COTELLIC 20 mg cp

Femmes en âge de procréer / Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité d'utiliser deux méthodes efficaces de contraception, telles qu'un préservatif ou une autre méthode barrière (avec spermicide, si disponible) durant le traitement par Cotellic et pendant au moins trois mois à la suite de son arrêt.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Cotellic chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont montré une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Cotellic ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si vraiment nécessaire et après une évaluation étroite du besoin pour la mère et des risques pour le foetus.

Allaitement

L'excrétion de cobimetinib dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement avec Cotellic doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée chez l'homme pour le cobimetinib. Chez l'animal, aucune étude sur la fertilité n'a été menée, mais des effets indésirables sur les organes reproducteurs ont été observés (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.

Avant le début du traitement par Cotellic en association avec le vemurafenib, la présence de la mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé.

Cotellic en association au vemurafenib chez les patients ayant progressés sous un inhibiteur de BRAF

Les données chez les patients traités par l'association de Cotellic et du vemurafenib ayant progressé sous un premier traitement par inhibiteur de BRAF sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de l'association est moindre chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). D'autres options doivent donc être envisagées avant d'initier le traitement par l'association chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF. La séquence des traitements après progression sous un inhibiteur de BRAF n'a pas été établie.

Cotellic en association au vemurafenib chez les patients présentant des métastases cérébrales 

Des données limitées montrent que la sécurité de l'association de Cotellic et du vemurafenib chez les patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600 avec métastases cérébrales est cohérente avec le profil de tolérance connu de Cotellic en association avec le vemurafenib. L'efficacité de l'association de Cotellic et vemurafenib chez ces patients n'a pas été évaluée. L'activité intracrânienne de Cotellic n'est pas connue (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Hémorragie

Des évènements hémorragiques, y compris des évènements hémorragiques majeurs peuvent survenir (voir rubrique Effets indésirables).

La prudence est de rigueur chez les patients présentant d'autres facteurs de risque de saignements, tels que des métastases cérébrales, et/ou chez les patients qui utilisent des médicaments concomitants qui augmentent le risque hémorragique (notamment des antiagrégants plaquettaires ou des anticoagulants). Pour la prise en charge d'une hémorragie, se reporter à la rubrique Posologie et mode d'administration.

Rétinopathie séreuse

Des rétinopathies séreuses (accumulation de liquide dans les couches de la rétine) ont été rapportées chez des patients traités par des inhibiteurs de MEK, y compris Cotellic (voir rubrique Effets indésirables). La majorité des événements ont été rapportés sous les termes choriorétinopathie ou décollement de la rétine.

Le délai médian de première survenue des événements à type de rétinopathie séreuse était de 1 mois (entre 0 et 9 mois). La plupart des événements rapportés dans les études cliniques ont été réversibles ou se sont améliorés jusqu'à un grade 1 après une interruption de traitement ou une réduction de dose.

Une recherche de symptômes de troubles visuels ou d'aggravation de troubles visuels existants doit être effectuée à chaque visite. En cas d'apparition de symptômes de troubles visuels ou d'aggravation de troubles visuels existants, un examen ophtalmologique est recommandé. En cas de diagnostic de rétinopathie séreuse, le traitement par Cotellic doit être interrompu jusqu'à l'amélioration des symptômes visuels à un grade ≤ 1. Une rétinopathie séreuse peut être prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de dose ou par l'arrêt du traitement (voir le Tableau 1 à la rubrique Posologie et mode d'administration).

Dysfonction ventriculaire gauche

Une diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales a été observée chez des patients traités par Cotellic (voir rubrique Effets indésirables).

Le délai médian de survenue initiale de ce type d'événement était de 4 mois (entre 1 à 13 mois).

La FEVG doit être contrôlée avant le début du traitement afin d'évaluer les valeurs initiales, après le premier mois de traitement et tous les trois mois par la suite, ou selon les indications cliniques jusqu'à l'arrêt du traitement. La diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales peut être prise en charge par une interruption temporaire du traitement, une réduction posologique ou un arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez tous les patients reprenant le traitement à une dose de Cotellic réduite, une évaluation de la FEVG doit être effectuée à environ 2 semaines, 4 semaines, 10 semaines et 16 semaines, puis selon les indications cliniques.

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à la limite inférieure de la normale (LIN) ou inférieure à 50 %.

Anomalies du bilan hépatique

Des anomalies du bilan hépatique peuvent survenir lorsque Cotellic est utilisé en association avec le vemurafenib et lorsque le vemurafenib est utilisé seul (se référer à son RCP).

Des anomalies du bilan hépatique, telles que des augmentations en Alanine Aminotransférase (ALAT), Aspartate Aminotransférase (ASAT) et Phosphatases Alcalines (PAL), ont été observées chez les patients traités par Cotellic associé au vemurafenib (voir rubrique Effets indésirables).

Les anomalies du bilan hépatique doivent être surveillées par des analyses sanguines explorant la fonction hépatique avant l'initiation du traitement en association et tous les mois pendant le traitement, ou plus fréquemment si cliniquement indiquées (voir rubrique Posologie et mode d'administration). 

Les anomalies du bilan hépatique de grade 3 doivent être prises en charge par une interruption temporaire du traitement par vemurafenib ou une réduction de dose de vemurafenib. Les anomalies du bilan hépatique de grade 4 doivent être prises en charge par une interruption temporaire de traitement, une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement par Cotellic et vemurafenib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Rhabdomyolyse et élévations de la CPK

Des cas de rhabdomyolyses ont été rapportés chez des patients traités par Cotellic (voir rubrique Effets indésirables).

Si une rhabdomyolyse est diagnostiquée, le traitement par Cotellic doit être interrompu et le taux de CPK et les autres symptômes doivent être surveillés jusqu'à la résolution. Selon la sévérité de la rhabdomyolyse, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des élévations de la CPK de grade 3 et 4, y compris des élévations asymptomatiques par rapport à la valeur mesurée préalablement à la mise en œuvre du traitement, sont également survenues chez les patients recevant Cotellic en association avec le vemurafenib dans les études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Le délai médian de première survenue de l'élévation de la CPK de grade 3 ou 4 était de 16 jours (variant de 11 jours à 10 mois); le délai médian jusqu'à la résolution complète était de 16 jours (variant de 2 jours à 15 mois).

Les taux sériques de CPK et de créatinine doivent être mesurés avant le début du traitement afin d'établir des valeurs de référence, puis surveillés mensuellement au cours du traitement ou selon le contexte clinique. En cas d'élévation de la CPK sérique, les signes et les symptômes évocateurs d'une rhabdomyolyse ou d'autres causes doivent être recherchés. En fonction de la sévérité des symptômes ou de l'élévation de la CPK, une interruption du traitement, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Diarrhée

Des cas de diarrhée grave et _{de grade ≥} 3 ont été rapportés chez des patients traités avec Cotellic. Les diarrhées doivent être prises en charge par des agents anti-diarrhéiques et des soins de support. Pour les diarrhées de grade ≥ 3 qui apparaissent en dépit de soins de support, Cotellic et le vemurafenib doivent être interrompus jusqu'à ce que la diarrhée s'améliore à un grade ≤ 1. Si une diarrhée de grade ≥ 3 se reproduit, la dose de Cotellic et vemurafenib doit être réduite (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Interaction médicamenteuse : inhibiteurs du CYP3A

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A pendant le traitement par Cotellic doit être évitée. La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'un inhibiteur modéré du CYP3A avec Cotellic. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche d'effets indésirables et des adaptations posologiques doivent être appliquées si cliniquement indiqué (voir Tableau 1 à la rubrique Posologie et mode d'administration).

Allongement de l'intervalle QT

Si l'intervalle QTc dépasse 500 ms au cours du traitement, se référer aux rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi du RCP du vemurafenib.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant les troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Cotellic a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des troubles visuels ont été rapportés chez certains patients traités par le cobimetinib lors des études cliniques (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). Les patients doivent être incités à ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines s'ils présentent des troubles visuels ou tout autre effet indésirable altérant leur aptitude.

Effets d‘autres médicaments sur le cobimetinib

Inhibiteurs du CYP3A

Le cobimetinib est métabolisé par le CYP3A et l'aire sous la courbe du cobimetinib a été augmentée de sept fois en présence d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) chez des sujets sains. La magnitude de l'interaction peut être plus faible chez les patients.

Inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A pendant le traitement par cobimetinib doit être évitée.

Les inhibiteurs puissants du CYP3A comprennent, de manière non exhaustive, le ritonavir, le cobicistat, le télaprevir, le lopinavir, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole, la néfazodone et le jus de pamplemousse. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche d'effets indésirables. Pour les inhibiteurs puissants utilisés en courte durée, pendant 7 jours ou moins, envisager l'interruption du traitement par Cotellic pendant la durée du traitement par l'inhibiteur du CYP3A.

Inhibiteurs modérés du CYP3A (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

La prudence est de rigueur lorsque le cobimetinib est administré de manière concomitante avec un inhibiteur modéré de CYP3A. Les inhibiteurs modérés du CYP3A comprennent, de manière non exhaustive, l'amiodarone, l'érythromycine, le fluconazole, le miconazole, le diltiazem, le vérapamil, la délavirdine, l'amprénavir, le fosamprénavir, l'imatinib. Lorsque le cobimetinib est administré de manière concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A, les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche d'effets indésirables.

Inhibiteurs faibles du CYP3A 

Le cobimetinib peut être administré de manière concomitante avec des inhibiteurs faibles du CYP3A sans adaptation posologique.

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante du cobimetinib avec des inducteurs puissants du CYP3A n'a pas été évaluée dans un essai clinique, cependant, une réduction de l'exposition à cobimetinib est probable. En conséquence, l'utilisation concomitante d'inducteurs modérés et puissants du CYP3A (ex : carbamazépine, rifampicine, phénytoïne, et millepertuis) doit être évitée. D'autres agents non inducteurs ou faiblement inducteurs du CYP3A doivent être envisagés. Les concentrations en cobimetinib étant probablement réduites de manière significative lors d'une administration concomitante avec des inducteurs modérés à puissants du CYP3A, l'efficacité chez le patient peut être compromise.

Inhibiteurs de la P-glycoprotéine

Le cobimetinib est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp). L'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp comme la ciclosporine et le vérapamil peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques de cobimetinib.

Effets du cobimetinib sur d'autres médicaments

Substrats des CYP3A et CYP2D6

Une étude d'interaction médicamenteuse menée chez des patients cancéreux a montré que les concentrations plasmatiques en midazolam (un substrat sensible du CYP3A) et en dextrométhorphane (un substrat sensible du CYP2D6) n'étaient pas altérées en présence de cobimetinib.

Substrats du CYP1A2

In vitro, le cobimetinib est un inducteur potentiel du CYP1A2 et peut par conséquent réduire l'exposition des substrats de cette enzyme, tels que la théophylline. Aucune étude clinique d'interaction médicamenteuse n'a été menée pour évaluer la pertinence clinique de cette observation.

Substrats de la BCRP

In vitro, le cobimetinib est un inhibiteur modéré de la BCRP (Brest Cancer Resistance Protein). Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée pour évaluer cette observation, et une inhibition cliniquement significative de la BCRP intestinale ne peut être exclue.

Autres agents anticancéreux

Vemurafenib

Aucun signe d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le cobimetinib et le vemurafenib n'a été observé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, par conséquent aucune adaptation posologique n'est recommandée.

Effets du cobimetinib sur les systèmes de transport de médicaments

Des études in vitro ont montré que le cobimetinib n'est pas un substrat des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 intervenant dans le captage hépatique, mais les inhibe faiblement. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été étudiée.

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été menées chez l'adulte uniquement.