INTRAROSA 6,5 mg ovule

Grossesse

Intrarosa n'est pas indiqué chez la femme avant la ménopause, en âge de procréer, y compris chez la femme enceinte.

En cas de survenue d'une grossesse au cours du traitement par Intrarosa, le traitement doit être interrompu immédiatement. Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Intrarosa chez les femmes enceintes.

Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal en matière de reprotoxicité (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'humain est inconnu.

Allaitement

Intrarosa n'est pas indiqué durant l'allaitement.

Fertilité

Intrarosa n'est pas indiqué chez la femme fertile.

Dans le traitement des symptômes de la ménopause, Intrarosa ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois tous les six mois. Le traitement par Intrarosa peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru, après un entretien avec le médecin.

Examen médical/suivi

Avant l'instauration d'un traitement par Intrarosa, les antécédents médicaux personnels et familiaux doivent être examinés en détail. L'examen physique (y compris pelvien et mammaire) doit se baser sur ces antécédents et sur les contre-indications ainsi que sur les mises en garde spéciales et précautions d'emploi selon la décision du médecin. Durant le traitement, la nature et fréquence des contrôles périodiques doivent être adaptés à chaque femme concernée. Les femmes doivent être informées que les changements observés au niveau des seins doivent être signalés à leur médecin (voir la rubrique «Cancer du sein» ci-après). Des examens comprenant des frottis cervicaux (Pap) et des mesures de tension artérielle doivent être effectués conformément aux pratiques de dépistage communément acceptées, et modifiés en fonction des besoins cliniques de chaque patiente.

Situations nécessitant une surveillance

• Si l'une des situations suivantes est présente, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les situations suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours d'un traitement par Intrarosa, en particulier:
• léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose
• facteurs de risque thromboembolique (voir ci-après)
• facteurs de risque de tumeurs oestrogéno-dépendantes, par exemple, 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein
• hypertension
• troubles hépatiques (par exemple, adénome hépatique)
• diabète sucré avec ou sans complications vasculaires
• lithiase biliaire
• migraine ou céphalée (sévère)
• lupus érythémateux disséminé
• antécédents d'hyperplasie endométriale (voir ci-après) - épilepsie
• asthme
• otospongiose

Motifs d'arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d'une contre-indication ou dans l'une des situations suivantes:

• ictère ou détérioration de la fonction hépatique
• augmentation significative de la tension artérielle - céphalée de type migraine inhabituelle - grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre

• L'œstrogène est un métabolite de la prastérone. Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente lorsque des œstrogènes exogènes sont administrés sur des périodes prolongées. Aucun cas d'hyperplasie endométriale n'a été signalé chez les femmes traitées durant 52 semaines au cours des études cliniques. Intrarosa n'a pas été étudié chez les femmes atteintes d'hyperplasie endométriale.
• Dans le contexte de produits à base d'œstrogènes pour application vaginale dont l'exposition systémique aux œstrogènes reste dans les valeurs normales post-ménopausiques, il n'est pas recommandé d'ajouter un progestatif.
• La sécurité endométriale de la prastérone administrée localement par voie vaginale à long terme n'a pas été étudiée sur une période supérieure à un an. Par conséquent, si le traitement est répété, il convient de le réévaluer au moins une fois par an.
• Si des saignements ou du «spotting» surviennent pendant le traitement, la cause doit être investiguée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'exclure une pathologie maligne de l'endomètre.
• Une stimulation par des œstrogènes seuls peut entraîner une transformation prémaligne ou maligne des foyers résiduels d'endométriose. En conséquence, il est conseillé de prendre des précautions en cas d'utilisation de ce produit chez des femmes hystérectomisées suite à une endométriose, surtout si elles ont une endométriose résiduelle, car l'administration intravaginale de prastérone n'a pas été étudiée chez les femmes ayant une endométriose.

La prastérone est métabolisée en composés œstrogéniques. Les risques ci-après ont été associés à un traitement hormonal de substitution (THS) systémique et s'appliquent dans une moindre mesure aux produits à base d'œstrogènes pour application vaginale pour lesquels l'exposition systémique aux œstrogènes reste dans les valeurs normales post-ménopausiques. Cependant, ces risques doivent être pris en compte en cas d'utilisation prolongée ou répétée du produit.

Cancer du sein

L'ensemble des données disponibles suggère un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS systémique à base d'œstrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement. L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation mais revient à la normale après quelques années (au plus cinq ans) d'interruption du traitement.

Intrarosa n'a pas été étudié chez les femmes atteintes d'un cancer du sein ou ayant des antécédents de cancer du sein. Un cas de cancer du sein à la semaine 52 a été rapporté pour 1196 femmes exposées à une dose de 6,5 mg, soit un taux d'incidence inférieur à celui observé dans la population générale du même âge.

Cancer de l'ovaire

Le cancer de l'ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS systémique à base d'œstrogènes seuls, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

Intrarosa n'a pas été étudié chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire ou ayant des antécédents de cancer de l'ovaire. Un cas de cancer de l'ovaire a été rapporté sur 1196 femmes exposées à une dose de 6,5 mg, soit un taux d'incidence supérieur à celui observé dans la population générale du même âge. Il est à noter que, dans ce cas, la maladie était présente avant le début du traitement et que la femme concernée était porteuse d'une mutation BRCA1.

Frottis cervical (Pap) anormal

Intrarosa n'a pas été étudié chez les femmes présentant un frottis cervical anormal [Cellules malpighiennes atypiques de signification non précisée (ASCUS)] ou pire. Des cas de frottis cervicaux (Pap) anormaux correspondant à un ASCUS ou à une lésion malpighienne intraépithéliale de bas grade (LSIL) ont été rapportés chez des femmes recevant une dose de 6,5 mg (événement fréquent).

Thromboembolie veineuse

Intrarosa n'a pas été étudié chez la femme présentant une maladie thromboembolique veineuse en cours ou passée.

• Un THS systémique est associé à un risque de 1,3 à 3 fois supérieur de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue' d'un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que par la suite (voir rubrique Effets indésirables).
• Les patientes atteintes de thrombophilie connue ont un risque accru de TEV et le THS peut accroître ce risque. Par conséquent, le THS est contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique Contre-indications).
• Les facteurs de risque généralement reconnus pour la TEV incluent la prise d'œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), la période de grossesse/post-partum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et un cancer. Il n'existe pas de consensus sur le lien possible entre varices et TEV.

Comme chez tous les patients ayant subi une opération, des mesures prophylactiques doivent être prises afin d'éviter le développement d'une TEV à la suite de la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une intervention chirurgicale programmée, une interruption temporaire du THS 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

• Chez les femmes qui n'ont pas d'antécédent personnel de TEV mais un parent proche ayant eu des antécédents de thrombose à un jeune âge, le dépistage peut être proposé avec une information éclairée sur ses limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens de dépistage).

Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié, ou si ce trouble est «sévère» (par exemple, déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C ou une combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.

• Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.
• Si une TEV se développe après la mise en place du traitement, Intrarosa doit être arrêté. Les patientes doivent être avisées de contacter immédiatement leur médecin si elles constatent l'apparition d'un symptôme évoquant la thromboembolie (par exemple, gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Au cours des études cliniques, un cas d'embolie pulmonaire a été rapporté dans le groupe recevant une dose de 6,5 mg et un dans le groupe recevant un placebo.

Maladie coronarienne (MC)/hypertension

Intrarosa n'a pas été étudié chez les femmes présentant une hypertension non contrôlée (tension artérielle supérieure à 140/90 mmHg) ou une maladie cardiovasculaire. Des cas peu fréquents d'hypertension ont été rapportés dans les études cliniques à des taux d'incidence similaires dans les deux groupes (6,5 mg de prastérone et placebo). Aucun cas de maladie coronarienne n'a été rapporté au cours des études cliniques.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Le traitement systémique à base d'œstrogènes seuls est associé à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'AVC ischémique. Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ou le temps depuis la ménopause. Cependant, sachant que le risque de base d'AVC est fortement lié à l'âge, le risque absolu d'AVC chez les femmes utilisant le THS augmentera avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables).

Intrarosa n'a pas été étudié chez les femmes présentant une maladie thromboembolique artérielle en cours ou antérieure. Aucun cas de maladie thromboembolique artérielle n'a été signalé au cours des études cliniques.

Autres maladies observées avec le THS

• Les œstrogènes peuvent causer une rétention hydrique, de ce fait, les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent être surveillées étroitement.
• Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être suivies de près lors du traitement substitutif par œstrogène ou du THS, car de rares cas d'augmentation des triglycérides plasmatiques menant à une pancréatite ont été observés sous œstrogénothérapie.
• Les œstrogènes font augmenter la globuline liant la thyroxine (TBG, thyroxine-binding globulin), entraînant une augmentation du taux total d'hormone thyroïdienne en circulation mesuré par le taux d'iode lié aux protéines (PBI, protein-bound iodine), les niveaux de T4 (sur colonne ou par dosage radio-immunologique) ou les niveaux de T3 (par dosage radioimmunologique). L'absorption de T3 sur résine est réduite, ce qui reflète l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 sont inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sexhormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions actives ou libres des hormones restent inchangées. Les autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-Iantitrypsine, céruloplasmine).
• L'utilisation du THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données suggèrent un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à prendre en continu un THS combiné ou œstrogénique seul après l'âge de 65 ans.

Aucune de ces situations médicales n'a été observée avec Intrarosa lors des études cliniques. Les femmes présentant une infection vaginale doivent recevoir un traitement antimicrobien approprié avant de commencer à prendre Intrarosa.

En raison de la fonte de la base de graisse solide ainsi que de l'augmentation prévisible des sécrétions vaginales due au traitement, des pertes vaginales peuvent apparaître, mais ne nécessitent pas l'arrêt d'Intrarosa (voir rubrique Effets indésirables).

L'utilisation d'Intrarosa doit être évitée avec un préservatif, un diaphragme ou une cape cervicale en latex, car le matériau peut être endommagé par la préparation.

Intrarosa n'a pas été étudié chez les femmes sous traitement hormonal: THS (œstrogènes seuls ou œstroprogestatif) ou traitement avec androgènes.

Intrarosa n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L'utilisation concomitante avec un THS (œstrogènes seuls ou œstroprogestatif, ou traitement avec androgènes) ou avec des œstrogènes par voie vaginale n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée.