ENTECAVIR EG 1 mg cp

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace dans la mesure où les risques potentiels pour le développement du foetus ne sont pas connus.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'entécavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité à fortes doses sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. ENTECAVIR EG ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.

Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entécavir sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en oeuvre les mesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.

Allaitement

Le passage éventuel de l'entécavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré un passage de l'entécavir dans le lait maternel (pour les détails, voir rubrique Données de sécurité préclinique). Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par ENTECAVIR EG.

Fertilité

Lors des études toxicologiques chez l'animal ayant reçu de l'entécavir, aucune altération de la fécondité n'a été mise en évidence (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Insuffisance rénale

Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les modifications proposées de la posologie sont basées sur l'extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi modifiées n'ont pas été cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique doit être étroitement contrôlée.

Exacerbations de l'hépatite

Des exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir rubrique Effets indésirables). Parmi les patients traités par l'entécavir, le délai médian de survenue d'exacerbations sous traitement est de 4 à 5 semaines. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après l'exacerbation de l'hépatite. Ils doivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement.

Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associées à une augmentation de l'ADN du VHB et la majorité de ces exacerbations semble se résoudre spontanément. Cependant, des cas d'exacerbation sévère, dont certains ont entraîné un décès, ont été rapportés.

Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, le délai médian de survenue des cas d'exacerbation après l'arrêt du traitement est de 23 à 24 semaines, la plupart ayant été rapportés chez des patients AgHBe négatifs (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi à la fois clinique et biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être envisagée.

Patients ayant une maladie hépatique décompensée

Chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, en particulier ceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte (CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle qu'en soit la cause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompensée peuvent encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effets indésirables rénaux spécifiques tels qu'un syndrome hépatorénal. Par conséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite dans cette population (voir aussi rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose

Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analogues nucléosidiques. L'entécavir étant un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidose lactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique.

Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risques connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés.

Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec la réponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidose lactique, les médecins devront s'assurer que les modifications des taux d'ALAT sériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques de l'hépatite B chronique.

Résistance et précautions spécifiques chez les patients résistants à la lamivudine

Des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations de résistance à la lamivudine, peuvent conduire à l'apparition de substitutions secondaires, associées à la résistance à l'entécavir (ETVr). Chez un faible pourcentage de patients résistants à la lamivudine, des mutations de résistance à l'entécavir au niveau des résidus rtT184, rtS202 ou rtM250 étaient présentes à la l'initiation de l'étude. Les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développer ultérieurement une résistance à l'entécavir que les patients non résistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d'émergence de résistance génotypique à l'entécavir après 1, 2, 3, 4 et 5 années de traitement dans les études conduites chez les patients résistants à la lamivudine était respectivement de 6 %, 15 %, 36 %, 47 % et 51 %.

La réponse virologique doit être fréquemment surveillée dans la population résistante à la lamivudine et des tests de résistance appropriés doivent être réalisés. Chez les patients ayant une réponse virologique sous-optimale après 24 semaines de traitement par entécavir, un changement de traitement doit être envisagé (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). À l'initiation d'un traitement chez les patients ayant des antécédents documentés de résistance du virus de l'hépatite B à la lamivudine, l'association d'entécavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) doit être préférée à l'administration de l'entécavir en monothérapie.

Un VHB préalablement résistant à la lamivudine est associé à un risque accru de résistance ultérieure à l'entécavir, quel que soit le stade de la maladie hépatique ; chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, un rebond virologique peut être associé à des complications cliniques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chez les patients ayant à la fois une maladie hépatique décompensée et une résistance préexistante du VHB à la lamivudine, l'utilisation d'une association d'entécavir et d'un deuxième antiviral (qui ne présente pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) est à privilégier plutôt qu'une monothérapie par entécavir.

Population pédiatrique

Un plus faible taux de réponse virologique (ADN-VHB < 50 UI/ml) a été observé chez les patients pédiatriques ayant un taux initial d'ADN-VHB ≥ 8,0 log₁₀ UI/ml (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'entécavir doit être utilisé chez ces patients seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru pour l'enfant (tel que la résistance). Pour certains patients pédiatriques pouvant nécessiter un suivi de l'hépatite B chronique active sur le long terme ou même sur toute leur durée de vie, l'impact de l'entécavir sur de futures options thérapeutiques devra être pris en compte.

Transplantation hépatique

La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par l'entécavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique et qui sont traités par cyclosporine ou tacrolimus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D

Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entécavir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.

Patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral contre le VIH

L'entécavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Une émergence de résistance au VIH a été observée lorsque l'entécavir a été utilisé pour traiter une hépatite B chronique chez des patients co-infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En conséquence, le traitement par l'entécavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART). L'entécavir n'a pas été étudié comme traitement du VIH et son utilisation n'est pas recommandée dans ce contexte.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément un traitement antirétroviral

L'entécavir a été étudié chez 68 patients co-infectés VIH/VHB recevant un traitement antirétroviral HAART contenant de la lamivudine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entécavir chez les patients AgHBe négatifs co-infectés par le VIH. Les données sont limitées chez les patients co-infectés par le VIH ayant un faible taux de CD4 (< 200 cellules/mm³).

Généralités

D'une façon générale, les patients doivent être informés que le traitement par l'entécavir ne réduit pas le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devront par conséquent continuer à être prises.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Une sensation vertigineuse, une fatigue et une somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L'entécavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), une co-administration avec des médicaments qui altèrent la fonction rénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire active, est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaque médicament. Les effets de la co-administration de l'entécavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés lorsque l'entécavir est administré avec de tels médicaments pour détecter tout effet indésirable.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entécavir et la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.

L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aussi, des interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 ne sont pas attendues.

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été seulement réalisées chez l'adulte.