ERLEADA 60 mg cp

Contraception chez les hommes et femmes

La présence d'apalutamide ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. Erleada peut être nocif pour le développement du fœtus. Chez les patients ayant des rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer, un préservatif doit être utilisé associé à une autre méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent la dernière prise d'Erleada.

Grossesse

Erleada est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voir rubrique Contre-indications). D'après une étude sur la reproduction chez l'animal et son mécanisme d'action, Erleada peut nuire au fœtus et conduire à l'arrêt de la grossesse lorsqu'il est administré chez la femme enceinte. Il n'existe pas de donnée disponible sur l'utilisation d'Erleada pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l'apalutamide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. On ne peut exclure un risque pour l'enfant allaité. Erleada ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

D'après les études réalisées chez l'animal, Erleada peut diminuer la fertilité chez les mâles aptes à la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Convulsions

Erleada n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de prédisposition, parmi lesquels, entre autres, une lésion cérébrale sous-jacente, un accident vasculaire cérébral récent (moins d'un an), une tumeur cérébrale primitive ou des métastases cérébrales. Le traitement doit être arrêté définitivement chez les patients qui présentent des convulsions pendant le traitement par Erleada. Le risque de convulsion peut être accru en cas d'utilisation concomitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène.

Au cours de deux études randomisées (SPARTAN et TITAN), des convulsions se sont produites chez 0,6 % des patients recevant apalutamide et chez 0,2 % des patients traités par placebo. Dans ces études, les patients ayant des antécédents de convulsions ou ayant des facteurs prédisposants aux convulsions ont été exclus.

Il n'y a pas d'expérience clinique concernant la ré-administration d'Erleada chez des patients ayant présenté des convulsions. Chutes et fractures

Des chutes et des fractures sont survenues chez des patients recevant apalutamide (voir rubrique Effets indésirables).

Le risque de fracture et de chute doit être évalué chez les patients avant d'instaurer le traitement par Erleada et doit continuer à être surveillé. La prise en charge doit être effectuée conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur et l'utilisation d'agents protecteurs des os doit être envisagée.

Cardiopathie ischémique et anomalies ischémiques du système cérébrovasculaire

Des cardiopathies ischémiques et des anomalies ischémiques du système cérébrovasculaire, incluant des évènements d'issue fatale, sont survenues chez des patients traités par apalutamide (voir rubrique Effets indésirables). La majorité des patients avaient des facteurs de risque cardiaque/de maladie cérébrovasculaire ischémique. Une surveillance des signes et symptômes de cardiopathie ischémique et des anomalies ischémiques du système cérébrovasculaire doit être effectuée chez les patients. La gestion des facteurs de risque tels que l'hypertension, le diabète ou les dyslipidémies doit être optimisée conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.

Utilisation concomitante d'autres médicaments

L'apalutamide est un inducteur enzymatique puissant et peut entraîner une diminution de l'efficacité de nombreux médicaments couramment utilisés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une réévaluation des traitements concomitants doit être conduite quand le traitement par l'apalutamide est initié. L'utilisation concomitante d'apalutamide et de médicaments qui sont des substrats cibles de nombreuses enzymes du métabolisme ou de transporteurs (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) doit généralement être évitée si leur effet thérapeutique pour le patient est important, et si leur posologie ne peut pas être facilement ajustable sur la base du suivi de l'efficacité ou des concentrations plasmatiques.

L'administration concomitante d'apalutamide avec la warfarine et les anticoagulants coumariniques doit être évitée. Si Erleada est administré en même temps qu'un anticoagulant métabolisé par le CYP2C9 (tel que la warfarine ou l'acénocoumarol), une surveillance additionnelle du taux normalisé international (INR) doit être conduite (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Antécédents récents de maladies cardiovasculaires

Les patients ayant eu une pathologie cardiovasculaire cliniquement significative au cours des 6 derniers mois, notamment angor sévère/instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, événement thromboembolique artériel ou veineux (par ex. embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire), ou des arythmies ventriculaires cliniquement significatives, ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, la sécurité d'utilisation de l'apalutamide chez ces patients n'a pas été établie. Si Erleada est prescrit, les facteurs de risque, tels que l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie ou d'autres troubles cardiométaboliques, doivent être surveillés chez les patients ayant eu une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (voir rubrique Effets indésirables). Si nécessaire, les patients doivent être traités pour ces affections conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur après l'instauration d'Erleada.

Un traitement par suppression androgénique peut allonger l'intervalle QT

Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risques de l'allongement de l'intervalle QT, et chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice / risque en prenant en compte le risque potentiel de torsades de pointes avant l'initiation du traitement par Erleada.

Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR)

Des cas de réactions indésirables cutanées sévères incluant la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/la nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent engager le pronostic vital ou qui peuvent être d'issue fatale, ont été observés post-commercialisation dans le cadre du traitement par Erleada (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être informés des signes et symptômes évocateurs du syndrome DRESS ou du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/de la nécrolyse épidermique toxique (NET). Si ces symptômes sont observés, le traitement par Erleada doit être arrêté immédiatement et les patients doivent consulter un médecin sans attendre.

Erleada ne doit pas être ré-instauré chez les patients qui ont présenté un syndrome DRESS ou un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/une nécrolyse épidermique toxique (NET) lors d'un traitement par Erleada et une alternative de traitement doit être envisagée.

Pneumopathie interstitielle diffuse

Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse ont été observés chez des patients traités par l'apalutamide, y compris des cas d'issue fatale. En cas d'apparition aiguë et/ou d'aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires, le traitement par l'apalutamide doit être interrompu en attendant des examens complémentaires de ces symptômes. Si une pneumopathie interstitielle diffuse est diagnostiquée, l'apalutamide doit être arrêté et un traitement approprié doit être initié si nécessaire (voir rubrique Effets indésirables).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 240 mg (4 comprimés), c.à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Erleada n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, des convulsions ont été signalées chez des patients prenant Erleada. Les patients doivent être informés du risque lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

L'élimination de l'apalutamide et la formation de son métabolite actif, le N-desméthyl apalutamide, s'effectue autant par l'intermédiaire du CYP2C8 que par celui du CYP3A4 à l'état d'équilibre. On n'attend aucune modification cliniquement significative de leur exposition globale résultant d'une interaction médicamenteuse avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4. L'apalutamide est un inducteur d'enzymes et de transporteurs et peut accélérer l'élimination de nombreux médicaments couramment utilisés.

Effet potentiel d'autres médicaments sur l'exposition à l'apalutamide

Médicaments inhibiteurs du CYP2C8

Le CYP2C8 joue un rôle dans l'élimination de l'apalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse, la C_max de l'apalutamide a diminué de 21 % tandis que l'ASC a augmenté de 68 % lors de la co-administration de 240 mg d'apalutamide en dose unique avec le gemfibrozil (inhibiteur puissant du CYP2C8). Pour les fractions actives (somme de l'apalutamide et du métabolite actif ajusté à l'activité), la C_max a diminué de 21 % tandis que l'ASC a augmenté de 45 %. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire lorsqu'Erleada est coadministré avec un inhibiteur puissant du CYP2C8 (gemfibrozil, clopidogrel, par exemple) ; toutefois, une réduction de la dose d'Erleada en fonction de la tolérance doit être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les inhibiteurs légers ou modérés du CYP2C8 ne devraient pas modifier l'exposition à l'apalutamide.

Médicaments inhibiteurs du CYP3A4

Le CYP3A4 joue un rôle dans l'élimination de l'apalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse, la C_max de l'apalutamide a diminué de 22 % tandis que l'ASC était similaire après la co-administration de 240 mg d'Erleada en dose unique avec l'itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4). Pour les fractions actives (somme de l'apalutamide et de son métabolite actif ajusté en fonction de la puissance), la C_max a diminué de 22 %, tandis que l'ASC était, là encore, similaire. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire lorsque Erleada est co-administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole, ritonavir, clarithromycine, par exemple) ; toutefois, une réduction de la dose d'Erleada en fonction de la tolérance doit être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les inhibiteurs légers ou modérés du CYP3A4 ne devraient pas modifier l'exposition à l'apalutamide.

Médicaments inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8

Les effets des inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 sur la pharmacocinétique de l'apalutamide n'ont pas été évalués in vivo. D'après les résultats de l'étude d'interaction médicamenteuse réalisée avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou un inhibiteur puissant du CYP2C8, les inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8 ne devraient pas avoir d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l'apalutamide et des fractions actives ; par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsqu'Erleada est co-administré avec des inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8.

Effet potentiel de l'apalutamide sur l'exposition à d'autres médicaments

L'apalutamide est un inducteur enzymatique puissant qui augmente la synthèse de nombreuses enzymes et transporteurs ; par conséquent, des interactions avec de nombreux médicaments substrats des enzymes ou des transporteurs couramment utilisés sont attendues. La diminution des concentrations plasmatiques peut être importante, et peut entraîner une perte ou une diminution de l'effet clinique. Il existe également un risque de formation accrue de métabolites actifs.

Enzymes métabolisant les médicaments

Des études in vitro ont montré que l'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide sont des inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 et du CYP2B6, des inhibiteurs modérés du CYP2B6 et du CYP2C8, et des inhibiteurs faibles du CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. L'apalutamide et le N-desméthyl apalutamide n'affectent pas le CYP1A2 et le CYP2D6 à des concentrations pertinentes sur le plan thérapeutique. L'effet de l'apalutamide sur les substrats du CYP2B6 n'a pas été évalué in vivo, et l'effet est actuellement inconnu. En cas de co-administration de substrats du CYP2B6 (par ex. éfavirenz) avec Erleada, il convient de surveiller les effets indésirables et d'évaluer la perte d'efficacité du substrat ; un ajustement posologique du substrat peut être nécessaire pour maintenir des concentrations plasmatiques optimales.

Chez l'homme, l'apalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et du CYP2C19, et un inducteur faible du CYP2C9. Dans une étude d'interactions médicamenteuses, avec une approche en association de traitements, la co-administration d'apalutamide avec des doses orales uniques de substrats sensibles du CYP a entraîné une diminution de 92 % de l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4), une diminution de 85 % de l'ASC de l'oméprazole (substrat du CYP2C19) et une diminution de 46 % de l'ASC de la S-warfarine (substrat du CYP2C9). L'apalutamide n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de l'exposition au substrat du CYP2C8. L'utilisation concomitante d'Erleada avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (darunavir, félodipine, midazolam, simvastatine, par exemple), le CYP2C19 (diazépam, oméprazole, par exemple), ou le CYP2C9 (warfarine, phénytoïne, par exemple) peut entraîner une exposition plus faible à ces médicaments. La substitution de ces médicaments est recommandée lorsque cela est possible ou, en cas de poursuite du traitement par ces médicaments, l'évaluation de la perte d'efficacité doit être réalisée. En cas d'administration avec de la warfarine, l'INR doit être surveillé pendant le traitement par Erleada.

L'induction du CYP3A4 par l'apalutamide suggère que l'UDP-glucuronyl-transférase (UGT) pourrait être également induite via l'activation du récepteur nucléaire PXR (Pregnane X receptor). L'administration concomitante d'Erleada avec des médicaments qui sont des substrats de l'UGT (lévothyroxine, acide valproïque, par exemple) peut entraîner une exposition plus faible à ces médicaments. En cas de co-administration de substrats de l'UGT avec Erleada, il convient d'évaluer la perte d'efficacité du substrat ; un ajustement posologique du substrat peut être nécessaire pour maintenir des concentrations plasmatiques optimales.

Transporteurs de médicaments

En clinique, l'apalutamide s'est montré être un faible inducteur de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer du sein (BRCP) et du polypeptide transporteur d'anion organique 1B1 (OATP1B1). Une étude d'interactions médicamenteuses avec une approche en association de traitements a montré que la co-administration d'apalutamide avec des doses orales uniques de substrats sensibles du transporteur a entraîné une diminution de 30 % de l'ASC du féxofénadine (substrat de la P-gp) et une diminution de 41 % de l'ASC de la rosuvastatine (substrat de la BCRP/OATP1B1) mais n'avait pas d'impact sur la C_max. L'utilisation concomitante d'Erleada avec des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (colchicine, dabigatran étexilate, digoxine, par exemple), de la BCRP ou de l'OATP1B1 (lapatinib, méthotrexate, rosuvastatine, répaglinide, par exemple) peut diminuer l'exposition à ces médicaments. En cas de co-administration de substrats de la

P-gp, de la BCRP ou de l'OATP1B1 avec Erleada, il convient d'évaluer la perte d'efficacité du substrat ; un ajustement posologique du substrat peut être nécessaire pour maintenir des concentrations plasmatiques optimales.

Selon les données in vitro, l'inhibition du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), du transporteur d'anion organique 3 (OAT3) et des protéines d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATEs) par l'apalutamide et son métabolite, le N-desméthyl, ne peut être exclue. Aucune inhibition in vitro du transporteur d'anion organique 1 (OAT1) n'a été observée.

Analogue de la GnRH

Chez les patients atteints de mHSPC recevant de l'acétate de leuproréline (un analogue de la GnRH), la co-administration avec l'apalutamide n'a pas eu d'effet apparent sur l'exposition à la leuproréline à l'état d'équilibre.

Médicaments allongeant l'intervalle QT

Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d'allonger l'intervalle QT, l'utilisation concomitante d'Erleada avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou de médicaments capables d'induire des torsades de pointes tels que les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques (par exemple halopéridol), etc., doit être évaluée avec précaution (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.