ALKERAN 2 mg cp

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et fiables pendant toute la durée du traitement et pendant une période de six mois après l'arrêt du traitement.

Les hommes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et fiables pendant toute la durée du traitement et pendant une période de trois mois après l'arrêt du traitement.

La décision finale concernant la prolongation de la durée de la contraception doit être prise par le médecin et/ou le patient.

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du melphalan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). En raison de son mécanisme d'action, l'utilisation du melphalan au cours de la grossesse peut induire des malformations congénitales et/ou induire une létalité embryonnaire et fœtale.

L'utilisation d'ALKERAN devra être évitée autant que possible durant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Le bénéfice du traitement devra dans chaque cas, être évalué en fonction du risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

L'allaitement est déconseillé en cours de traitement.

Fertilité

Le melphalan induit une dépression de la fonction ovarienne chez la femme pré-ménopausée, entraînant ainsi une aménorrhée chez un grand nombre de patientes.

Diverses études menées sur l'animal ont démontré que le melphalan peut avoir un effet indésirable sur la spermatogenèse (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par conséquent, il est possible que le melphalan puisse causer une stérilité temporaire ou permanente chez les patients de sexe masculin. Par conséquent, il est conseillé aux hommes de consulter pour un conseil génétique avant d'initier un traitement par ALKERAN. Une conservation d'échantillons de sperme pourrait être envisagée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

ALKERAN EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCE D'UN PRATICIEN EXPERIMENTE DANS L'ADMINISTRATION DE TELS AGENTS.

L'inoculation d'un vaccin vivant présente le risque de causer une infection chez les sujets immunodéprimés. Par conséquent, les vaccins vivants ne sont pas recommandés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Surveillance du traitement :

En raison de l'effet myélosuppresseur d'ALKERAN, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire, afin d'éviter une myélosuppression excessive et une aplasie de la moelle osseuse irréversible.

La cytopénie pouvant continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement, celui-ci sera temporairement interrompu dès la survenue d'une leucopénie ou d'une thrombopénie profonde.

Insuffisance rénale :

La clairance d'ALKERAN peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux qui peuvent également présenter une myélosuppression urémique. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire de réduire les doses (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et une surveillance étroite de ces patients est donc nécessaire.

L'utilisation de fortes doses de melphalan peut provoquer des lésions rénales aiguës, en particulier chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sous-jacente et des facteurs de risque potentiels d'altération de la fonction rénale (p. ex., utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques, amyloïdose, etc.)

Mutagénicité

Le melphalan est mutagène chez les animaux et des aberrations chromosomiques ont été observées chez des patients traités par ce médicament.

Carcinogénécité

Leucémies aiguës et syndromes myélodysplasiques (SMD)

Il a été rapporté que le melphalan est leucémogène (leucémie aiguë et syndromes myélodysplasiques). Des cas de leucémies aiguës survenant après un traitement par le melphalan pour des pathologies telles que : amylose, mélanome malin, myélome multiple, macroglobulinémie, maladie des agglutinines froides et le cancer ovarien ont été rapportés. L'incidence de la leucémie aiguë est supérieure chez les patients traités au long cours par des produits alkylants comme ALKERAN.

Le risque leucémogène doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel lorsque l'utilisation du melphalan est envisagée, en particulier lorsqu'il est utilisé en association avec la thalidomide ou le lénalidomide et la prednisonecar il a été déterminé que ces combinaisons augmentent le risque leucémogène (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Avant, pendant et après le traitement le médecin doit examiner les patients en effectuant les contrôles habituels, pour détecter le cancer à un stade précoce et commencer le traitement si nécessaire.

Tumeurs solides

L'utilisation d'agents alkylants a été liée au développement d'une seconde tumeur maligne primitive (TMP). En particulier, lorsque le melphalan est utilisé en association avec le lénalidomide et la prednisone, et dans une moindre mesure avec la thalidomide et la prednisone, il a été associé à une augmentation du risque de TMP solide chez les patients âgés atteints d'un myélome multiple récemment diagnostiqué.

Complications thromboemboliques

L'utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou la thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone a été associée à un risque accru de complications thromboemboliques. En particulier chez les patients présentant des facteurs de risque accrus de thrombose, des mesures prophylactiques antithrombotiques doivent être prises en considération (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du melphalan (voir rubrique Données de sécurité préclinique), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par ALKERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement par ALKERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

En raison du risque de thromboembolie veineuse chez les patients traités par melphalan, les pilules contraceptives combinées ne sont pas recommandées. Si une patiente est sous contraceptifs oraux combinés, il est recommandé qu'elle change pour une autre méthode contraceptive fiable (pilules progestatives ou des méthodes barrières).

Fertilité

Étant donné la possibilité d'infertilité irréversible liée au traitement par le melphalan, les hommes doivent consulter un médecin au sujet de la préservation de leur sperme avant le traitement.

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués

L'inoculation de vaccins vivants atténués est contre-indiquée chez les sujets immunodéprimés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Associations déconseillées

+ Olaparib

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, Fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Busulfan

Dans la population pédiatrique, il a été rapporté pour l'association busulfan-melphalan, que l'administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration de busulfan par voie orale pouvait favoriser le développement de toxicités.

Association faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Précaution d'emploi : contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseurs tels que Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine)

Une atteinte de la fonction rénale a été décrite chez les patients ayant bénéficié d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques préparées avec de fortes doses de melphalan par voie intraveineuse, et qui ont ensuite reçu de la ciclosporine, traitement visant à prévenir toute réaction du greffon contre l'hôte.

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Thalidomide ou lénalidomide ou lénalidomide + prednisone

Le melphalan en association avec la thalidomide ou le lénalidomide ou la thalidomide et la prednisone augmente le risque leucémogène et du risque de développement d'une seconde tumeur maligne primitive, en particulier chez les patients âgés atteints d'un myélome multiple récemment diagnostiqué. Cette association médicamenteuse doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel compte tenus des risques sus-cités.