COMBIGAN 2 mg/ml + 5 mg/ml 2 mg/5 mg/mL collyre

Grossesse

Il n'existe pas de donnée pertinente concernant la sécurité d'utilisation de l'association fixe brimonidine/timolol chez la femme enceinte. COMBIGAN ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Tartrate de brimonidine

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du tartrate de brimonidine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses maternotoxiques (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu.

Timolol

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses significativement supérieures à celles utilisées dans la pratique clinique (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence de signe de malformation mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin après une exposition à des bêta-bloquants par voie orale. De plus, des signes et symptômes évocateurs d'un blocage bêta-adrénergique (par ex.: bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants étaient administrés avant l'accouchement. Si COMBIGAN est administré avant l'accouchement, le nouveau-né doit être étroitement surveillé durant les premiers jours de sa vie.

Allaitement

Tartrate de brimonidine

Il n'a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait maternel chez la femme, mais elle est excrétée dans le lait des rates allaitantes.

Timolol

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable que des quantités suffisamment importantes soient présentes dans le lait maternel pour provoquer des symptômes cliniques de blocage bêta-adrénergique chez le nourrisson. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

COMBIGAN ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Population pédiatrique

Les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur ou égal à 20 kg, doivent être traités avec précaution et étroitement surveillés en raison de l'incidence élevée et de la sévérité de la somnolence. La sécurité et l'efficacité de COMBIGAN chez les enfants et les adolescents (2 à 17 ans) n'ont pas été établies (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Troubles oculaires 

Lors des essais cliniques, certains patients ont présenté des réactions oculaires de type allergique avec COMBIGAN (conjonctivite allergique et blépharite allergique). Une conjonctivite allergique a été observée chez 5,2% des patients. Sa survenue se situait en général entre le 3^ème et le 9^ème mois et a entraîné un arrêt du traitement dans 3,1% des cas. Une blépharite allergique a été peu fréquemment rapportée (<1%). En cas de réaction allergique, le traitement par COMBIGAN doit être interrompu.

Des réactions oculaires d'hypersensibilité retardée ont été rapportées lors de l'utilisation d'une solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2%, certaines étant associées à une augmentation de la PIO.
COMBIGAN n'a pas été étudié chez les patients atteints de glaucome à angle fermé.

Effets systémiques 

Comme d'autres agents ophtalmiques à usage local, une absorption systémique de COMBIGAN est possible. Aucune augmentation de l'absorption systémique de chacune des substances actives n'a été observée. En raison de la présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et autres effets indésirables similaires à ceux rapportés avec les bêta-bloquants par voie systémique, sont susceptibles de se produire. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique topique est plus faible qu'après une administration systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Troubles cardiaques 

Après administration de timolol, des réactions cardiaques ont été rapportées, y compris, rarement, des décès associés à une insuffisance cardiaque. Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple, cardiopathie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) associés à une hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et il convient d'envisager l'utilisation d'autres substances actives. Les patients atteints de maladies cardiovasculaires doivent être surveillés afin de dépister tout signe d'aggravation de leur maladie et d'effets indésirables.

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bêta-bloquants doivent être administrés avec précaution aux patients atteints de bloc cardiaque du premier degré.

Comme avec les bêta-bloquants systémiques, un arrêt progressif s'impose si une interruption du traitement est requise chez des patients atteints d'une coronaropathie pour éviter le développement de troubles du rythme, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

Troubles vasculaires 

Il convient de traiter avec prudence les patients atteints de troubles/perturbations sévères de la circulation périphérique (c'est-à-dire les formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud).

Troubles respiratoires 

Des réactions respiratoires, dont des décès dus à un bronchospasme chez des patients asthmatiques, ont été rapportées après l'administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.

COMBIGAN doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère/modérée et uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel.

Hypoglycémie/diabète

Les inhibiteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une tendance à l'hypoglycémie spontanée et chez les patients atteints de diabète instable, car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie aiguë.

Hyperthyroïdisme 

Les bêta-bloquants risquent également de masquer les signes d'hyperthyroïdie.

COMBIGAN doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'acidose métabolique et de phéochromocytome non traité.

Maladies de la cornée 

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent provoquer une sécheresse oculaire. Les patients atteints de maladies de la cornée doivent être traités avec prudence.

Autres agents bêta-bloquants

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta-adrénergique systémique peuvent être potentialisés lorsque le timolol est administré à des patients recevant déjà un agent bêta-bloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L'utilisation de deux bêta-bloquants à usage topique n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Réactions anaphylactiques

Durant un traitement par des bêta-bloquants, les patients qui ont des antécédents d'atopie ou de réaction anaphylactique sévère à divers allergènes peuvent se montrer plus sensibles aux expositions répétées à ces allergènes ou réfractaires à l'adrénaline aux doses habituellement utilisées pour le traitement des réactions anaphylactiques.

Décollements de la choroïde 

Des décollements de la choroïde ont été décrits après administration de traitement suppresseur de la sécrétion de l'humeur aqueuse (par exemple : timolol, acétazolamide) à la suite d'une intervention de chirurgie filtrante.

Anesthésie chirurgicale 

Les préparations ophtalmologiques de bêta-bloquants peuvent bloquer les effets bêta-agonistes systémiques de l'adrénaline, par exemple. L'anesthésiste doit être informé que le patient suit un traitement par timolol.

Chlorure de benzalkonium 

Le conservateur contenu dans COMBIGAN, le chlorure de benzalkonium, peut entraîner une irritation oculaire, des symptômes de sécheresse oculaire et peut endommager le film lacrymal et la surface cornéenne en cas d'utilisation prolongée. Les porteurs de lentilles de contact doivent les retirer avant d'effectuer l'instillation et attendre 15 minutes au moins avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium est susceptible de modifier la couleur des lentilles de contact souples. Eviter tout contact avec les lentilles de contact souples.

COMBIGAN doit être utilisé avec précautions chez les patients atteints de sécheresse oculaire et chez les patients dont l'état de la cornée peut être endommagé. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi en cas d'utilisation prolongée.

Phosphates

COMBIGAN contient du phosphate, qui peut entraîner dans de rares cas des taches opaques sur la cornée en raison d'une accumulation de calcium pendant le traitement.

COMBIGAN a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. COMBIGAN est susceptible de causer une vision floue transitoire, des troubles de la vision, une fatigue et/ou une somnolence qui peuvent gêner la conduite des véhicules et l'utilisation des machines. Le patient doit attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou d'utiliser des machines.

Aucune étude d'interaction n'a été menée avec l'association fixe brimonidine/timolol. Bien qu'aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'ait été conduite avec COMBIGAN, la possibilité théorique d'observer un effet additif ou une potentialisation avec les dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en considération.

Des effets additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou une bradycardie marquée pourraient se produire quand une solution ophtalmique contenant des bêta-bloquants est administrée en association avec des inhibiteurs calciques, des bêta-bloquants adrénergiques, des antiarythmiques (incluant l'amiodarone), des glucosides digitaliques, des parasympathomimétiques ou la guanéthidine. De plus, une hypotension a été rapportée dans de très rares cas (<1 sur 10 000) après l'instillation de brimonidine. La prudence est donc recommandée quand COMBIGAN est administré en association avec des antihypertenseurs par voie systémique.

Des mydriases résultant de l'utilisation concomitante de bêta-bloquants ophtalmiques et d'adrénaline (épinéphrine) ont été occasionnellement rapportées. Les bêta-bloquants sont susceptibles d'augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent en outre masquer les signes et symptômes d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'hypertension induite par un arrêt brutal de la clonidine peut être potentialisée par la prise de bêta-bloquants.

Une potentialisation du blocage bêta-adrénergique systémique (par ex. baisse de la fréquence cardiaque, dépression) a été décrite au cours d'un traitement associant des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine, fluoxétine, paroxétine) et du timolol.

L'utilisation concomitante d'un bêta-bloquant et d'anesthésiques peut atténuer la tachycardie de compensation et augmenter le risque d'hypotension (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) : par conséquent l'anesthésiste doit être informé que le patient est traité par COMBIGAN.

La prudence est de mise en cas d'utilisation de COMBIGAN avec des produits de contraste iodés ou lors d'une administration intraveineuse de lidocaïne.

La cimetidine, l'hydralazine et l'alcool peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de timolol.

Aucune donnée n'est disponible sur les taux de catécholamines circulantes après administration de COMBIGAN. La prudence est néanmoins recommandée chez les patients qui prennent des médicaments susceptibles de modifier le métabolisme et le captage des amines circulantes, par exemple la chlorpromazine, le méthylphénidate et la réserpine.

La prudence est conseillée lors de l'initiation (ou du changement de la dose) d'un traitement systémique concomitant (indépendamment de la forme pharmaceutique)pouvant interagir avec les agonistes a-adrénergiques ou interférer sur leur activité, c'est à dire des agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (par exemple : isoprénaline ou prazosine).

Bien qu'aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'ait été menée avec COMBIGAN, il faut envisager la possibilité théorique d'un effet additif sur la baisse de la PIO avec les prostamides, les prostaglandines, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et la pilocarpine.

La brimonidine est contre-indiquée chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) et chez les patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (par exemple : antidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir rubrique Contre-indications). Les patients qui ont reçu un traitement par IMAO devront respecter un délai de 14 jours avant de débuter un traitement avec COMBIGAN.