CLOZAPINE TEVA 100 mg cp séc

Grossesse

Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de la grossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas d'effets délétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, du développement embryo-foetal, de la parturition ou du développement postnatal (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La prudence est nécessaire lors de la prescription chez la femme enceinte.

Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (y compris la clozapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de développer des effets indésirables notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage de sévérité et de durée variables après l'accouchement. Il a été rapporté des agitations, des hypertonies, des hypotonies, des tremblements, des somnolences, des détresses respiratoires, ou des troubles de l'alimentation. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

Les études animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et qu'elle affecte le nourrisson. Par conséquent, les mères sous CLOZAPINE TEVA ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Les données disponibles et limitées sur les effets de la clozapine sur la fertilité humaine ne sont pas concluantes. Chez les rats mâles et femelles, la clozapine n'a pas affecté la fertilité lorsqu'elle a été administrée jusqu'à des doses de 40 mg/kg, correspondant à doses équivalentes de 6,4 mg/kg chez l'homme ou approximativement un tiers de la dose maximale autorisée chez l'homme adulte.

Femmes en âge de procréer

Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par CLOZAPINE TEVA peut entraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates.

Agranulocytose

La clozapine peut causer une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de décès chez les sujets qui développent une agranulocytose ont nettement diminué depuis l'instauration d'une surveillance de la numération des globules blancs (GB) et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution décrites ci-après sont par conséquent obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles.

En raison des risques associés à la clozapine, l'emploi de ce médicament est limité aux patients pour lesquels le traitement est indiqué comme mentionné à la rubrique Indications thérapeutiques et :

·         qui présentent initialement un bilan leucocytaire normal (nombre de GB = 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) et un nombre absolu de PNN = 2000/mm³ (2,0x10⁹/l), et

·         chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminés régulièrement, c'est-à-dire : une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. La surveillance doit être poursuivie  tout au long du traitement et pendant les  4 semaines qui suivent l'arrêt complet de CLOZAPINE TEVA.

Avant d'instaurer le traitement par CLOZAPINE TEVA, il convient d'effectuer une numération de la formule sanguine (voir la rubrique « Agranulocytose »), de même qu'un examen physique et une anamnèse. Les patients avec des antécédents de maladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques lors de l'examen clinique doivent être adressés à un spécialiste pour subir d'autres examens, pouvant inclure un ECG. Ces patients ne seront traités que si les bénéfices attendus l'emportent clairement sur les risques (voir rubrique Contre-indications). Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant le traitement.

Surveillance des nombres de leucocytes et du nombre absolu de neutrophiles (PNN)

La numération leucocytaire et une numération différentielle doivent être effectuées dans les 10 jours précédant l'instauration du traitement par CLOZAPINE TEVA afin de s'assurer que seuls les patients présentant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB= 3500/mm³ (3,5x10⁹/l)) et nombre absolu de PNN (= 2000/mm³ (2,0x10⁹/l)) recevront CLOZAPINE TEVA. Après le début d'un traitement par CLOZAPINE TEVA, le nombre de leucocytes et de PNN doit être régulièrement contrôlé et surveillé chaque semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.

Cette surveillance doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 4 semaines après l'arrêt complet de CLOZAPINE TEVA ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir ci-dessous « Faible nombre de GB/PNN »). A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dès l'apparition d'une infection quelle qu'elle soit, de fièvre, d'angine ou d'autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération leucocytaire et une numération différentielle doivent être réalisées immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d'infection.

Faible nombre de GB/PNN

Si, en cours de traitement par CLOZAPINE TEVA, le nombre de GB chute entre 3500/mm3 (3,5x10⁹/l) et 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) ou si le nombre absolu de PNN chute entre 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) et 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), des évaluations hématologiques doivent être réalisées au moins deux fois par semaine jusqu'à stabilisation du nombre de GB et du nombre absolu de PNN dans un intervalle de 3000-3500/mm³ (3,0-3,5x10⁹/l) et 1500-2000/mm³ (1,5-2,0x10⁹/l) respectivement, ou plus.

L'arrêt immédiat du traitement par CLOZAPINE TEVA est impératif si le nombre de GB est inférieur à 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) ou si le nombre absolu de PNN est inférieur à 1500/mm³ (1,5x10⁹/l) pendant le traitement par CLOZAPINE TEVA. Dans ce cas, la numération leucocytaire et la numération différentielle doivent être examinées quotidiennement, et les patients doivent être mis sous surveillance attentive à la recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d'autres symptômes évocateurs d'une infection.

Il est recommandé de confirmer les valeurs hématologiques en procédant à deux numérations de la formule sanguine deux jours consécutifs ; cependant, le traitement par CLOZAPINE TEVA doit être interrompu après la première numération.

Après l'arrêt de CLOZAPINE TEVA, l'évaluation hématologique est nécessaire jusqu'à normalisation hématologique.

Tableau 1

Si malgré l'arrêt du traitement par CLOZAPINE TEVA, le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) ou si le nombre absolu de PNN chute en deçà de 1000/mm³ (1,0x10⁹/l), le patient doit être pris en charge par un hématologue expérimenté.

Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques

Les patients qui ont dû arrêter CLOZAPINE TEVA suite à un déficit en GB ou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats de NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitement par clozapine.

Arrêt du traitement pour d'autres raisons

Chez les patients qui ont été traités par CLOZAPINE TEVA pendant plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par CLOZAPINE TEVA a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18 semaines suivant la reprise à posologie progressive du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autres précautions

Ce médicament contient du lactose.

Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Eosinophilie

En cas d'éosinophilie, il est recommandé d'arrêter CLOZAPINE TEVA si le nombre d'éosinophiles dépasse 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) ; le traitement ne peut être redémarré qu'une fois le nombre d'éosinophiles soit redescendu sous la barre des 1000/mm³ (1,0x10⁹/l).

Thrombocytopénie

En cas de thrombocytopénie, il est recommandé d'arrêter CLOZAPINE TEVA si le nombre de plaquettes diminue au-dessous de 50 000/mm³ (50x10⁹/l).

Affections cardiovasculaires

Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncope, peut survenir lors d'un traitement par CLOZAPINE TEVA. Dans de rares cas, le collapsus circulatoire peut être sévère et s'accompagner d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces événements sont davantage susceptibles de se produire en cas de co-administration d'une benzodiazépine ou d'un autre agent psychotrope (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phase d'ajustement initial de la posologie ; en de très rares occasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Les patients qui débutent un traitement par CLOZAPINE TEVA doivent fair l'objet d'une étroite surveillance médicale. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en position orthostatique et en décubitus pendant les premières semaines de traitement.

L'analyse des bases de données de sécurité d'emploi suggère que l'utilisation de la clozapine est associée à un risque accru de myocardite, en particulier mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement. Certains cas de myocardite se sont avérés fatals. On a aussi rapporté des cas de péricardite/épanchement péricardique et de cardiomyopathie en association avec la clozapine ; ces cas incluaient également des cas mortels.

Il convient d'envisager la présence de myocardite ou de cardiomyopathie chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, particulièrement durant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, arythmies, douleurs thoraciques et autres signes et/ou symptômes d'insuffisance cardiaque (par ex. fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou encore des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D'autres symptômes peuvent également survenir tels que les symptômes pseudo-grippaux. En cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie, il convient d'arrêter le traitement par CLOZAPINE TEVA sans délai et d'envoyer immédiatement le patient chez un cardiologue.

Les patients avec myocardite ou cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à CLOZAPINE TEVA.

Infarctus du myocarde

Des cas d'infarctus du myocarde parfois fatals ont été rapportés après la commercialisation. L'évaluation de la causalité était difficile à réaliser dans la majorité des cas en raison de maladies cardiaques préexistantes et d'autres causes plausibles.

Allongement de l'intervalle QT

Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est de rigueur chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou ayant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT.

Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence s'impose lorsqu'on prescrit CLOZAPINE TEVA avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.

Effets indésirables cérébrovasculaires

Une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral a été observé lors d'essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez des patients présentant une démence et traités par des antipsychotiques atypiques. Le risque d'accident vasculaire cérébral était trois fois supérieur dans le groupe traité. Le mécanisme d'augmentation de ce risque n'est pas connu. Une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres patients ne peut être exclue. CLOZAPINE TEVA doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Risque de thromboembolie

Le traitement par la clozapine peut être associé à des troubles thromboemboliques, ainsi l'immobilisation des patients doit être évitée.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis pour la TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par CLOZAPINE TEVA et des mesures préventives doivent être mises en place.

Convulsions

Les patients ayant un antécédent d'épilepsie doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par CLOZAPINE TEVA, car des convulsions dose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. Dans ce cas, il convient de réduire la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant.

Effets anticholinergiques

La clozapine exerce une activité anticholinergique qui peut induire des effets indésirables dans l'ensemble de l'organisme. Il est indiqué de surveiller attentivement les patients en présence d'hypertrophie prostatique et de glaucome à angle fermé. Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, la clozapine a été associée à différents degrés de troubles du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l'obstruction intestinale, au fécalome et à l'iléus paralytique (voir rubrique Effets indésirables). Ces cas ont eu une issue fatale dans de rares occasions. Une vigilance particulière est nécessaire chez les patients recevant parallèlement des médicaments connus pour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certains antidépresseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, qui risquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation.

Fièvre

Au cours du traitement par CLOZAPINE TEVA, les patients peuvent présenter des élévations transitoires de la température à plus de 38°C, particulièrement pendant les trois premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Occasionnellement, elle peut être associée à une diminution ou une augmentation du nombre de GB. Les patients fébriles doivent être évalués attentivement pour éliminer la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée. Si le diagnostic d'un SMN est confirmé, CLOZAPINE TEVA doit être interrompu immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être réalisées.

Troubles métaboliques

Les antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine, ont été associés à des troubles métaboliques susceptibles d'augmenter le risque cardiovasculaire/cérébrovasculaire. Ces troubles métaboliques peuvent inclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et une prise de poids. Bien que les antipsychotiques atypiques puissent induire certains troubles métaboliques, chaque médicament de la classe a sa propre spécificité.

Hyperglycémie

De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés sous traitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pas encore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère avec acido-cétose ou coma hyperosmolaire, ayant parfois conduit au décès, a été observée très rarement chez des patients sans antécédent d'hyperglycémie. Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles, l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution de l'intolérance au glucose et la réintroduction du médicament l'a fait réapparaître. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients ayant commencé un traitement par antipsychotiques atypiques et présentant un diagnostic confirmé de diabète sucré. Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé en début de traitement et périodiquement durant le traitement chez les patients ayant commencé un traitement par un antipsychotique atypique et présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple obésité, antécédents familiaux de diabète). Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé chez les patients développant des symptômes d'hyperglycémie durant le traitement avec un antipsychotique atypique. Dans certains cas, l'hyperglycémie s'est résolue à l'arrêt de l'antipsychotique atypique ; cependant, un traitement antidiabétique a été nécessaire chez certains patients malgré l'interruption du traitement suspecté. L'arrêt du traitement par CLOZAPINE TEVA doit être envisagé en cas d'échec de la prise en charge médicale active de l'hyperglycémie.

Dyslipidémie

Des anomalies lipidiques ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine. Une surveillance clinique, incluant un bilan lipidique à l'initiation du traitement et de façon périodique au cours du traitement, chez les patients traités par CLOZAPINE TEVA, est recommandée.

Prise de poids

Un gain de poids a été observé avec l'utilisation d'antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine. Une surveillance clinique du poids est recommandée.

Effets de rebond de sevrage

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite d'un arrêt brutal de la clozapine, par conséquent, un arrêt progressif du traitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire (par exemple pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitement surveillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue de symptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que : sueurs profuses, céphalées, nausées, vomissements et diarrhées.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de troubles hépatiques stables préexistants peuvent être traités par CLOZAPINE TEVA. Ces patients nécessitent cependant une surveillance régulière de la fonction hépatique. Un contrôle de la fonction hépatique doit aussi être réalisé chez les patients présentant des symptômes évoquant une atteinte hépatique, comme des nausées, des vomissements et/ou une anorexie au cours du traitement par CLOZAPINE TEVA. Si l'élévation des valeurs du bilan biologique hépatique atteint un seuil cliniquement significatif (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) ou si un ictère apparaît, le traitement par CLOZAPINE TEVA doit être arrêté. Il ne pourra être réinstauré (voir le paragraphe "Reprise du traitement après une interruption" de la rubrique Posologie et mode d'administration) qu'après la normalisation du bilan biologique hépatique. Dans de ce cas, la fonction hépatique devra être étroitement contrôlée après la réintroduction de CLOZAPINE TEVA.

Patients âgés de 60 ans et plus

Chez les patients âgés de 60 ans et plus, il est recommandé d'instaurer le traitement à une plus faible dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Une hypotension orthostatique peut se manifester lors d'un traitement par CLOZAPINE TEVA et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assez prolongés, ont été rapportés. Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent être plus sensibles à ces effets du médicament, en particulier ceux dont la fonction cardio-vasculaire est altérée.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent aussi être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de CLOZAPINE TEVA, comme la rétention urinaire et la constipation.

Augmentation de la mortalité chez les sujets âgés atteints de démence :

Des données provenant de deux grandes études observationnelles ont montré que les sujets âgés atteints de démence traités par des antipsychotiques présentent une légère augmentation du risque de décès par rapport à ceux non traités. Il n'existe pas de données suffisantes pour donner une estimation précise de l'importance du risque et la cause de l'augmentation de ce risque n'est pas connue.

CLOZAPINE TEVA n'est pas approuvé pour le traitement des troubles de comportement liés à la démence.

Étant donné la capacité de la clozapine à provoquer une sédation et à abaisser le seuil épileptogène, il convient d'éviter les activités telles que la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines, particulièrement au cours des premières semaines de traitement.

Associations contre-indiquées

Les substances connues pour leur potentiel considérable à inhiber la fonction médullaire ne doivent pas être prises simultanément avec CLOZAPINE TEVA (voir rubrique Contre-indications).

Les antipsychotiques à effet retard (qui ont un potentiel myélosuppresseur) ne doivent pas être administrés en même temps que CLOZAPINE TEVA, car il n'est pas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique le nécessitait, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique Contre-indications).

La consommation d'alcool doit être évitée pendant le traitement par CLOZAPINE TEVA, car il peut potentialiser l'effet sédatif.

Précautions incluant un ajustement posologique

CLOZAPINE TEVA peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que narcotiques, antihistaminiques et benzodiazépines. La prudence est de mise lorsqu'on instaure le traitement par CLOZAPINE TEVA chez des patients qui reçoivent une benzodiazépine ou tout autre psychotrope. Ces patients pourraient présenter un risque accru de collapsus circulatoire pouvant, dans de rares cas, être profond et entraîner un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. On ignore si un ajustement posologique contribue à éviter un collapsus cardiaque ou respiratoire.

En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence est indispensable lors de l'administration concomitante de substances exerçant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.

En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, la clozapine est susceptible de modérer l'effet hypertenseur de la norépinéphrine ou d'autres agents essentiellement alpha-adrénergiques, et d'inverser l'effet hypertenseur de l'épinéphrine.

L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activité de certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d'éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, tel la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient étés rapportés. Les contraceptifs hormonaux (y compris les associations d'oestrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sont des inhibiteurs du CYP 1A2, CYP 3A4 et CYP 2C19. Par conséquent, un ajustement de la posologie de clozapine selon le besoin médical individuel peut être requis lors de l'initiation ou l'arrêt des contraceptifs hormonaux. Comme les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de CLOZAPINE TEVA lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine. En cas d'arrêt brutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.

Il a été rapporté des cas d'interaction médicamenteuse entre le citalopram et la clozapine pouvant augmenter le risque d'évènements indésirables associés à CLOZAPINE TEVA. La nature de cette interaction n'a pas été totalement explicitée.

L'administration simultanée de substances connues pour induire les isozymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine. Les médicaments connus comme inducteurs du CYP1A2 tels que l'oméprazole, peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la clozapine. Une réduction potentielle de l'efficacité de CLOZAPINE TEVA devra être considérée lors de l'administration simultanée avec ces substances.

Autres

L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur le SNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Des cas rares, mais graves, de crises comitiales, dont certaines sont apparues chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délire observés après la coadministration de CLOZAPINE TEVA et d'acide valproïque, ont été signalés. Ces effets sont peut-être imputables à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas encore été déterminé.

La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire les isozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lier à l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée.

Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de CLOZAPINE TEVA avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QTc ou un trouble électrolytique.

Un aperçu des interactions médicamenteuses les plus importantes avec la clozapine est présenté dans le Tableau 2 ci-dessous. La liste n'est pas exhaustive.

Tableau 2 : Les interactions médicamenteuses les plus courantes avec la clozapine