ELVORINE

Principes actifs : Acide L-folinique

Les gammes de produits

ELVORINE 175 mg/17,5 mL sol inj

Remboursable

Sur prescription seulement

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique

Prévention de la toxicité du méthotrexate

Toxicité du triméthoprime

Forme :

Solution injectable

Catégories :

Cancérologie et hématologie, Traitements adjuvants en cancérologie, Détoxifiant dans un traitement cytostatique, Lévofolinate de calcium

Principes actifs :

Acide L-folinique

Posologie Contre-indications Effets indésirables Grossesse & Allaitement Mise en garde Voir plus

Posologie pour ELVORINE 175 mg/17,5 mL sol inj

Indications

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique, Prévention de la toxicité du méthotrexate, Toxicité du triméthoprime, Toxicité du trimétrexate, Toxicité du pyriméthamine

Posologie

Adulte . Traitement bimensuel. En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique. Voie IV en perfusion
100 mg par mètre carré par jour en perfusion IV de 2 heures pendant 2 jours. ou 10 ml par mètre carré par jour en perfusion IV de 2 heures pendant 2 jours. Se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

Adulte . Traitement hebdomadaire. En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique. Voie IV (en bolus)
10 mg par mètre carré 1 fois par semaine à injecter par voie IV. ou 1 ml par mètre carré 1 fois par semaine à injecter par voie IV. Se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

Adulte . Traitement hebdomadaire. En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique. Voie IV en perfusion
250 mg par mètre carré 1 fois par semaine en perfusion IV de 2 heures. ou 25 ml par mètre carré 1 fois par semaine en perfusion IV de 2 heures. Se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

Adulte . Traitement mensuel. En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique. Voie IV en perfusion
250 mg par mètre carré par jour en perfusion IV de 2 heures pendant 5 jours. ou 25 ml par mètre carré par jour en perfusion IV de 2 heures pendant 5 jours. Se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

Adulte . Traitement mensuel. En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique. Voie IV (en bolus)
10 mg par mètre carré par jour à injecter par voie IV pendant 5 jours. ou 1 ml par mètre carré par jour à injecter par voie IV pendant 5 jours. Se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

Tout âge . Prévention de la toxicité du méthotrexate. Voie IM ou IV (implicite)
6 mg par mètre carré tous les 6 heures pendant 72 heures. ou 0.6 ml par mètre carré tous les 6 heures pendant 72 heures. Se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

Tout âge . Toxicité du triméthoprime. Voie IM ou IV
5 mg par jour à injecter par voie IM ou IV. ou ½ ml par jour à injecter par voie IM ou IV. Se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

Tout âge . Toxicité du pyriméthamine. Voie IM ou IV
25 mg par jour à injecter par voie IM ou IV. ou 2½ ml par jour à injecter par voie IM ou IV. Se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

Tout âge . Traitement préventif. Toxicité du trimétrexate. Voie IV
10 mg par mètre carré tous les 6 heures à injecter par voie IV. Maximum 40 mg par mètre carré par jour. ou 1 ml par mètre carré tous les 6 heures à injecter par voie IV. Maximum 4 ml par mètre carré par jour. Se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

Tout âge . Traitement du surdosage. Toxicité du trimétrexate. Voie IV
20 mg par mètre carré tous les 6 heures à injecter par voie IV pendant 3 jours. ou 2 ml par mètre carré tous les 6 heures à injecter par voie IV pendant 3 jours. Se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

Administration

Voie IV

Voie IM

Recommandations patient

DEMANDER UNE ASSISTANCE MÉDICALE D'URGENCE en cas de réaction allergique sévère : éruption soudaine et qui démange (urticaire), gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer, ainsi que la sensation d' évanouissement).

EVITER les aliments et les boissons susceptibles d'augmenter l'acidité urinaire (par exemple, yaourt, lait ribot, boissons à haute teneur en acide inorganique comme le cola).

Contre-indications pour ELVORINE 175 mg/17,5 mL sol inj

Anémie due à un déficit en vitamine B12
Voie intrathécale

Effets indésirables pour ELVORINE 175 mg/17,5 mL sol inj

Niveau d’apparition des effets indésirables

Très fréquent

Anémie

Déshydratation

Leucopénie

Thrombocytopénie

Insuffisance médullaire

Neutropénie

Nausée

Vomissement

Inflammation des muqueuses

Diarrhée toxique

Fréquent

Erythrodysesthésie palmoplantaire

Peu fréquent

Fièvre

Rare

Agitation

Insomnie

Dépression

Troubles gastro-intestinaux

Augmentation de la fréquence des crises chez l'épileptique

Très rare

Hypersensibilité

Inconnu

Stomatite

Urticaire allergique

Réaction anaphylactique

Réaction anaphylactoïde

Chéilite

Décès

Hyperammoniémie

Affections du système immunitaire

Très rare (<0,01 %) : hypersensibilité incluant réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques et urticaire.

Affections psychiatriques

Rare (0,01-0,1 %) : insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.

Affections gastro-intestinales

Rare (0,01-0,1 %) : troubles gastro-intestinaux après de fortes doses.

Troubles neurologiques

Rare (0,01-0,1 %) : augmentation de la fréquence des crises chez les épileptiques (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent (0,1-1 %) : de la fièvre a été observée après l'administration d'une solution injectable de folinate de calcium.

Thérapie combinée avec le 5-fluorouracile :

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administration de 5-fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induites par le 5-fluorouracile :

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperammoniémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent (>10 %) : insuffisance médullaire incluant des cas fatals, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, anémie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent (>10 %) : inflammation des muqueuses incluant stomatites et chéilites. Des décès se sont produits à la suite d'inflammation des muqueuses.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent (1-10 %) : érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Schéma mensuel :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent (>10 %) : vomissements et nausées.

Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile (exemple neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent (>10 %) : diarrhées avec un haut grade de toxicité, et déshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, voire même au décès.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : signalement.social-sante.gouv.fr.

Grossesse et allaitement pour le ELVORINE 175 mg/17,5 mL sol inj

Grossesse

En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, avec le lévofolinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas été menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le foetus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du lévofolinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et est contre-indiqué pendant l'allaitement ; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate de calcium et du 5-fluorouracile.

Veuillez aussi vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folates et du 5-fluorouracile.

Allaitement

Le passage du lévofolinate de calcium dans le lait maternel n'a pas été évalué. Le lévofolinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

Mise en garde pour ELVORINE 175 mg/17,5 mL sol inj

Mise en garde

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique, le lévofolinate de calcium doit être administré avant le 5-fluorouracile, et par voie intraveineuse exclusivement.

Dans les autres utilisations, le lévofolinate de calcium doit être administré uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale. Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.

Général

L'utilisation de lévofolinate de calcium avec le méthotrexate ou le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.

Le traitement par le lévofolinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B₁₂.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques-inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN-conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, la primidone, la phénytoïne, la fosphénytoïne, et des succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l'anti-épileptique.

Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de l'anti-épileptique, est recommandé pendant l'administration de lévofolinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Lévofolinate de calcium/5-fluorouracile

Le lévofolinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes.

Quand le lévofolinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite d'avantage en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/lévofolinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quel que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.

Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5-fluorouracile/lévofolinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Lévofolinate de calcium/méthotrexate

Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas être administré en même temps, sauf dans le cas de protocoles particuliers.

Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité du méthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.

Le lévofolinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes doses ou d'une utilisation prolongée de lévofolinate de calcium.

Des doses excessives de lévofolinate de calcium doivent être évitées puisque cela peut atténuer l'activité anti-tumorale du méthotrexate, spécialement dans le cas de tumeurs du SNC où le lévofolinate de calcium s'accumule après des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervalle de temps séparant l'administration du méthotrexate de celle du lévofolinate de calcium augmente, plus l'efficacité du lévofolinate de calcium à contrecarrer la toxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire ou des toxicités cliniques sont observées.

Excipient

Ce médicament contient 53,03 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,65% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Précautions d'emploi

Macrocytose

Epileptique

Patient âgé

Patient affaibli

Leucopénie

Mucite

Stomatite

Diarrhée toxique

Toxicité gastro-intestinale

Radiothérapie

Insuffisance rénale

Grossesse

Allaitement

Régime hyposodé

Régime désodé

Aptitude à conduire

Il n'a pas été mis en évidence que le lévofolinate de calcium ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Interaction avec d'autre médicaments

Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec un antagoniste de l'acide folique (par exemple le cotrimoxazole, la pyriméthamine) l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite ou complètement neutralisée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Phénobarbital (et, par extrapolation, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques du phénobarbital, par augmentation de son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs. Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques, et adaptation, s'il y a lieu, de la posologie du phénobarbital pendant la supplémentation folique et après son arrêt.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne, par augmentation de son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs. Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation éventuelle de la posologie de la phénytoïne pendant la supplémentation folique et après son arrêt.

Le lévofolinate de calcium peut diminuer l'effet des substances anti-épileptiques : phénobarbital, primidone, phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) et succinimides, et peut augmenter la fréquence des convulsions (une diminution des taux plasmatiques des médicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peut être observée du fait de l'augmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont un des cofacteurs) (voir aussi rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Association à prendre en compte

+ Fluorouracile (et, par extrapolation, tegafur et capécitabine)

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du fluorouracile (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).