INLYTA
Les gammes de produits
Remboursable
Sur prescription seulement
Forme :
Comprimé pelliculé
Catégories :
Cancérologie et hématologie, Antinéoplasiques, Autres antinéoplasiques, Inhibiteurs des protéines kinases, Axitinib
Principes actifs :
Axitinib
Cancer du rein avancé
Adulte de plus de 18 ans . Cancer du rein avancé (implicite)
1 comprimé 2 fois par jour à environ 12 heures d'intervalle. Maximum 2 comprimés par jour.
A avaler entier avec un verre d'eau.
Voie orale
DEMANDER IMMEDIATEMENT UNE AIDE MEDICALE D'URGENCE ET CONTACTEZ LE MEDECIN en cas de :
-
douleur ou d'oppression à la poitrine, douleurs dans les bras, le dos,
le cou ou la mâchoire, essoufflement, engourdissement ou faiblesse d'un
côté du corps, troubles de la parole, maux de tête, troubles de la
vision ou étourdissements,
- maux de tête, confusion, convulsions (crises d'épilepsie) ou troubles de la vision avec ou sans tension artérielle élevée.
INFORMER LE MEDECIN en cas de :
- saignement ou toux qui ramène du sang ou un crachat sanglant, selles noires ou modification de l'état mental,
- maux de ventre intenses,
- fatigue excessive, gonflement de l'abdomen, des jambes ou des chevilles, essouflement, veines du cou saillantes.
EVITER la prise de millepertuis (Hypericum perforatum) pendant le traitement (risque de baisse d'efficacité du traitement).
NE
PAS PRENDRE ce médicament avec du pamplemousse ou du jus de
pamplemousse, car cela peut augmenter le risque d'effets indésirables.
ARRETER le traitement au moins 24 heures avant une intervention chirurgicale programmée.
CONTRACEPTION
: les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de
contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à une semaine
après la dernière dose de ce médicament pris.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensations vertigineuses, fatigue).
Accident thrombo-embolique veineux
Alopécie
Anémie
Cholécystite
Déshydratation
Epistaxis
Erythème
Flatulence
Hématurie
Hémoptysie
Hémorroïde
Hypercalcémie
Hyperkaliémie
Hyperthyroïdie
Infarctus du myocarde
Insuffisance cardiaque
Insuffisance rénale
Embolie pulmonaire
Accident thrombo-embolique artériel
Thrombocytopénie
Myalgie
Sensation vertigineuse
Augmentation de la créatininémie
Perforation gastro-intestinale
Hyperbilirubinémie
Prurit cutané
Augmentation de l'amylase
Hémorragie gingivale
Douleur abdominale haute
Augmentation de la phosphatase alcaline
Acouphène
Augmentation de la lipase
Hémorragie rectale
Augmentation de l'aspartate aminotransférase
Augmentation de l'alanine aminotransférase
Polycythémie
Glossodynie
Fistule gastro-intestinale
Augmentation de la thyréostimuline sanguine
Douleur oropharyngée
Accident vasculaire cérébral
Leucopénie
Thrombose veineuse profonde
Hémorragie cérébrale
Dysfonction ventriculaire gauche
Neutropénie
Occlusion de la veine rétinienne
Insuffisance cardiorespiratoire
Accident ischémique transitoire
Thrombose de la veine rétinienne
Hémorragie gastro-intestinale basse
Hémorragie gastrique
Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible
Insuffisance ventriculaire droite
Cholécystite aiguë
Contusion
Hématémèse
Hématome
Hémorragie gastro-intestinale
Insuffisance cardiaque congestive
Insuffisance rénale aiguë
Crise hypertensive
Pétéchie
Péritonite
Purpura
Thrombose veineuse
Baisse de l'hémoglobine
Hémorragie vaginale
Diminution de l'hématocrite
Augmentation du temps de prothrombine
Infarctus aigu du myocarde
Méléna
Anévrisme
Hémorragie conjonctivale
Fistule anale
Leuco-encéphalopathie
Diminution de la fraction d'éjection
Hémorragie pulmonaire
Embolie
Saignement gingival
Augmentation du temps de coagulation
Cholécystite infectieuse
Hémorragie sous-arachnoïdienne
Augmentation de l'INR
Diarrhée hémorragique
Syndrome de Budd-Chiari
Hémorragie du système nerveux central
Abcès abdominal
Hémorragie buccale
Hémorragie artérielle
Diminution du nombre de globules rouges
Allongement du temps de céphaline activé
Hémorragie des voies urinaires
Tendance augmentée aux ecchymoses
Hémorragie sclérale
Augmentation de l'hématocrite
Hémorragie pharyngée
Hématochézie
Thrombose veineuse d'un membre
Thrombose veineuse pelvienne
Hémorragie hémorroïdaire
Fistule
Hémostase en chirurgie
Saignement utérin anormal
Abcès anal
Hématome scrotal
Hémorragie sous-unguéale
Dissection artérielle
Résumé du profil de tolérance
Les risques suivants, ainsi que les conduites à tenir appropriées, sont discutés de manière plus détaillée dans la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi : événements d'insuffisance cardiaque, hypertension, dysfonction thyroïdienne, événements thrombo-emboliques artériels, événements thrombo-emboliques veineux, élévation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite, hémorragie, perforation gastro-intestinale et formation de fistules, complications de la cicatrisation des plaies, SEPR, protéinurie et élévation des enzymes hépatiques.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) observés sous axitinib ont été : diarrhée, hypertension, fatigue, diminution de l'appétit, nausées, diminution du poids, dysphonie, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire (syndrome main-pied), hémorragie, hypothyroïdie, vomissement, protéinurie, toux et constipation.
Tableau des effets indésirables
Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés dans un ensemble de données regroupées issues d'études cliniques évaluant axitinib chez 672 patients atteints de RCC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets indésirables identifiés dans des études cliniques après la commercialisation sont également inclus.
Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes, fréquence et grade de sévérité. Les catégories de fréquence sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). La base de données de pharmacovigilance ne permet pas actuellement d'établir pour axitinib la liste des effets indésirables rares et très rares.
Des catégories ont été assignées sur la base des fréquences absolues des données d'études cliniques regroupées. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables de fréquence identique sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1. Effets indésirables rapportés dans les études chez les patients atteints de RCC recevant axitinib (N = 672)
a Les effets indésirables sont affichés par fréquence d'apparition sous traitement, toutes causalités confondues
b National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0
c Voir la description des effets indésirables sélectionnés
d Des cas fatals (grade 5) ont été rapportés
e Incluant leuco-encéphalopathie
f
Incluant insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive,
insuffisance cardiopulmonaire, diminution de la fraction d'éjection,
dysfonction du ventricule gauche et insuffisance du ventricule droit
conjonctivale, contusion, diarrhée hémorragique, saignements utérinsdysfonctionnels, épistaxis, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, saignement gingival, hématémèse, hématochézie, hématocrite diminué, hématome, hématurie, hémoglobine diminuée, hémoptysie, hémorragie, hémorragie de l'artère coronaire, hémorragie des voies urinaires, hémorragie hémorroïdale, hémostase, tendance ecchymotique augmentée, rapport normalisé international augmenté, hémorragie gastro-intestinale basse, méléna, pétéchies, hémorragie pharyngée, temps de prothrombine allongé, hémorragie pulmonaire, purpura, hémorragie rectale, diminution des globules rouges, hémorragie rénale, hémorragie sclérale, hématocèle scrotale, hématome de la rate, hémorragie linéaire sous-unguéale, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie de la langue, hémorragie gastro-intestinale haute et hémorragie vaginale.
i Incluant syndrome de Budd-Chiari, thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine jugulaire, thrombose veineuse pelvienne, embolie pulmonaire, occlusion de la veine rétinienne, thrombose de la veine rétinienne, thrombose de la veine sous-clavière, thrombose veineuse et thrombose veineuse d'un membre
j Incluant infarctus du myocarde aigu, embolie, infarctus du myocarde, occlusion de l'artère rétinienne et accident ischémique transitoire
k Les perforations gastro-intestinales et les fistules comprennent les termes préférentiels suivants : abcès abdominal, abcès anal, fistule anale, fistule, fuite d'une anastomose gastro-intestinale, perforation gastro- intestinale, perforation du gros intestin, fistule oesophagobronchique et péritonite
l La protéinurie comprend les termes préférentiels suivants : protéine urinaire, présence de protéine dans l'urine et protéinurie
m Incluant insuffisance rénale aiguë
n Cholécystite incluant cholécystite aiguë, cholécystite, cholécystite infectieuse.
Description des effets indésirables sélectionnés
Événements d'insuffisance cardiaque (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
Dans une étude clinique contrôlée évaluant axitinib (N = 359) chez des patients atteints de RCC, des événements d'insuffisance cardiaque ont été rapportés chez 1,7 % des patients sous axitinib, incluant une insuffisance cardiaque (0,6 %), une insuffisance cardiopulmonaire (0,6 %), une dysfonction du ventricule gauche (0,3 %) et une insuffisance du ventricule droit (0,3 %). Des effets indésirables d'insuffisance cardiaque de grade 4 ont été rapportés chez 0,6 % des patients sous axitinib. Une insuffisance cardiaque fatale a été rapportée chez 0,6 % des patients sous axitinib.
Dans les études évaluant axitinib en monothérapie (N = 672) chez des patients atteints de RCC, des événements d'insuffisance cardiaque (incluant insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiopulmonaire, dysfonction du ventricule gauche, diminution de la fraction d'éjection et insuffisance du ventricule droit) ont été rapportés chez 1,8 % des patients sous axitinib.
Des événements d'insuffisance cardiaque de grade 3/4 ont été rapportés chez 1,0 % des patients et des événements d'insuffisance cardiaque fatals ont été rapportés chez 0,3 % des patients sous axitinib.
Dysfonction thyroïdienne (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
Une hypothyroïdie a été rapportée chez 20,9 % des patients et une hyperthyroïdie chez 1,1 % des patients dans une étude clinique contrôlée évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC. Une augmentation du taux de thyréostimuline (TSH) a été rapportée chez 5,3 % des patients recevant axitinib. Des analyses de laboratoire de routine ont indiqué que chez des patients présentant un taux de TSH< 5 µU/ml avant traitement, 32,2 % des patients recevant axitinib ont présenté des élévations de la TSH ≥ 10 µU/ml.
Dans les études cliniques regroupées portant sur axitinib (N = 672) dans le traitement de patients atteints de RCC, l'hypothyroïdie a été rapportée chez 24,6 % des patients recevant axitinib.
L'hyperthyroïdie a été rapportée chez 1,6 % des patients recevant axitinib.
Événements veineux emboliques et thrombotiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
Des événements veineux emboliques et thrombotiques ont été rapportés chez 3,9 % des patients recevant axitinib dans une étude clinique contrôlée évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC, dont embolie pulmonaire (2,2 %), occlusion/thrombose de la veine rétinienne (0,6 %) et thrombose veineuse profonde (0,6 %). Des évènements veineux emboliques et thrombotiques de grade 3/4 ont été rapportés chez 3,1 % des patients recevant axitinib. Une embolie pulmonaire fatale est survenue chez un patient (0,3 %) recevant axitinib.
Dans les études cliniques regroupées portant sur axitinib (N = 672) dans le traitement de patients atteints de RCC, des événements veineux emboliques et thrombotiques ont été rapportés chez 2,8 % des patients recevant axitinib. Des événements veineux emboliques et thrombotiques de grade 3 ont été rapportés chez 0,9 % des patients. Des événements veineux emboliques et thrombotiques de grade 4 ont été rapportés chez 1,2 % des patients. Des événements veineux emboliques et thrombotiques fatals ont été rapportés chez 0,1 % des patients recevant axitinib.
Événements artériels emboliques et thrombotiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
Des événements artériels emboliques et thrombotiques, dont infarctus du myocarde (1,4 %), accident ischémique transitoire (0,8 %) et accident vasculaire cérébral (0,6 %) ont été rapportés chez 4,7 % des patients recevant axitinib dans une étude clinique contrôlée évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC. Des événements artériels emboliques et thrombotiques de grade 3/4 ont été rapportés chez 3,3 % des patients recevant axitinib. Un infarctus du myocarde aigu et un accident vasculaire cérébral fatals sont survenus chacun chez un patient (0,3 %). Des événements artériels emboliques et thrombotiques (dont accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) ont été rapportés chez 5,3 % des patients recevant axitinib en monothérapie (N = 850) dans des études cliniques.
Dans les études cliniques regroupées portant sur axitinib (N = 672) dans le traitement de patients atteints de RCC, des événements artériels emboliques et thrombotiques ont été rapportés chez 2,8 % des patients recevant axitinib. Des événements artériels emboliques et thrombotiques de grade 3 ont été rapportés chez 1,2 % des patients. Des événements artériels emboliques et thrombotiques de grade 4 ont été rapportés chez 1,3 % des patients. Des événements artériels emboliques et thrombotiques fatals ont été rapportés chez 0,3 % des patients recevant axitinib.
Polycythémie (voir Élévation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
Une polycythémie a été rapportée chez 1,4 % des patients recevant axitinib dans une étude clinique contrôlée évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC. Les analyses de laboratoire de routine ont montré une élévation de l'hémoglobine au-dessus de la LSN chez 9,7 % des patients recevant axitinib. Une élévation de l'hémoglobine au-dessus de la LSN a été observée chez 13,6 % des patients recevant axitinib dans quatre études cliniques chez des patients atteints de RCC (N = 537).
Dans des études cliniques regroupées portant sur axitinib (N = 672) dans le traitement de patients atteints de RCC, une polycythémie a été rapportée chez 1,5 % des patients recevant axitinib.
Hémorragie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
Des effets indésirables hémorragiques ont été rapportés chez 21,4 % des patients recevant axitinib dans une étude clinique contrôlée chez des patients atteints de RCC, où les patients présentant des métastases cérébrales non traitées étaient exclus. Les effets indésirables hémorragiques rapportés chez les patients traités par axitinib incluaient : épistaxis (7,8 %), hématurie (3,6 %), hémoptysie (2,5 %), hémorragie rectale (2,2 %), hémorragie gingivale (1,1 %), hémorragie gastrique (0,6 %), hémorragie cérébrale (0,3 %) et hémorragie gastro-intestinale basse (0,3 %). Des effets indésirables hémorragiques de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 3,1 % des patients recevant axitinib (dont hémorragie cérébrale, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale basse et hémoptysie). Une hémorragie gastrique fatale est survenue chez un patient (0,3 %) recevant axitinib. Dans les études évaluant axitinib en monothérapie (N = 850), une hémoptysie a été rapportée chez 3,9 % des patients ; une hémoptysie de grade ≥ 3 a été rapportée chez 0,5 % des patients.
Dans les études cliniques regroupées portant sur axitinib (N = 672) dans le traitement de patients atteints de RCC, des événements hémorragiques ont été rapportés chez 25,7 % des patients recevant axitinib. Des effets indésirables hémorragiques de grade 3 ont été rapportés chez 3 % des patients. Des effets indésirables hémorragiques de grade 4 ont été rapportés chez 1 % des patients et des hémorragies fatales ont été rapportées chez 0,4 % des patients recevant axitinib.
Perforations gastro-intestinales et formation de fistules (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
Dans une étude clinique contrôlée évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC, des évènements de type perforation gastro-intestinale, dont fistule anale (0,6 %), fistule (0,3 %) et perforation gastro- intestinale (0,3 %), ont été rapportés chez 1,7 % des patients avec axitinib. Dans des études évaluant axitinib en monothérapie (N = 850), des évènements de type perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez 1,9 % des patients et une perforation gastro-intestinale fatale a été rapportée chez un patient (0,1 %).
Dans les études cliniques regroupées portant sur axitinib (N = 672) dans le traitement de patients atteints de RCC, des perforations gastro-intestinales et des fistules ont été rapportées chez 1,9 % des patients recevant axitinib.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Voir plus
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'axitinib chez la femme enceinte. Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, axitinib peut être nocif chez le foetus s'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris des malformations (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Axitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par ce médicament.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement.
Allaitement
On ne sait pas si axitinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. Axitinib ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fécondité
Selon des données non cliniques, axitinib pourrait altérer la fonction de reproduction et la fécondité chez l'être humain (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Des événements spécifiques doivent faire l'objet d'une surveillance avant l'instauration du traitement par axitinib et périodiquement pendant toute la durée de celui-ci, tel que décrit ci-dessous.
Événements d'insuffisance cardiaque
Des événements d'insuffisance cardiaque (incluant insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiopulmonaire, dysfonction du ventricule gauche, diminution de la fraction d'éjection et insuffisance du ventricule droit) ont été rapportés lors d'études cliniques évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC (voir rubrique Effets indésirables).
Les signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement par axitinib. La prise en charge des événements d'insuffisance cardiaque peut nécessiter l'interruption temporaire ou définitive et/ou une diminution de la dose d'axitinib.
Hypertension
Une hypertension a été très fréquemment rapportée dans des études cliniques évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC (voir rubrique Effets indésirables).
Dans une étude clinique contrôlée, l'hypertension (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) est survenue en moyenne au cours du premier mois de traitement par axitinib, et des augmentations de la pression artérielle ont été observées dès le quatrième jour suivant le début du traitement.
La pression artérielle doit être correctement contrôlée avant l'instauration d'axitinib. Il conviendra de surveiller la pression artérielle des patients et de les traiter, le cas échéant, par un traitement antihypertenseur standard. La dose d'axitinib doit être réduite si l'hypertension persiste malgré l'instauration d'un traitement antihypertenseur. En cas d'hypertension sévère, le traitement par axitinib doit être interrompu temporairement puis repris à une dose inférieure après normalisation de la pression artérielle. Si l'administration d'axitinib est interrompue, les patients recevant un traitement antihypertenseur doivent être surveillés pour risque d'hypotension (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
En cas d'hypertension artérielle sévère ou persistante et de symptômes suggestifs d'un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (voir ci-dessous), une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale à visée diagnostique doit être envisagée.
Dysfonction thyroïdienne
Des cas d'hypothyroïdie et, moins fréquemment, d'hyperthyroïdie ont été rapportés au cours d'études cliniques évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC (voir rubrique Effets indésirables).
La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par axitinib et régulièrement pendant toute la durée de celui-ci. Les patients atteints d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie devront être traités conformément à la pratique médicale standard afin de maintenir un état euthyroïdien.
Événements artériels emboliques et thrombotiques
Des événements artériels emboliques et thrombotiques (dont accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et occlusion de l'artère rétinienne) ont été rapportés dans les études cliniques évaluant axitinib (voir rubrique Effets indésirables).
Axitinib doit être prescrit avec prudence chez les patients à risque ou présentant des antécédents de ce type d'évènement. Axitinib n'a pas été étudié chez des patients ayant présenté un événement artériel embolique ou thrombotique au cours des 12 mois précédant l'initiation du traitement.
Événements veineux emboliques et thrombotiques
Des événements veineux emboliques et thrombotiques (dont embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde et occlusion/thrombose de la veine rétinienne) ont été rapportés dans les études cliniques évaluant axitinib (voir rubrique Effets indésirables).
Axitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque ou présentant des antécédents de ce type d'évènement. Axitinib n'a pas été étudié chez des patients ayant présenté un événement veineux embolique ou thrombotique au cours des 6 mois précédant l'initiation du traitement.
Élévation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite
Des élévations de l'hémoglobine ou de l'hématocrite, reflétant une augmentation de la masse des globules rouges, peut se produire sous axitinib (voir rubrique Effets indésirables, polycythémie). Une augmentation de la masse des globules rouges peut aggraver le risque d'événements emboliques et thrombotiques.
L'hémoglobine ou l'hématocrite doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par axitinib et régulièrement pendant toute la durée de celui-ci. En cas d'élévation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite au-dessus de la normale, le patient doit être traité conformément à la pratique médicale standard afin de ramener l'hémoglobine ou l'hématocrite à une valeur acceptable.
Hémorragie
Des événements hémorragiques ont été rapportés dans les études cliniques évaluant axitinib (voir rubrique Effets indésirables).
Axitinib n'a pas été étudié chez des patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou des hémorragies gastro-intestinales actives récentes, et ne doit pas être administré à ces patients. En cas d'hémorragie nécessitant une intervention médicale, l'administration d'axitinib doit être temporairement interrompue.
Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration d'Inlyta, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que de l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Perforations gastro-intestinales et formation de fistules
Des cas de perforations intestinales et de fistules ont été rapportés dans les études cliniques évaluant axitinib (voir rubrique Effets indésirables).
Des symptômes de perforation gastro-intestinale ou de fistule doivent être régulièrement recherchés pendant toute la durée du traitement par axitinib.
Complications de la cicatrisation des plaies
Aucune étude formelle de l'effet d'axitinib sur la cicatrisation des plaies n'a été menée.
Le traitement par axitinib doit être interrompu au moins 24 heures avant une intervention chirurgicale programmée. La décision de reprendre le traitement par axitinib après chirurgie doit se baser sur l'appréciation clinique de la cicatrisation adéquate de la plaie.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de syndrome de SEPR ont été rapportés dans les études cliniques évaluant axitinib (voir rubrique Effets indésirables).
Le SEPR est un trouble neurologique qui peut se manifester par des céphalées, des convulsions, une léthargie, une confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Une hypertension légère à sévère peut être présente. Une imagerie par résonance magnétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic de SEPR. Le traitement par axitinib doit être interrompu temporairement ou définitivement chez les patients présentant des signes ou symptômes de SEPR. Les risques éventuels liés à la reprise d'axitinib chez les patients ayant précédemment présenté un SEPR sont inconnus.
Protéinurie
Des cas de protéinurie, y compris de sévérité de grade 3 et 4, ont été rapportés dans les études cliniques évaluant axitinib (voir rubrique Effets indésirables).
Il est recommandé de rechercher une protéinurie avant l'instauration du traitement par axitinib puis régulièrement pendant toute la durée de celui-ci. Une réduction de dose d'axitinib ou une interruption temporaire est recommandée chez les patients présentant une protéinurie modérée à sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement par axitinib doit être arrêté si le patient développe un syndrome néphrotique.
Effets indésirables hépatiques
Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés dans une étude clinique contrôlée évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC. Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés ont été des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la bilirubinémie (voir rubrique Effets indésirables). Aucune élévation concomitante de l'ALAT (> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et de la bilirubinémie (> 2 fois la LSN) n'a été observée.
Lors d'une étude clinique de recherche de dose, des élévations concomitantes de l'ALAT (12 fois la LSN) et de la bilirubinémie (2,3 fois la LSN) considérées comme une hépatotoxicité liée au médicament, ont été observées chez un patient qui recevait axitinib à une dose initiale de 20 mg deux fois par jour (quatre fois la dose initiale recommandée).
Les tests de la fonction hépatique doivent être contrôlés avant l'instauration d'axitinib et régulièrement pendant toute la durée du traitement.
Insuffisance hépatique
Dans des études cliniques évaluant axitinib, l'exposition systémique à axitinib a été environ deux fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Une diminution de la dose d'axitinib est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child- Pugh) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Axitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être administré à ces patients.
Sujets âgés (≥ 65 ans) et origine ethnique
Dans une étude clinique contrôlée évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC, 34 % des patients traités par axitinib étaient âgés de ≥ 65 ans. Les patients étaient majoritairement caucasiens (77 %) ou asiatiques (21 %). Bien qu'une sensibilité plus élevée à la survenue d'effets indésirables ne puisse être exclue chez les patients âgés et les patients asiatiques, aucune différence majeure de la tolérance et de l'efficacité d'axitinib n'a été globalement observée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et les plus jeunes et entre les patients caucasiens et ceux d'autres origines ethniques.
Aucun ajustement de dose n'est recommandé en fonction de l'âge ou de l'origine ethnique du patient (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
Excipients
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Surveillance cardiaque
Insuffisance cardiaque
Surveillance pression artérielle
Hypertension
Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible
Surveillance fonction thyroïdienne
Hypothyroïdie
Hyperthyroïdie
Risque thromboembolique
Antécédent thrombo-embolique
Surveillance taux d'hémoglobine
Surveillance hématocrite
Augmentation de l'hémoglobine
Augmentation de l'hématocrite
Hémorragie sévère
Risque d'anévrisme et de dissection artérielle
Antécédent d'anévrisme
Risque de perforation ou de fistule intestinale
Intervention chirurgicale
Surveillance protéinurie
Protéinurie
Syndrome néphrotique
Surveillance fonction hépatique
Insuffisance hépatique modérée
Insuffisance rénale (Clcr < 15 ml/mn)
Patiente en âge de procréer
Axitinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque de sensations vertigineuses et/ou de fatigue durant le traitement par axitinib.
Des données in vitro indiquent qu'axitinib est principalement métabolisé par CYP3A4/5 et, à un moindre degré, par CYP1A2, CYP2C19 et l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.
Inhibiteurs du CYP3A4/5
Le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5, administré à la dose de 400 mg une fois par jour pendant sept jours, a augmenté de deux fois l'aire moyenne sous la courbe (ASC) et de 1,5 fois la C max d'axitinib administré à raison d'une dose orale unique de 5 mg à des volontaires sains. La concentration plasmatique d'axitinib peut augmenter en cas d'administration concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, érythromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir et télithromycine). Le pamplemousse peut également augmenter la concentration plasmatique d'axitinib. Il est recommandé d'opter pour un médicament concomitant ayant peu ou pas d'effet sur l'inhibition du CYP3A4/5. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de façon concomitante, un ajustement de dose d'axitinib est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Inhibiteurs des CYP1A2 et CYP2C19
Les CYP1A2 et CYP2C19 constituent des voies mineures (<10%) du métabolisme de l'axitinib. L'effet des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes sur la pharmacocinétique d'axitinib n'a pas été étudié. La prudence est de rigueur en raison du risque d'augmentation de la concentration plasmatique d'axitinib chez les patients prenant des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes.
Inducteurs du CYP3A4/5
La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, administrée à la dose de 600 mg une fois par jour pendant neuf jours, a diminué de 79% l'ASC moyenne et de 71% la Cmax d'axitinib administré à raison d'une dose orale unique de 5 mg à des volontaires sains.
La concentration plasmatique d'axitinib peut diminuer en cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 (par exemple rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital et Hypericum perforatum [millepertuis]). Il est recommandé d'opter pour un médicament concomitant ayant peu ou pas d'effet sur l'induction du CYP3A4/5. Si un inducteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de façon concomitante, un ajustement de dose d'axitinib est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Induction du CYP1A2 par la consommation de tabac
Le CYP1A2 constitue une voie mineure (< 10%) du métabolisme d'axitinib. L'effet de l'induction du CYP1A2 sous l'effet de la consommation de tabac sur la pharmacocinétique d'axitinib n'a pas été totalement caractérisé. Le risque de diminution de la concentration plasmatique d'axitinib doit être pris en compte en cas d'administration à un patient fumeur.
Études in vitro de l'inhibition et de l'induction du CYP et de l'UGT
Des études in vitro ont indiqué qu'axitinib n'inhibait pas les CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ou UGT1A1 aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.
Des études in vitro ont indiqué qu'axitinib pourrait inhiber le CYP1A2. Par conséquent, l'administration concomitante d'axitinib et de substrats du CYP1A2 (théophylline par exemple) pourrait donc augmenter la concentration plasmatique de ces substrats.
Des études in vitro ont également indiqué qu'axitinib pourrait inhiber le CYP2C8. Cependant l'administration concomitante d'axitinib et de paclitaxel, substrat connu de CYP2C8, n'a pas entraîné d'augmentation de la concentration plasmatique du paclitaxel chez des patients atteints de cancer avancé, ce qui témoigne de l'absence d'inhibition clinique du CYP2C8.
Des études in vitro sur des hépatocytes humains ont également indiqué qu'axitinib n'induisait pas les CYP1A1, CYP1A2 ou CYP3A4/5. Par conséquent, l'administration concomitante de l'axitinib ne devrait donc pas réduire la concentration plasmatique de substrats des CYP1A1, CYP1A2 ou CYP3A4/5 in vivo.
Études in vitro avec la glycoprotéine P
Des études in vitro ont indiqué qu'axitinib inhibait la glycoprotéine P. Cependant, axitinib ne devrait pas inhiber la glycoprotéine P aux concentrations plasmatiques thérapeutiques. L'administration concomitante d'axitinib ne devrait donc pas augmenter la concentration plasmatique de la digoxine ou d'autres substrats de la glycoprotéine P in vivo.
Mise au point sur le bon usage des médicaments en cas de vague de chaleur
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Code UCD13 : 3400894029359
Code CIS : 61357910
T2A médicament : Non
Laboratoire exploitant : PFIZER PFE FRANCE
Prix vente TTC : 3923.48€
Taux de TVA : 2.1%
TFR (Tarif Forfaitaire de Responsabilité) : Non
Base de remboursement : 3923.48€
Taux SS : 100%
Agréments collectivités : Oui
Code acte pharmacie : PH1
Date AMM : 26/08/2013
Rectificatif AMM : 20/08/2021
Marque : INLYTA
Gamme : Sans gamme
Code GTIN13 : 3400927547669
Référence LPPR : Aucune
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