Aucune.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont montré des effets tératogènes suite à une exposition quotidienne tout au long de l'organogenèse (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de l'hydroxocobalamine chez la femme enceinte et le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Toutefois, compte tenu :

• du nombre limité de deux injections d'hydroxocobalamine,

• du caractère potentiellement mortel d'une intoxication au cyanure,

• de l'absence de traitement alternatif,

l'hydroxocobalamine peut être administrée chez la femme enceinte.

Les professionnels de la santé doivent signaler rapidement au titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché et/ou aux Autorités de Santé toute exposition à Cyanokit en cours de grossesse, qu'elle ait été décelée avant ou après le traitement par Cyanokit, et assurer un suivi attentif de la grossesse et de son issue.

Allaitement

L'hydroxocobalamine étant administrée dans des situations potentiellement mortelles, l'allaitement ne constitue pas une contre-indication à son utilisation. En l'absence de données concernant les nourrissons allaités, il est recommandé d'interrompre l'allaitement après l'administration de Cyanokit.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité n'a été menée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Le traitement d'une intoxication au cyanure doit inclure un contrôle immédiat de la fonction respiratoire, une oxygénation et une hydratation adaptées, un monitoring cardio-vasculaire et le traitement symptomatique des convulsions. Les mesures de décontamination devront être adaptées à la voie d'exposition.

Cyanokit ne se substitue pas à une oxygénothérapie et son administration ne doit en aucun cas retarder la mise en œuvre des mesures mentionnées ci dessus.

L'existence et la gravité d'une intoxication au cyanure sont souvent initialement inconnues. Il n'existe pas de test sanguin largement répandu permettant de confirmer rapidement une intoxication au cyanure. La prise en charge sera basée sur le tableau clinique et/ou les signes et symptômes d'intoxication au cyanure.

Une intoxication au cyanure peut survenir par exposition à des fumées d'incendie dans un espace clos, par inhalation, par ingestion ou par contact cutané. Les sources d'intoxication au cyanure comprennent l'acide cyanhydrique et les sels de cyanure, les substances cyanogènes, y compris les plantes cyanogènes, les nitriles aliphatiques, ou l'exposition prolongée au nitroprussiate de sodium.

Signes et symptômes d'une intoxication au cyanure

Les signes et symptômes fréquents d'une intoxication au cyanure comprennent : nausées, vomissements, maux de tête, altération de l'état neurologique (par exemple confusion, désorientation), sensation d'oppression thoracique, dyspnée, tachypnée ou hyperpnée (phase précoce), bradypnée ou apnée (phase tardive), hypertension (phase précoce) ou hypotension (phase tardive), collapsus cardio- vasculaire, convulsions ou coma, mydriase et concentration plasmatique en lactate > 8 mmol/L.

Dans le cas de nombreuses victimes, lors d'acte de terrorisme ou d'accident chimique, les symptômes liés à la panique, tels que tachypnée et vomissements, peuvent ressembler aux signes précoces d'une intoxication au cyanure. La présence d'une altération de l'état neurologique (confusion et désorientation) et/ou de mydriase suggère une intoxication au cyanure.

Inhalation de fumées

Toutes les victimes ayant inhalé des fumées ne souffrent pas nécessairement d'intoxication au cyanure, mais elles peuvent présenter des brûlures, des traumatismes et avoir été exposées à d'autres substances toxiques responsables d'une aggravation du tableau clinique. Avant d'administrer Cyanokit, il est recommandé d'examiner les personnes concernées pour rechercher la présence des éléments suivants :

• exposition aux fumées lors d'incendie dans un espace clos

• présence de suie autour de la bouche, du nez et/ou dans l'oropharynx

• altération de l'état neurologique.

  
  

  Dans ces circonstances, une hypotension et/ou une concentration plasmatique en lactate ≥ 10 mmol/L (supérieure à celle mentionnée dans les signes et symptômes en raison du fait que le monoxyde de carbone contribue à la concentration plasmatique de l'acide lactique) suggèrent fortement une intoxication au cyanure. En présence des signes mentionnés ci-dessus le traitement par Cyanokit ne doit pas attendre la détermination de la concentration plasmatique en lactate.

  
  

  Réactions d'hypersensibilité

  
  

  Une hypersensibilité confirmée à l'hydroxocobalamine ou à la vitamine B12 doit être prise en compte dans l'évaluation du rapport bénéfice-risque avant l'administration de Cyanokit car des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients traités par l'hydroxocobalamine (voir rubrique Effets indésirables).

  
  

  Atteintes rénales

  
  

  Des cristaux d'oxalate ont été observés dans les urines de volontaires sains ayant reçu de l'hydroxocobalamine. Des cas d'insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aigüe, défaillance rénale et présence de cristaux d'oxalate de calcium dans les urines ont été rapportés chez des patiens traités par hydroxocobalamine après une intoxication confirmée ou suspectée au cyanure. Dans certains cas, une hémodialyse a pu s'avérer nécessaire pour obtenir la guérison (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, par précaution, après administration de Cyanokit, une surveillance régulière de la fonction rénale (notamment l'urée sanguine et la créatinine sérique) est nécessaire jusqu'à 7 jours après l'administration du médicament.

  
  

  Élévation de la pression artérielle

  
  

  Une élévation transitoire et généralement asymptomatique de la pression artérielle peut survenir chez les patients traités à l'hydroxocobalamine. L'élévation maximale de la pression artérielle a été observée vers la fin de la perfusion (voir rubrique Effets indésirables).

  
  

  Effets sur le dosage du cyanure dans le sang

  
  

  L'hydroxocobalamine abaisse les concentrations en cyanure dans le sang. Bien que la détermination de la concentration sanguine en cyanure ne soit pas requise et ne doive pas retarder le traitement par l'hydroxocobalamine, elle peut être utile pour documenter une intoxication au cyanure. Si une détermination de la concentration sanguine en cyanure est prévue, il est recommandé de prélever l'échantillon de sang avant l'initiation du traitement par Cyanokit.

  Interférence avec l'évaluation des brûlures

  
  

  En raison de sa couleur rouge foncé, l'hydroxocobalamine peut induire une coloration rouge de la peau et peut par conséquent interférer avec l'évaluation des brûlures. Néanmoins, la présence de lésions cutanées, d'œdème et de douleur suggère fortement la présence de brûlures.

  
  

  Interférence avec les examens de laboratoire

  
  

  En raison de sa couleur rouge foncé, l'hydroxocobalamine peut interférer avec la détermination de certains paramètres biologiques (par exemple paramètres biochimiques, hématologiques, de la coagulation et urinaires). Les tests in vitro indiquent que l'importance et la durée de l'interférence dépendent de nombreux facteurs tels que la dose d'hydroxocobalamine, l'analyte, la concentration en analyte, la méthode, l'appareil utilisé, les concentrations en cobalamines-(III) y compris en cyanocobalamine et, dans une certaine mesure, le délai entre le prélèvement de l'échantillon et la mesure.

  
  

  Sur la base des études in vitro et des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires sains, le tableau suivant décrit les interférences avec des examens de laboratoire qui peuvent être observées après une dose de 5 g d'hydroxocobalamine. Après une dose de 10 g, il faut s'attendre à ce que les interférences persistent jusqu'à 24 heures de plus. L'importance et la durée des interférences chez les patients intoxiqués au cyanure peuvent varier en fonction de la sévérité de l'intoxication. Les résultats peuvent varier considérablement en fonction de l'appareil utilisé pour l'analyse, aussi il faut être prudent lors du rapport et de l'interprétation des résultats de laboratoire.

  
  

  Interférences observées in vitro entre l'hydroxocobalamine et des examens de laboratoire

  
  

  Paramètre de laboratoire	Aucune interférence observée	Élévation artificielle*	Diminution artificielle*	Imprévisible***	Durée de l'interférence après une dose de 5 g
  Biochimie	Calcium Sodium Potassium Chlorure Urée Gamma glutamyl transférase (gammaGT)	Créatinine Bilirubine totale et conjuguée** Triglycérides Cholestérol Protéines totales Glucose Albumine Phosphatase alcaline	Alanine aminotransférase (ALAT) Amylase	Phosphate Acide urique Aspartate aminotransférase (ASAT) Créatine kinase (CK) Isoenzyme MB de la créatine kinase (CK- MB) Lactate déshydrogénase (LDH)	24 heures sauf pour la bilirubine (jusqu'à 4 jours)
  Hématologie	Érythrocytes Hématocrite Volume globulaire moyen (VGM) Leucocytes Lymphocytes Monocytes Éosinophiles Neutrophiles Plaquettes	Hémoglobine (Hb) Teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine (TCMH) Concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH)			12 à 16 heures
  Coagulation				Temps partiel de thromboplastine active (TCA) Taux de prothrombine (TP), temps de Quick ou rapport international normalisé (INR)	24 heures

  * Interférence ≥ 10 % observée avec au moins un appareil

  ** Réduction artificielle par la méthode diazo

  *** Résultats contradictoires

  Appareils utilisés : ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys 110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA? Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)

  
  

  L'hydroxocobalamine peut interférer avec tous les paramètres urinaires mesurés par méthodes colorimétriques. Les effets sur ces examens durent habituellement 48 heures après une dose de 5 g, mais peuvent persister plus longtemps. Il faut être prudent lors de l'interprétation d'examens colorimétriques urinaires tant que la chromaturie est présente.

  
  

  Interférence avec l'hémodialyse

  
  

  En raison de sa couleur rouge foncé, l'hydroxocobalamine peut provoquer l'arrêt des machines d'hémodialyse, celles-ci détectant par erreur une « fuite de sang ». Ceci doit être pris en compte avant de débuter une hémodialyse chez des patients traités par l'hydroxocobalamine.

  
  

  Utilisation avec d'autres antidotes du cyanure

  
  

  La sécurité de l'administration simultanée d'autres antidotes du cyanure avec Cyanokit n'a pas été établie (voir rubrique Incompatibilités). Si on prend la décision d'administrer un autre antidote du cyanure avec Cyanokit, ces médicaments ne doivent pas être administrés par la même voie veineuse (voir rubrique Incompatibilités).

  
  

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.