DUPIXENT 200 mg sol inj

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents dans la dermatite atopique, l'asthme et la polypose nasosinusienne sont : réactions au site d'injection (incluant érythème, œdème, prurit, douleur et gonflement), conjonctivite, conjonctivite allergique, arthralgie, herpès buccal et hyperéosinophilie. Une ecchymose au site d'injection a également été signalée comme effet indésirable dans l'œsophagite à éosinophiles et de la BPCO. Des réactions au site d'injection tels qu'une induration et une dermatite ont également été rapportés chez les patients traités pour une BPCO et l'UCS. Des réactions au site d'injection telles que des rash ont été rapportées dans la BPCO et des hématomes au site d'injection ont été rapportés dans l'UCS. De rares cas de maladie sérique, réaction de type maladie sérique, réaction anaphylactique et kératite ulcérative ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau des effets indésirables

Les données de sécurité d'emploi du dupilumab présentées dans le Tableau 7 proviennent principalement de 12 essais randomisés, contrôlés contre placebo, incluant des patients présentant une dermatite atopique, des patients asthmatiques, et des patients présentant une polypose naso-sinusienne. Ces études qui incluaient 4 206 patients recevant du dupilumab et 2 326 patients recevant le placebo pendant la phase contrôlée sont représentatives du profil de sécurité d'emploi global du dupilumab.

Le Tableau 6 présente la liste des effets indésirables observés pendant les études cliniques et/ou le suivi depuis la commercialisation, par classe de systèmes d'organes et fréquence, en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 7 : Liste des effets indésirables

*les affections oculaires et l'herpès buccal ont été rapportés de façon prédominante au cours des études conduites dans la dermatite atopique.

†dans les études conduites dans la dermatite atopique, la survenue de prurit oculaire, de blépharite et de sécheresse oculaire était fréquente et la survenue de kératite ulcérative était peu fréquente.

#issu de déclarations depuis la commercialisation.

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité

Des cas de réaction anaphylactique, d'angioedème et de maladie sérique ou de réaction de type maladie sérique ont été rapportés après l'administration du dupilumab (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Événements apparentés à une conjonctivite et une kératite

Une conjonctivite et une kératite sont survenues plus fréquemment chez les patients présentant une dermatite atopique ayant reçu le dupilumab. La conjonctivite ou la kératite étaient guéries ou en cours de guérison pendant la période de traitement chez la plupart des patients. Dans l'étude à long terme OLE conduite dans la dermatite atopique (AD-1225) à 5 ans, les taux de survenue respectifs de conjonctivite et de kératite sont restés similaires à ceux observés dans le bras dupilumab des études contrôlées versus placebo conduites dans la dermatite atopique. Parmi les patients asthmatiques et parmi ceux atteints de BPCO, la fréquence de survenue des conjonctivites et des kératites était faible et similaire entre le dupilumab et le placebo. Parmi les patients présentant une polypose nasosinusienne ou un prurigo nodulaire (PN), la fréquence des conjonctivites était supérieure dans le groupe dupilumab comparé au groupe placebo, bien qu'inférieure à celle observée chez les patients présentant une dermatite atopique. Parmi les patients atteints d'œsophagite à éosinophiles et d'urticaire chornique spontanée, la fréquence de survenue des conjonctivites était faible et similaire entre les groupes dupilumab et placebo. Aucun cas de kératite n'a été signalé dans le programme de développement de la polypose nasale, du PN et de l'œsophagite à éosinophiles et de l'UCS (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Eczéma herpeticum

Des cas d'eczéma herpeticum ont été signalés chez < 1 % des patients traités par le dupilumab et chez < 1 % des patients traités par le placebo au cours des études de 16 semaines portant sur le traitement en monothérapie de la dermatite atopique chez l'adulte. Dans l'étude de 52 semaines portant sur l'association dupilumab + CST dans le traitement de la dermatite atopique chez l'adulte, des cas d'eczéma herpeticum ont été signalés chez 0,2 % des patients du groupe dupilumab + CST et chez 1,9 % des patients du groupe placebo + CST. Ces taux sont restés stables à 5 ans dans l'étude à long terme OLE (AD-1225).

Hyperéosinophilie

Les patients traités par le dupilumab ont initialement présenté une augmentation moyenne de leur taux d'éosinophiles par rapport à leur taux à l'inclusion dans l'étude, supérieure à celle du groupe placebo dans les indications de dermatite atopique, d'asthme, de polypose naso-sinusienne, de BPCO et d'UCS. Les taux d'éosinophiles ont ensuite diminué au cours de l'étude, revenant quasiment à leurs valeurs à l'inclusion dans l'étude. Les taux d'éosinophiles sont revenus à leurs valeurs à l'inclusion au cours de l'étude de tolérance d'extension en ouvert dans l'asthme (TRAVERSE). Le taux sanguin moyen d'éosinophiles a diminué jusqu'à être inférieur à sa valeur à l'inclusion à la semaine 20 et a été maintenu jusqu'à 5 ans dans l'étude à long terme OLE (AD-1225). Comparé au placebo, aucune augmentation du taux moyen d'éosinophiles sanguins n'a été observée dans le PN (études PRIME et PRIME2). Les taux d'éosinophiles moyens et médians chez les patients atteints d'œsophagite à éosinophiles sous traitement à l'étude ou chez ceux atteints de BPCO (études BOREAS et NOTUS) ont baissé jusqu'à se rapprocher de leurs taux à l'inclusion ou sont restés à des taux inférieurs à ceux de l'inclusion.

Une hyperéosinophilie apparue sous traitement (≥ 5 000 cellules/µl) a été observée chez < 3 % des patients traités par dupilumab et < 0,5 % des patients traités par placebo (études SOLO1, SOLO2, AD1021, DRI12544, QUEST et VOYAGE ; SINUS-24 et SINUS-52 ; études PRIME et PRIME2 ; Parties A et B de l'étude TREET ; BOREAS et NOTUS ; et études CUPID A , B et C).

Une hyperéosinophilie apparue sous traitement (≥ 5 000 cellules/µl) a été observée chez 8,4 % des patients traités par dupilumab et 0 % des patients traités par placebo dans l'étude AD-1539, avec une diminution des taux médians d'éosinophiles sanguins en dessous des taux à l'inclusion à la fin de la période de traitement.

Infections

Dans les études cliniques de 16 semaines portant sur le traitement en monothérapie de la dermatite atopique chez l'adulte, des infections graves ont été rapportées chez 1,0 % des patients recevant le placebo et chez 0,5 % des patients traités par dupilumab. Dans l'étude CHRONOS de 52 semaines conduite dans la dermatite atopique chez l'adulte, des infections graves ont été rapportées chez 0,6 % des patients traités par le placebo et chez 0,2 % des patients traités par dupilumab. Le taux d'infections graves est resté stable à 5 ans dans l'étude à long terme OLE (AD-1225).

Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence globale des infections dans le groupe dupilumab comparé au groupe placebo sur l'ensemble des données de sécurité issues des études cliniques conduites dans l'asthme. L'analyse des données de sécurité sur 24 semaines, a mis en évidence des infections graves rapportées chez 1,0% des patients traités par dupilumab et 1,1% des patients recevant le placebo. Dans l'étude QUEST de 52 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 1,3% des patients traités par dupilumab et chez 1,4% des patients recevant le placebo.

Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence globale des infections dans le groupe dupilumab comparé au groupe placebo sur l'ensemble des données de sécurité issues des études cliniques conduites dans la polypose naso-sinusienne. Dans l'étude SINUS-52 de 52 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 1,3 % des patients traités par dupilumab et chez 1,3 % des patients traités par placebo.

Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence globale des infections dans le groupe dupilumab comparé au groupe placebo sur l'ensemble des données de sécurité issues des études cliniques conduites dans le PN. Dans l'ensemble des données de sécurité, des infections graves ont été rapportées chez 1,3 % des patients traités par dupilumab et chez 1,3 % des patients traités par placebo.

L'incidence globale des infections était plus élevée dans le groupe dupilumab (32,0 %) comparé au groupe placebo (24,8 %) sur l'ensemble des données de sécurité de 24 semaines issues de l'étude TREET (Parties A et B) conduite dans l'œsophagite à éosinophiles. L'incidence globale des infections était plus élevée dans le groupe placebo (41,2 %) comparé au groupe dupilumab (35,8 %) dans l'étude EoE KIDS (partie A) conduite dans l'oesophagite à éosinophiles. Dans l'étude des données de sécurité de 24 semaines des études EoE TREET (parties A et B), des infections graves ont été rapportées chez 0,5 % des patients traités par dupilumab et chez 0 % des patients traités par placebo. Aucune infection grave n'a été rapportée dans l'étude EoE KIDS (partie A) conduite dans l'oesophagite à éosinophiles. Les infections des voies respiratoires supérieures, incluant plusieurs affections, y compris, mais sans s'y limiter, COVID-19, la sinusite, l'infection des voies respiratoires, étaient quantitativement plus élevées avec le dupilumab (17,2 %) qu'avec le placebo (10,3 %) dans l'étude EoE TREET (parties A et B), et avec le dupilumab (26,9 %) comparé au placebo (20,6 %) dans l'étude EoE KIDS (partie A).

Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence globale des infections dans le groupe dupilumab comparé au placebo, sur l'ensemble des données de sécurité issues des études cliniques conduites dans la BPCO. Des infections graves ont été rapportées chez 4,9 % des patients traités par dupilumab et chez 4,8 % des patients traités par placebo.

Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence globale des infections dans le groupe dupilumab comparé au placebo, sur l'ensemble des données de sécurité issues des études cliniques conduites dans l'UCS. Dans l'étude des données de sécurité, des infections graves ont été rapportées chez 0,5 % des patients traités par dupilumab et 0,5 % des patients traités par placebo.

Immunogénicité

Comme toutes les protéines thérapeutiques, le dupilumab possède un potentiel d'immunogénicité.

La production d'anticorps anti-médicament spécifiques (antidrug antibody, ADA) n'a généralement pas eu d'un impact sur l'exposition, la sécurité ou l'efficacité du dupilumab.

Environ 5 % des patients atteints de dermatite atopique, d'asthme ou de polypose naso-sinusienne et ayant reçu le dupilumab 300 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des ADA contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 2 % présentaient des anticorps neutralisants. Des résultats similaires ont été observés chez les patients adultes atteints de PN qui ont reçu dupilumab 300 mg 1x/2 semaines pour 24 semaines, chez les patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 11 ans) atteints de dermatite atopique ayant reçu le dupilumab 200 mg 1x/2 semaines, 200 mg 1x/4 semaines ou 300 mg 1x/4 semaines pendant 16 semaines et chez les patients (âgés de 6 à 11 ans) présentant un asthme et ayant reçu le dupilumab 100 mg

1x/2 semaines ou 200 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines. Des réponses similaires aux ADA ont été observées chez les patients adultes présentant une dermatite atopique traités par dupilumab jusqu'à 5 ans dans l'étude de long terme OLE (AD-1225).

Environ 16 % des patients adolescents atteints de dermatite atopique ayant reçu le dupilumab 300 mg ou 200 mg 1x/2 semaines pendant 16 semaines ont développé des anticorps contre le dupilumab.

Environ 3 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 5 % présentaient des anticorps neutralisants.

Environ 9 % des patients asthmatiques qui ont reçu le dupilumab à raison de 200 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des anticorps contre le dupilumab. Environ 4 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 4 % présentaient des anticorps neutralisants.

Environ 1 % des patients âgés de 1 an et plus atteints d'œsophagite à éosinophiles ayant reçu le dupilumab à raison de 300 mg 1x/semaine (≥ 40kg), ou de 300 mg 1x/2 semaines (≥ 30 kg à < 60 kg), de 200 mg 1x/2 semaines (≥ 15 kg à < 30 kg), ou de 100 mg 1x/2 semaines (≥ 5 kg à < 15 kg) pendant 52 semaines ont développé des anticorps contre le dupilumab ; les réponses en ADA n'étaient ni persistantes ni neutralisantes.

Environ 8 % des patients atteints de BPCO ayant reçu le dupilumab à raison de 300 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des anticorps dirigés contre le dupilumab. Environ 3 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 3 % présentaient des anticorps neutralisants.

Environ 4,7 % des patients adultes atteints d'UCS ayant reçu le dupilumab à raison de 300 mg 1x/2 semaines et des patients adolescents atteints d'UCS ayant reçu 300 mg ou 200 mg 1x/2 semaines pendant 24 semaines ont développé des anticorps dirigés contre le dupilumab ; environ 0,5 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 1% présentaient des anticorps neutralisants.

Indépendamment de leur âge ou de leur population, jusqu'à 7 % des patients dans les groupes placebo étaient positifs pour les anticorps contre le dupilumab. Jusqu'à 3 % d'entre eux ont présenté une réponse en ADA persistante et jusqu'à 2 % présentait des anticorps neutralisants.

Moins de 1 % des patients qui ont reçu dupilumab aux schémas posologiques recommandés a présenté un titre élevé d'ADA associé à une diminution de l'exposition et de l'efficacité. De plus, un patient présentant une maladie sérique et un patient présentant une réaction de type maladie sérique (< 0,1 %) qui ont présenté des taux élevés d'ADA ont été observés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Dermatite atopique

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

La tolérance du dupilumab a été évaluée dans une étude réalisée chez 250 patients âgés de 12 à 17 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère (AD-1526). Le profil de tolérance du dupilumab chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 16 était similaire au profil de tolérance observé dans les études réalisées chez des adultes présentant une dermatite atopique.

Enfants âgés de 6 à 11 ans

La tolérance du dupilumab a été évaluée dans une étude réalisée chez 367 patients âgés de 6 à 11 ans présentant une dermatite atopique sévère (AD-1652). Le profil de tolérance du dupilumab avec des CST concomitants chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 16 était similaire au profil de tolérance observé dans les études réalisées chez des adultes et des adolescents présentant une dermatite atopique.

Enfants âgés de 6 mois à 5 ans

La tolérance du dupilumab avec des CST concomitants a été évaluée dans une étude réalisée chez 161 patients âgés de 6 mois à 5 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère, dont un sousgroupe de 124 patients atteints de dermatite atopique sévère (AD-1539). Le profil de tolérance du dupilumab avec des CST concomitants chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 16 était similaire au profil de tolérance observé dans les études réalisées chez des adultes et des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans présentant une dermatite atopique.

Dermatite atopique des mains et des pieds

La tolérance du dupilumab a été évaluée chez 27 patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère des mains et des pieds (AD-1924). Le profil de tolérance du dupilumab chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 16 était similaire au profil de tolérance observé dans les études réalisées chez des adultes et des patients pédiatriques âgés de 6 mois et plus présentant une dermatite atopique modérée à sévère.

Asthme

Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

Un total de 107 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme ont été inclus dans l'étude QUEST de 52 semaines. Le profil de tolérance observé était similaire à celui observé chez les adultes.

La tolérance à long terme du dupilumab a été évaluée chez 89 patients adolescents inclus dans une étude d'extension en ouvert conduite dans l'asthme modéré à sévère (TRAVERSE). Dans cette étude, les patients ont été suivis jusqu'à 96 semaines. Le profil de tolérance du dupilumab dans TRAVERSE correspondait à celui observé dans les études pivots conduites dans l'asthme avec des durées de traitement allant jusqu'à 52 semaines.

Enfants âgés de 6 à 11 ans

Chez les enfants âgés de 6 à 11 ans présentant un asthme modéré à sévère (étude VOYAGE),l'effet indésirable supplémentaire oxyurose a été signalé chez 1,8 % (5 patients) dans les groupes dupilumab mais chez aucun patient dans le groupe placebo. Tous les cas d'oxyurose étaient d'intensité légère à modérée et les patients ont été traités après administration d'un médicament antihelminthique sans arrêt du traitement par dupilumab.

Chez les enfants âgés de 6 à 11 ans présentant un asthme modéré à sévère, une hyperéosinophilie (éosinophiles sanguins ≥ 3 000 cellules/µl ou considérée par l'investigateur comme étant un événement indésirable) a été rapportée chez 6,6 % des patients des groupes dupilumab et chez 0,7 % des patients du groupe placebo. La plupart des cas d'hyperéosinophilie étaient d'intensité légère à modérée et non associés à des symptômes cliniques. Ces cas étaient transitoires, ont diminué au cours du temps et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement par dupilumab.

La tolérance à long terme du dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert (EXCURSION) chez des enfants âgés de 6 à 11 ans présentant un asthme modéré à sévère qui avaient précédemment participé à l'étude VOYAGE. Parmi les 365 patients ayant participé à l'étude EXCURSION, 350 ont suivi un traitement de 52 semaines et 228 ont suivi un traitement d'une durée cumulative de 104 semaines (VOYAGE et EXCURSION). Le profil de tolérance à long terme du dupilumab dans EXCURSION correspondait à celui observé dans l'étude pivot conduite dans l'asthme (VOYAGE) pendant 52 semaines de traitement.

Œsophagite à éosinophiles (OeE)

Adolescents (de 12 à 17 ans)

Un total de 99 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints d'OeE ont été inclus dans les études TREET (Parties A et B). Le profil de tolérance observé était similaire à celui observé chez les adultes.

Enfants de 1 à 11 ans

La tolérance du dupilumab a été évaluée dans un essai chez 101 enfants âgés de 1 à 11 ans atteints d'œsophagite à éosinophiles (étude EoE KIDS Partie A). Le profil de tolérance du dupilumab chez ces patients jusqu'à la semaine 16 était similaire à celui observé chez les patients adultes et adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints d'œsophagite à éosinophiles.

Un total de 98 patients ayant terminé la partie A ont eu la possibilité d'intégrer une période d'extension de traitement actif de 36 semaines (EoE KIDS Partie B). Le profil de tolérance du dupilumab jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de tolérance observé à la semaine 16.

Urticaire chronique spontanée

Adolescents (12 à 17 ans)

La tolérance du dupilumab a été évaluée chez 12 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant une urticaire chronique spontanée et participant aux études CUPID (études A, B et C). Un évènement indésirable a été rapporté chez un adolescent traité par le dupilumab.

Tolérance à long terme

Dermatite atopique

Le profil de tolérance du dupilumab + CST (CHRONOS) chez les patients adultes présentant une dermatite atopique suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de tolérance observé à la semaine 16. La tolérance à long-terme du dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert chez des patients âgés de 6 mois à 17 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère (AD-1434). Le profil de tolérance du dupilumab chez les patients suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de tolérance observé à la semaine 16 dans les études AD-1526, AD-1652 et AD1539. Le profil de tolérance à long terme du dupilumab observé chez les enfants et les adolescents correspondait à celui observé chez les adultes présentant une dermatite atopique.

Dans l'étude d'extension de phase 3 en ouvert et multicentrique (OLE) (AD-1225), la tolérance à long terme de doses répétées de dupilumab a été évaluée chez 2 677 adultes présentant une dermatite atopique modérée à sévère recevant une posologie de 300 mg une fois par semaine (99,7 %), dont 179 ont été suivis dans cette étude pendant au moins 260 semaines. Le profil de tolérance à long terme observé dans cette étude jusqu'à 5 ans correspondait généralement au profil de tolérance à long terme observé dans les études contrôlées du dupilumab.

Asthme

Le profil de tolérance du dupilumab dans l'étude de tolérance à long terme sur 96 semaines (TRAVERSE) correspondait à celui observé dans les études pivots conduites dans l'asthme avec des durées de traitement allant jusqu'à 52 semaines.

Le profil de tolérance du dupilumab chez les enfants asthmatiques âgés de 6 à 11 ans ayant participé à l'étude de tolérance à long terme de 52 semaines (EXCURSION) correspondait à celui observé dans l'étude pivot conduite dans l'asthme (VOYAGE) pendant 52 semaines de traitement.

Polypose naso-sinusienne

Le profil de tolérance du dupilumab chez les adultes présentant une polypose naso-sinusienne suivis jusqu'à 52 semaines de traitement correspondait au profil de tolérance observé à 24 semaines.

Œsophagite à éosinophiles

Le profil de tolérance du dupilumab jusqu'à la semaine 52, chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans (étude TREET partie C) et les enfants âgés entre 1 et 11 ans (étude EoE KIDS partie B)  correspondait généralement au profil de tolérance observé à 24 semaines, dans les parties A et B de l'étude TREET et à la semaine 16 dans la partie A de l'étude EoE KIDS.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V