ANCOTIL 500 mg cp

Contraception chez l'homme et chez la femme

La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile, qui est génotoxique et est considérée comme potentiellement tératogène dans l'espèce humaine (voir rubrique Données de sécurité préclinique : Données de sécurité préclinique).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. En cas d'insuffisance rénale, la période de contraception doit être prolongée de 2 mois supplémentaires. Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires féminines en âge de procréer) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. En cas d'insuffisance rénale, la période de contraception doit être prolongée de 2 mois supplémentaires.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction de la flucytosine et d'un de ses métabolites (5-fluorouracile) (teratogenicité et embryotoxicité) (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Dans l'espèce humaine, la flucytosine traverse le placenta.

Les données concernant l'utilisation de la flucytosine chez la femme enceinte sont très limitées.

Une toxicité sur l'embryon ou le foetus ne peut être exclue, en particulier en cas d'exposition pendant le premier trimestre. Par conséquent, Ancotil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer sans contraception efficace, sauf si nécessité absolue en cas d'infections mettant en jeu le pronostic vital et en l'absence d'alternative thérapeutique efficace.

Si Ancotil est administré pendant la grossesse, le patient doit être averti du risque tératogène d'Ancotil, et une surveillance prénatale et postnatale soigneuse devra être conduite. De plus, en cas d'administration jusqu'à l'accouchement, et compte-tenu du profil de sécurité de la flucytosine, une surveillance néonatale (hématologique et hépatique) doit être réalisée.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de la flucytosine dans le lait maternel.

L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par flucytosine (voir rubrique Contre-indications).

Le traitement par ce médicament sera entrepris après identification de la souche et évaluation de sa sensibilité vis-à-vis de la flucytosine, étant donné de possibles résistances primaires. Il sera poursuivi sous surveillance médicale régulière.

Surveillance particulière

Il est recommandé de pratiquer un hémogramme et un bilan hépatique (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines) avant l'instauration du traitement, puis régulièrement tout au long de celui-ci notamment au décours de l'initiation.

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être traités par flucytosine mais un contrôle rigoureux clinique et biologique (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines) de la fonction hépatique est nécessaire associée à la surveillance des taux plasmatiques de flucytosine.

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une aplasie médullaire ou une dyscrasie sanguine, de même que chez les patients traités par immunosuppresseur ou cytostatique ; du fait d'un haut risque de dommage hématologique, une surveillance clinique et biologique (hémogramme) rigoureuse doit être mise en place, associée à la surveillance des taux plasmatiques de flucytosine. 

Mises en garde relative à la fonction rénale

L'élimination de ce médicament étant exclusivement rénale, il est nécessaire, en cas d'insuffisance rénale ou d'association avec un médicament néphrotoxique susceptible de modifier la fonction rénale, de contrôler régulièrement la clairance de la créatinine et d'adapter la posologie en fonction de cette clairance (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

65 à 75% d'Ancotil présent dans l'organisme est éliminé par hémodialyse. Par conséquent, chez les malades dialysés, l'administration de ce médicament doit être renouvelée après chaque dialyse ou épuration.

Interférences avec des mesures biologiques

Mesure de la créatinine : la flucytosine peut avoir une influence sur la mesure enzymatique en deux étapes du taux de créatinine et conduire à des diagnostics faussement positifs d'azotémie. D'autres méthodes sont donc recommandées pour la mesure du taux de créatinine.

Déficit enzymatique en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Le 5-fluorouracile est un métabolite de la flucytosine. La DPD est une enzyme qui joue un rôle clé dans le métabolisme et l'élimination du 5-fluorouracile.

Le risque d'effets indésirables sévères liés au médicament est donc accru lorsque ANCOTIL est utilisé chez des personnes présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). La détermination de l'activité de la DPD peut être envisagée lorsqu'une toxicité médicamenteuse est confirmée ou suspectée.

En cas de toxicité médicamenteuse suspectée, il faudra envisager d'arrêter le traitement par ANCOTIL. Un intervalle de 4 semaines minimum entre un traitement par sorivudine et autres analogues inhibiteurs de la DPD, comme la brivudine doit être respecté avant traitement par Ancotil.

Un intervalle de 7 jours minimum entre le traitement par l'association tégafur/giméracil/otéracil et l'initiation d'un traitement par Ancotil doit être respecté (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Surveillance des taux plasmatiques de flucytosine au cours du traitement :

Les taux de flucytosine doivent être surveillés afin d'ajuster le dosage en conséquence.

Le taux sérique à l'état d'équilibre doit être de 35 à 70 µg/ml en moyenne. La sensibilité de la plupart des souches sensibles in vitro est caractérisée par une concentration inhibitrice minimale comprise entre 10 et 25 µg/ml. Cependant, les valeurs inférieures à 25 µg/ml doivent être évitées en raison d'un risque augmenté de développement de résistance à de faibles concentrations. Des taux sériques prolongés au-dessus de 100 µg/ml doivent être évités en raison du risque accru de toxicité hématologique à taux élevé.

Contraception chez l'homme et chez la femme

La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile, qui est génotoxique et est considérée comme potentiellement tératogène dans l'espèce humaine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. En cas d'insuffisance rénale, la période de contraception doit être prolongée de 2 mois supplémentaires. Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires féminines en âge de procréer) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). En cas d'insuffisance rénale, la période de contraception doit être prolongée de 2 mois supplémentaires.

Population pédiatrique

La flucytosine a un index thérapeutique étroit et il y a un risque de toxicité potentielle à des concentrations systémiques élevées.

En raison de l'élimination prolongée de la flucytosine chez les patients pédiatriques, en particulier chez les nouveau-nés à terme et prématurés, l'administration de flucytosine peut amener à dépasser les taux sériques optimaux. La surveillance des taux de flucytosine plasmatiques basée sur des guidelines locaux (ou nationaux) pour le traitement antifongique et des adaptations de dose, au besoin, sont nécessaires pour éviter une exposition excessive à la flucytosine.

La numération sanguine et la fonction rénale doivent être régulièrement contrôlées chez les patients pédiatriques pendant le traitement pour surveiller la concentration et la clairance de la créatinine.

Les comprimés ne sont pas adaptés pour les enfants qui ne sont pas capables d'avaler des formes solides.

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

+ Médicaments anti-herpétiques nucléosidiques antiviraux (exemple la brivudine, la sorivudine, et leurs analogues)

+ Uracile

Les médicaments anti-herpétiques nucléosidiques antiviraux (exemple la brivudine, la sorivudine, et leurs analogues) ou l'uracile sont des inhibiteurs puissants de la dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD), enzyme métabolisant le fluorouracile (Voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Comme le fluorouracile est un métabolite de la flucytosine, l'association de ces médicaments avec Ancotil est contre indiquée (voir rubrique Contre-indications).

L'utilisation concomitante de l'association tégafur/giméracil/otéracil (dont le tégafur est un promédicament du 5-FU et le giméracil un inhibiteur réversible de la DPD) et de la flucytosine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications) car elle peut entraîner des toxicités supplémentaires.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire). Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.

Associations à prendre en compte

+ Ganciclovir, Valganciclovir

Augmentation de la toxicité hématologique.

+ Cytotoxiques

Augmentation de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Augmentation de la toxicité hématologique.