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Diphémanil (saquinavir/ritonavir) |
|
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, le diphémanil est contre-indiqué avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
|
Vasodilatateurs (périphériques) |
|
| |||||||||||||||||
|
Vincamine i.v. |
|
En raison du risque potentiel d'arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, la vincamine est contre-indiquée avec Invirase/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). |
| ||||||||||||||||
↓ diminué, ↑ augmenté, ↔ inchangé, ↑↑ nettement augmenté
Informations complémentaires pour INVIRASE 500 mg cp
Documents associés
Mise au point sur le bon usage des médicaments en cas de vague de chaleur
Télécharger le documentQ/R « Vous et votre traitement en cas de vague de chaleur »
Télécharger le documentConservation des médicaments en cas de vague de chaleur
Télécharger le documentINVIRASE_23092015_AVIS_CT14399
Télécharger le documentInvirase® (saquinavir) : Actualisation des recommandations électrocardiographiques
Télécharger le documentPoints d'information sur les dossiers discutés en commission d'AMM - Séance du jeudi 28 avril 2011
Télécharger le documentINVIRASE : Association d'Invirase (saquinavir) à un risque arythmogène dû à l'allongement des espaces QT et PR -Information Importante de Pharmacovigilance.
Télécharger le documentExcipients
Comprimé nu : Cellulose microcristalline, Croscarmellose sodique, Povidone, Lactose, Magnésium stéarate, Pelliculage : Hypromellose, Titane dioxyde, Talc, Glycérol triacétate, Fer oxyde
Exploitant / Distributeur
ROCHE
4 Cours de L’île Seguin
92650
BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX
Code UCD7 : 9275891
Code UCD13 : 3400892758916
Code CIS : 60186043
T2A médicament : Non
Laboratoire exploitant : ROCHE
Prix vente TTC : Non communiqué
Taux de TVA : 10%
TFR (Tarif Forfaitaire de Responsabilité) : Non
Base de remboursement : 0€
Taux SS : 0%
Agréments collectivités : Oui
Code acte pharmacie : PHN
Date AMM : 25/05/2005
Rectificatif AMM : 05/03/2015
Marque : INVIRASE
Gamme : Sans gamme
Code GTIN13 : 3400936594036
Référence LPPR : Aucune
Equivalences strictes
Pas d'information disponible