EURARTESIM 320 mg/40 mg cp séc

Grossesse

Il existe des données limitées (n = 3) sur l'utilisation de l'arténimol/pipéraquine pendant le premier trimestre de grossesse.

Au vu des données animales, Eurartesim est susceptible de provoquer des malformations graves lorsqu'il est administré pendant le premier trimestre de grossesse (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Données de sécurité préclinique). Les études de reproduction réalisées avec des dérivés de l'artémisinine ont montré un potentiel tératogène, avec un risque plus élevé pendant les premiers mois de gestation (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La pipéraquine n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin.

Par conséquent, Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse si d'autres antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Un nombre important de données (plus de 3 000 grossesses) sur l'utilisation de l'arténimol/pipéraquine pendant le deuxième et le troisième trimestres n'a mis en évidence aucun effet pour le fœtus. Dans les études du développement périnatal et postnatal chez le rat, la pipéraquine a été associée à des complications de la mise-bas. Cependant, il n'a pas été observé de retard du développement des nouveau-nés après l'exposition in utero ou après allaitement (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par conséquent, si Eurartesim est plus adapté pour une femme enceinte que d'autres traitements combinés à base d'artémisinine pour lesquels il existe une expérience plus étendue (ou que l'association sulfadoxine/pyriméthamine), il peut être utilisé pendant le deuxième et le troisième trimestres de grossesse.

Allaitement

Les données chez l'animal semblent indiquer une excrétion de la pipéraquine dans le lait maternel mais aucune donnée clinique n'est disponible. Les femmes recevant Eurartesim ne doivent pas allaiter pendant le traitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données spécifiques concernant les effets de la pipéraquine sur la fertilité ; cependant, aucun effet indésirable n'a été rapporté jusqu'à présent dans le cadre d'une utilisation clinique. De plus, les données des études effectuées chez l'animal montrent que l'arténimol n'a pas d'effet sur la fertilité mâle et femelle.

Eurartesim ne doit pas être utilisé dans le traitement du paludisme à P. falciparum sévère (voir rubrique Contre-indications) et compte tenu de l'insuffisance de données, ne doit pas être utilisé dans le traitement du paludisme causé par Plasmodiumvivax,Plasmodiummalariae ou Plasmodium ovale.

La longue demi-vie de la pipéraquine (environ 22 jours) doit être prise en compte si un autre antipaludique doit être instauré en raison de l'échec du traitement par Eurartesim ou en cas de survenue d'un nouvel accès de paludisme (voir ci-dessous et rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La pipéraquine est un inhibiteur faible du CYP3A4. La prudence est recommandée en cas d'association d'Eurartesim avec des médicaments pouvant exercer un effet inhibiteur ou inducteur du CYP3A4 ou avec les médicaments substrats de ce cytochrome, en raison du risque de modification des effets thérapeutiques et/ou toxiques de certains médicaments administrés simultanément.

La pipéraquine est également un substrat du CYP3A4. Après administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, il a été observé une augmentation modérée (< 2 fois) des concentrations plasmatiques de pipéraquine, entraînant une potentialisation éventuelle de l'effet d'allongement de l'intervalle QTc (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'exposition à la pipéraquine peut également être augmentée en cas d'association avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (contraceptifs oraux par exemple). Par conséquent, la prudence s'impose en cas d'administration d'Eurartesim avec tout inhibiteur du CYP3A4 et une surveillance de l'ECG doit être envisagée.

Du fait de l'absence de données PK après administration de doses répétées de pipéraquine, l'administration de tout inhibiteur puissant du CYP3A4 est déconseillée après l'instauration du traitement par Eurartesim (c'est-à-dire après la première dose) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse si d'autres antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

En l'absence de données d'une étude de cancérogenèse et d'expérience clinique de cures répétées chez l'homme, il convient de ne pas administrer plus de deux cures d'Eurartesim sur une période de 12 mois (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Données de sécurité préclinique).

Effets sur la repolarisation cardiaque

Dans les études cliniques d'Eurartesim, un nombre limité d'ECG ont été pratiqués pendant le traitement. Ils ont montré que l'allongement de l'intervalle QTc était plus fréquent et de plus grande amplitude avec Eurartesim qu'avec les comparateurs utilisés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour des informations sur les comparateurs utilisés). Dans ces études cliniques, les événements indésirables cardiaques ont été plus fréquents chez les patients traités par Eurartesim que chez ceux qui recevaient les antipaludiques utilisés comme comparateurs voir rubrique Effets indésirables). Dans l'une des deux études de phase III, une valeur du QTcF > 500 ms a été rapportée chez 3/767 patients (0,4 %) avant la troisième dose d'Eurartesim alors qu'aucun allongement n'était rapporté dans le groupe de patients recevant le traitement comparateur.

L'effet d'Eurartesim sur l'intervalle QTc a été étudié dans une étude en groupes parallèles chez des volontaires sains prenant chaque dose d'Eurartesim avec un repas riche (~1 000 Kcal) ou pauvre (~400 Kcal) en graisses/calories ou à jeun. Par rapport au placebo, les augmentations maximales moyennes de l'intervalle QTcF le 3^e jour d'administration d'Eurartesim ont été de 45,2, 35,5 et 21,0 ms en fonction des conditions d'administration. L'allongement du QTcF observé après administration à jeun a duré de 4 à 11 heures après l'administration de la dernière dose le jour 3. L'allongement moyen du QTcF par rapport aux valeurs sous placebo a ensuite diminué à 11,8 ms après 24 heures et à 7,5 ms après 48 heures. Aucun volontaire sain ayant reçu Eurartesim à jeun n'a présenté d'intervalle QTcF supérieur à 480 ms ou d'augmentation supérieure à 60 ms par rapport aux valeurs initiales. Le nombre de patients présentant un intervalle QTcF supérieur à 480 ms après l'administration avec un repas pauvre en graisses a été de 3/64, tandis que 10/64 patients avaient des valeurs du QTcF au-dessus de ce seuil après l'administration avec un repas riche en graisse. Aucun patient n'a présenté de valeur de l'intervalle QTcF supérieure à 500 ms quelles que soient les conditions d'administration.

Il convient de pratiquer un ECG le plus tôt possible pendant le traitement par Eurartesim et d'effectuer une surveillance de l'ECG chez les patients susceptibles d'avoir un risque plus élevé de développer une arythmie associée à un allongement de l'intervalle QTC (voir ci-dessous).

Lorsque cela est cliniquement pertinent, il est recommandé de pratiquer un ECG chez tous les patients avant la prise de la dernière des trois doses quotidiennes et environ 4 à 6 heures après la dernière dose, car le risque d'allongement de l'intervalle QTc peut être majoré pendant cette période (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les intervalles QTc supérieurs à 500 ms sont associés à un risque notable de tachyarythmies ventriculaires pouvant engager le pronostic vital. Par conséquent, l'ECG doit être surveillé pendant les 24 à 48 heures suivantes chez les patients ayant présenté un allongement de cette amplitude. Ces patients ne doivent pas recevoir une autre dose d'Eurartesim et un autre traitement antipaludique doit être instauré.

L'intervalle QTc est apparu plus long chez les femmes et les sujets âgés que les hommes adultes, Par conséquent, les femmes et les sujets âgés peuvent être plus sensibles aux effets des médicaments induisant un allongement de l'intervalle QTc tels qu'Eurartesim et une prudence particulière s'impose.

Anémie hémolytique tardive

Des cas d'anémie hémolytique tardive, parfois d'une sévérité telle qu'une transfusion était nécessaire, ont été observés jusqu'à un mois après l'utilisation d'artésunate IV et d'associations à base d'artémisinine orale (ACT - artemisin-based combination treatment), y compris Eurartesim. Les facteurs de risque peuvent être un âge jeune (enfants de moins de 5 ans) et un traitement antérieur par l'artésunate IV.

Il doit être recommandé aux patients et soignants d'être vigilants aux signes et symptômes d'hémolyse post-traitement tels que pâleur, ictère, urines foncées, fièvre, fatigue, essoufflement, sensations vertigineuses et confusion.

En outre, comme des signes d'anémie hémolytique auto-immune ont été rapportés dans un sousgroupe de patients présentant une anémie hémolytique tardive après l'administration d'Eurartesim, un test direct à l'antiglobuline doit être envisagé afin de déterminer si un traitement, par exemple une corticothérapie, est nécessaire.

Population pédiatrique

Une prudence particulière est recommandée chez les jeunes enfants en cas de vomissements, car ils sont plus susceptibles de développer un déséquilibre électrolytique pouvant majorer l'effet d'Eurartesim sur l'intervalle QT (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance rénale et hépatique

Eurartesim n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les concentrations plasmatiques de la pipéraquine pouvant être plus élevées, la prudence est recommandée en cas d'administration d'Eurartesim chez des patients présentant un ictère et/ou une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère et la surveillance de l'ECG et de la kaliémie est recommandée.

Chimiorésistance dans la région

Les profils de chimiorésistance de P. falciparum peuvent varier en fonction de la région. Une augmentation de la résistance de P. falciparum à l'artémisinine et dérivés et/ou à la pipéraquine a été rapportée, principalement en Asie du Sud-Est. En cas d'infections palustres récurrentes confirmées ou suspectées après un traitement par arténimol/pipéraquine, les patients doivent être traités par un antipaludique différent.

L'analyse des événements indésirables rapportés au cours des études cliniques permet de penser qu'Eurartesim n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsque le patient ne présente plus les symptômes aigus de l'accès de paludisme.

Eurartesim est contre-indiqué chez les patients recevant d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc en raison du risque d'interaction pharmacodynamique à l'origine d'un effet additif sur l'intervalle QTc (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Un nombre limité d'études d'interactions pharmacocinétiques ont été réalisées avec Eurartesim chez des volontaires sains adultes. Par conséquent, l'évaluation des interactions potentielles avec d'autres médicaments est basée sur les études in vivo ou in vitro.

Effet d'Eurartesim sur les médicaments co-administrés

La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 et est un inhibiteur de cette enzyme. L'administration concomitante d'Eurartesim par voie orale avec 7,5 mg de midazolam oral, un substrat test du CYP3A4, a entraîné une augmentation modérée (≤ 2 fois) des expositions au midazolam et à ses métabolites chez des volontaires sains adultes. Cet effet inhibiteur n'était plus manifeste une semaine après la dernière administration d'Eurartesim. Par conséquent, une attention particulière s'impose en cas d'association concomitante de médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple antirétroviraux et ciclosporine) avec Eurartesim.

Selon les données in vitro, la pipéraquine est faiblement métabolisée par le CYP2C19 est c'est également un inhibiteur de cette enzyme. Il existe un risque de diminution du métabolisme des autres substrats de cette enzyme, tels que l'oméprazole, avec pour conséquence une augmentation de leur concentration plasmatique et donc de leur toxicité.

La pipéraquine peut augmenter le métabolisme des substrats du CYP2E1, résultant en une diminution des concentrations plasmatiques des substrats tels que le paracétamol ou la théophylline et des gaz anesthésiques enflurane, halothane et isoflurane. La principale conséquence de cette interaction pourrait être une diminution de l'efficacité des médicaments administrés simultanément.

L'administration d'arténimol peut entraîner une légère diminution de l'activité du CYP1A2. La prudence est donc recommandée en cas d'administration simultanée d'Eurartesim avec des médicaments à marge thérapeutique étroite et métabolisés par cette enzyme, tels que la théophylline. Les éventuels effets sont peu susceptibles de persister plus de 24 heures après la dernière prise d'arténimol.

Effet des médicaments co-administrés sur Eurartesim

La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 in vitro. L'administration concomitante d'une dose orale unique de clarithromycine (un inhibiteur test puissant du CYP3A4) et d'une dose orale unique d'Eurartesim a entraîné une augmentation modérée (≤ 2 fois) de l'exposition à la pipéraquine chez des volontaires sains adultes. Cette augmentation de l'exposition de l'antipaludique en association peut entraîner une potentialisation de l'effet sur l'intervalle QTc (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Une prudence particulière s'impose donc en cas d'administration d'Eurartesim chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple certains inhibiteurs de la protéase du VIH [atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, ritonavir] ou vérapamil) et une surveillance de l'ECG doit être envisagée en raison du risque d'augmentation de la concentration plasmatique de pipéraquine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis (Hypericum pervoratum) sont susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de pipéraquine. La concentration d'arténimol peut également être diminuée.  

Après administration concomitante avec l'éfavirenz, la concentration plasmatique de pipéraquine était diminuée de 43 %. La diminution des concentrations plasmatiques de pipéraquine et/ou d'arténimol peut entraîner un échec thérapeutique. Par conséquent, l'association d'Eurartesim avec ces médicaments n'est pas recommandée.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'ampleur des interactions chez les enfants et adolescents n'est pas connue. Les interactions chez les adultes mentionnées ci-dessus et les mises en garde figurant à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Contraceptifs oraux

Eurartesim co-administré chez des femmes volontaires saines n'a exercé qu'un effet minimal sur un contraceptif œstro-progestatif oral en augmentant la vitesse d'absorption de l'éthinylestradiol (exprimée par la moyenne géométrique des C_max) d'environ 28 %, mais sans modifier significativement l'exposition à l'éthinylestradiol et au lévonorgestrel ni l'activité contraceptive, comme l'ont montré les concentrations plasmatiques comparables d'hormone folliculo-stimulante (FSH), d'hormone lutéinisante (LH) et de progestérone observées après l'administration du contraceptif oral avec ou sans administration concomitante d'Eurartesim.

Interactions avec les aliments

L'absorption de la pipéraquine est augmentée en présence d'aliments gras (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques) et cela peut majorer son effet sur l'intervalle QTc. Par conséquent, Eurartesim ne doit être pris qu'avec de l'eau, comme il est expliqué à la rubrique Posologie et mode d'administration. Eurartesim ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse car celui-ci pourrait entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de pipéraquine.