ESBRIET 267 mg cp

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Esbriet chez la femme enceinte.

Chez les animaux, il se produit un transfert placentaire de la pirfénidone et/ou de ses métabolites, avec une possibilité d'accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le liquide amniotique.

Des rats ayant reçu de hautes doses (≥ 1000 mg/kg/jour) d'Esbriet ont présenté une prolongation de la gestation et une réduction de la viabilité des fœtus.

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Esbriet pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la pirfénidone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles obtenues chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait, avec une possibilité d'accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

Il doit être décidé soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Esbriet, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par Esbriet pour la mère.

Fertilité

Aucun effet indésirable sur la fécondité n'a été observé dans les études précliniques (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Fonction hépatique

Des élévations des transaminases ont été fréquemment rapportées chez les patients traités par Esbriet.

Un bilan de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) doit être réalisé préalablement à l'instauration du traitement par Esbriet, puis tous les mois pendant les 6 premiers mois et tous les 3 mois au-delà de cette période (voir rubrique Effets indésirables).

Si un patient présente une augmentation des aminotransférases > 3 à < 5 x LSN sans augmentation de la bilirubine et sans symptômes ou signes de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse après avoir débuté le traitement par Esbriet, il convient d'éliminer d'autres causes et de surveiller étroitement le patient. L'arrêt des autres médicaments pouvant entrainer une toxicité hépatique doit être envisagé. La dose d'Esbriet doit être réduite ou interrompue si la situation clinique le justifie. Après normalisation du bilan hépatique, le traitement par Esbriet pourra de nouveau être augmenté jusqu'à la dose quotidienne recommandée, si elle est tolérée par le patient.

Lésions hépatiques d'origine médicamenteuse

Des élévations des ASAT et ALAT ont été associées de manière peu fréquente à une augmentation concomitante de la bilirubine. Des cas de lésions hépatiques graves d'origine médicamenteuse, y compris des cas isolés dont l'issue était fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique Effets indésirables).

En plus de la surveillance régulière du bilan hépatique recommandée, une évaluation clinique et un bilan de la fonction hépatique doivent être réalisés rapidement chez les patients présentant des symptômes pouvant évoquer une atteinte hépatique, notamment fatigue, anorexie, gêne abdominale supérieure droite, urines foncées ou ictère.

Si un patient présente une augmentation des aminotransférases > 3 à < 5 x LSN, accompagnée d'une hyperbilirubinémie, ou de signes cliniques ou symptômes évoquant une atteinte hépatique, Esbriet doit être interrompu définitivement et le patient ne doit pas être exposé de nouveau au médicament.

Si un patient présente une augmentation des aminotransférases _≥ 5 x LSN, Esbriet doit être interrompu définitivement et le patient ne doit pas être exposé de nouveau au médicament.

Insuffisance hépatique

Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B selon le score de ChildPugh), l'exposition systémique à la pirfénidone était augmentée de 60 %. Esbriet doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B du score de Child-Pugh), compte tenu de la possibilité d'une augmentation de l'exposition systémique à la pirfénidone. La tolérance du traitement devra être étroitement surveillée chez ces patients, notamment en cas de prise concomitante d'un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Esbriet n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, Esbriet ne doit pas être utilisé dans cette population (voir rubrique Contre-indications).

Réaction de photosensibilisation et éruption cutanée

Une exposition directe aux rayons solaires (y compris les lampes solaires) doit être évitée ou minimisée pendant le traitement par Esbriet. Il doit être recommandé aux patients d'utiliser quotidiennement une protection écran solaire, de porter des vêtements qui les protègent de l'exposition au soleil et d'éviter de prendre d'autres médicaments connus pour provoquer une photosensibilisation. Il convient de bien informer les patients qu'ils doivent signaler les symptômes de réaction de photosensibilisation ou d'éruption cutanée à leur médecin. Des réactions de photosensibilisation graves sont peu fréquentes. Des ajustements de la dose ou une interruption temporaire du traitement peuvent s'avérer nécessaires en cas de réaction de photosensibilisation ou d'éruption cutanée modérées à sévères (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactions cutanées sévères

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, en relation avec le traitement par Esbriet ont été rapportés depuis sa mise sur le marché. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs de ces réactions, le traitement par Esbriet doit être immédiatement arrêté. Si le patient a développé un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique ou une réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques lors de l'utilisation d'Esbriet, le traitement par Esbriet ne doit pas être repris et doit être définitivement arrêté.

Angio-œdème/Anaphylaxie

Des cas d'angio-œdème (graves pour certains), se manifestant par un gonflement du visage, des lèvres et/ou de la langue pouvant être associés à des difficultés respiratoires ou une respiration sifflante, ont été rapportés chez des patients traités par Esbriet depuis sa commercialisation. Des cas de réaction anaphylactique ont également été rapportés. Par conséquent, en cas de survenue de signes ou symptômes d'angio-œdème ou de réaction allergique sévère suivant l'administration d'Esbriet, le traitement devra être immédiatement arrêté et un traitement adapté devra être instauré conformément aux recommandations en vigueur. Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d'angio-œdème ou d'hypersensibilité liés à la prise d'Esbriet (voir rubrique Contre-indications).

Vertiges

Des vertiges ont été rapportés chez des patients prenant Esbriet. Les patients doivent par conséquent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d'entreprendre des activités exigeant une bonne vigilance mentale ou de la coordination (voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines). Dans les études cliniques, la majorité des patients qui ont ressenti des vertiges n'ont connu qu'un seul épisode et la plupart des événements se sont résorbés après une durée moyenne de 22 jours. Si les vertiges ne s'atténuent pas ou s'ils s'aggravent, un ajustement de la dose voire une interruption d'Esbriet peut se justifier.

Fatigue

De la fatigue a été signalée chez des patients prenant Esbriet. Les patients doivent par conséquent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d'entreprendre des activités exigeant une bonne vigilance mentale ou de la coordination (voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).

Perte de poids

Une perte de poids a été mentionnée chez des patients traités par Esbriet (voir rubrique Effets indésirables). Les médecins doivent surveiller le poids des patients et si nécessaire encourager une augmentation de l'apport calorique, si la perte de poids est considérée comme présentant une importance clinique.

Hyponatrémie

Des hyponatrémies ont été rapportées chez des patients traités par Esbriet (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes d'hyponatrémie pouvant être discrets et masqués par la présence de comorbidités, il est recommandé de surveiller régulièrement les paramètres biologiques appropriés, en particulier en présence de signes et de symptômes évocateurs tels que nausées, maux de tête ou vertiges.

Sodium

Esbriet contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Esbriet peut provoquer des vertiges et de la fatigue, susceptibles d'avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Par conséquent, la prudence est requise si les patients présentant ces symptômes conduisent ou utilisent des machines.

Environ 70-80 % de la pirfénidone sont métabolisés par l'enzyme CYP1A2 et la participation mineure d'autres isoenzymes CYP, notamment CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1.

La consommation de jus de pamplemousse est associée à une inhibition de l'enzyme CYP1A2 et doit être évitée pendant le traitement par la pirfénidone.

Fluvoxamine et inhibiteurs du CYP1A2

Dans une étude de phase 1, la coadministration d'Esbriet et de fluvoxamine (un puissant inhibiteur du CYP1A2 ayant des effets inhibiteurs sur d'autres isoenzymes CYP [CYP2C9, 2C19 et 2D6]) a entraîné une augmentation d'un facteur 4 de l'exposition à la pirfénidone chez des non-fumeurs.

Esbriet est contre-indiqué chez les patients qui utilisent de façon concomitante la fluvoxamine (voir rubrique Contre-indications). Cette dernière doit être interrompue avant l'instauration du traitement par Esbriet et évitée pendant le traitement par Esbriet, en raison de la diminution de la clairance de la pirfénidone. D'autres traitements inhibiteurs à la fois du CYP1A2 et d'une ou de plusieurs autres isoenzymes CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone (exemple : CYP2C9, 2C19 et 2D6) doivent être évités pendant le traitement par la pirfénidone.

Les extrapolations à partir des données in vitro et in vivo révèlent que les inhibiteurs sélectifs et puissants du CYP1A2 (exemple : l'énoxacine) peuvent augmenter de 2 à 4 fois l'exposition systémique à la pirfénidone. Si l'administration concomitante d'Esbriet et d'un inhibiteur sélectif et puissant du CYP1A2 ne peut être évitée, la dose de pirfénidone devra être diminuée à 801 mg par jour (267 mg trois fois par jour). La tolérance du traitement devra être étroitement surveillée chez ces patients. Le traitement sera arrêté si nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Lors de l'administration concomitante d'Esbriet et de 750 mg de ciprofloxacine (un inhibiteur modéré du CYP1A2), il a été observé une augmentation de 81 % de l'exposition à la pirfénidone. Si l'administration de ciprofloxacine à la dose de 750 mg deux fois par jour ne peut être évitée, la dose de pirfénidone devra être diminuée à 1602 mg par jour (534 mg trois fois par jour). Esbriet doit être utilisé avec précaution lorsque la ciprofloxacine est utilisée à une dose de 250 mg ou 500 mg une ou deux fois par jour.

Esbriet doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par d'autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (exemple : l'amiodarone, la propafénone).

Il convient également de faire particulièrement attention si des inhibiteurs du CYP1A2 sont utilisés simultanément avec de puissants inhibiteurs d'une ou de plusieurs autres isoenzymes CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone, telles que le CYP2C9 (exemple : l'amiodarone, le fluconazole), 2C19 (exemple : le chloramphénicol) et 2D6 (exemple : la fluoxétine, la paroxétine).

Consommation de cigarettes et inducteurs du CYP1A2

Une étude de phase I portant sur les interactions visait à évaluer l'effet de la consommation de cigarettes (effet inducteur du CYP1A2) sur les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone. L'exposition à la pirfénidone chez les fumeurs était égale à 50 % de celle observée chez les nonfumeurs. Le tabagisme peut induire la production d'enzymes hépatiques et donc accroître la clairance du médicament et diminuer l'exposition systémique. L'administration concomitante de puissants inducteurs du CYP1A2, incluant la consommation de tabac, doit être évitée pendant le traitement par Esbriet, du fait de la relation observée entre la consommation de cigarettes et son effet potentiel d'induction du CYP1A2. Il faut encourager les patients à interrompre l'utilisation de puissants inducteurs du CYP1A2 et à arrêter de fumer avant et pendant le traitement par la pirfénidone.

Dans le cas d'inducteurs modérés du CYP1A2 (exemple : l'oméprazole), l'utilisation concomitante peut théoriquement entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de pirfénidone.

L'administration concomitante de médicaments qui agissent en tant que puissants inducteurs à la fois du CYP1A2 et d'autres isoenzymes CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone (exemple : la rifampicine) peut entraîner une baisse importante des concentrations plasmatiques de pirfénidone. Ces médicaments doivent être évités dans la mesure du possible.