NEXAVAR
Les gammes de produits
Remboursable
Sur prescription seulement
Forme :
Comprimé pelliculé
Catégories :
Cancérologie et hématologie, Antinéoplasiques, Autres antinéoplasiques, Inhibiteurs des protéines kinases, Sorafénib
Principes actifs :
Sorafénib
Carcinome hépatocellulaire, Carcinome rénal avancé, Cancer de la thyroïde
Adulte de plus de 18 ans (implicite)
2 comprimés matin et soir 1 heure avant ou 2 heures après les repas.
Avaler avec un verre d'eau.
Adulte de plus de 18 ans . Traitement à posologie réduite. Carcinome hépatocellulaire
2 comprimés 1 fois par jour 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Avaler avec un verre d'eau.
Adulte de plus de 18 ans . Traitement à posologie réduite. Carcinome rénal avancé
2 comprimés 1 fois par jour 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Avaler avec un verre d'eau.
Adulte de plus de 18 ans . Traitement à posologie réduite 1. Cancer de la thyroïde
3 comprimés par jour 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Avaler avec un verre d'eau.
Adulte de plus de 18 ans . Traitement à posologie réduite 2. Cancer de la thyroïde
1 comprimé matin et soir (à 12 heures d'intervalle) 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Avaler avec un verre d'eau.
Adulte de plus de 18 ans . Traitement à posologie réduite 3. Cancer de la thyroïde
1 comprimé 1 fois par jour 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Avaler avec un verre d'eau.
Voie orale
Acné
Acouphènes
Anémie
Asthénie
Bouffée vasomotrice
Dyspepsie
Dysphonie
Folliculite
Hypocalcémie
Hypoglycémie
Hypokaliémie
Hyponatrémie
Hypothyroïdie
Infarctus du myocarde
Insuffisance cardiaque congestive
Insuffisance rénale
Leucopénie
Reflux gastro-oesophagien
Stomatite
Thrombopénie
Dépression
Dysphagie
Elévation des transaminases
Myalgie
Desquamation cutanée
Dysgueusie
Neutropénie
Protéinurie
Rhinorrhée
Syndrome pseudogrippal
Dermatite exfoliative
Neuropathie sensitive périphérique
Spasme musculaire
Inflammation des muqueuses
Hyperkératose
Ischémie myocardique
Kérato-acanthome
Dysfonction érectile
Carcinome épidermoïde cutané
Choc anaphylactique
Cholécystite
Déshydratation
Eczéma
Gastrite
Gynécomastie
Hyperthyroïdie
Ictère
Pancréatite
Pneumopathie
Crise hypertensive
Elévation des phosphatases alcalines
Pneumopathie interstitielle
Réaction d'hypersensibilité
Erythème polymorphe
Augmentation de la bilirubine
Détresse respiratoire aiguë
Perforation gastro-intestinale
Cholangite
Pneumopathie radique
Taux de prothrombine anormal
INR anormal
Leuco-encéphalopathie postérieure
Oedème de Quincke
Syndrome néphrotique
Syndrome de Lyell
Syndrome de Stevens-Johnson
Rhabdomyolyse
Vascularite leucocytoclasique
Récidive de radiodermite liée à une radiothérapie
Allongement du QT
Hépatite médicamenteuse
Céphalée
Douleur abdominale
Hémorragie gastro-intestinale
Urticaire allergique
Douleur buccale
Hémorragie cérébrale
Douleur osseuse
Sécheresse buccale
Encéphalopathie
Anévrisme artériel
Réaction cutanée d'hypersensibilité
Douleur d'origine tumorale
Glossodynie
Hémorragie des voies respiratoires
Dissection artérielle
Les effets indésirables graves les plus importants étaient infarctus du myocarde/ischémie myocardique, perforation gastro-intestinale, hépatite médicamenteuse, hémorragie et hypertension artérielle/ crise hypertensive.
Les effets indésirables les plus fréquents étaient diarrhée, fatigue, alopécie, infection, syndrome main- pied (correspondant au syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire selon la terminologie MedDRA) et rash.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ou lors de l'utilisation depuis la commercialisation de Nexavar sont décrits dans le tableau 1 ci-dessous par classes de systèmes d'organes (dictionnaire MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) non déterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Ensemble des effets indésirables rapportés chez des patients au cours des études cliniques ou lors de l'utilisation depuis la commercialisation de Nexavar.
* Effets indésirables fatals ou pouvant menacer le pronostic vital. Ces effets sont « peu fréquents » ou ont une fréquence moindre que « peu fréquents ».
Informations supplémentaires sur certains effets indésirables
Insuffisance cardiaque congestive
Au cours des essais cliniques menés par le laboratoire, l'insuffisance cardiaque congestive a été rapportée comme un effet indésirable chez 1,9 % des patients traités par le sorafénib (N=2 276). Lors de l'étude 11213 (Carcinome rénal), des effets indésirables compatibles avec une insuffisance cardiaque congestive ont été observés chez 1,7 % des patients traités par sorafénib et chez 0,7 % des patients du bras placebo. Dans l'étude 100554 (Carcinome hépatocellulaire- CHC), 0,99 % des patients traités par sorafénib et 1,1 % des patients du bras placebo ont présenté ces effets indésirables.
Informations supplémentaires concernant les populations particulières
Au cours des essais cliniques, certains effets indésirables médicamenteux, comme le syndrome main- pied, la diarrhée, l'alopécie, la perte de poids, l'hypertension artérielle, l'hypocalcémie et le kérato- acanthome/carcinome épidermoïde cutané, se sont produites de façon nettement plus fréquente chez les patients atteints de carcinome thyroïdien différencié que chez les patients atteints de carcinome rénal ou hépatocellulaire.
Anomalies biologiques chez les patients atteints de CHC (étude 3) et de CR (étude 1)
Des élévations de la lipasémie et de l'amylasémie ont été très fréquemment rapportées. Des élévations de la lipasémie de grade 3 ou 4 selon le CTCAE (Critères communs de toxicité) sont survenues chez 11 % et 9 % des patients dans le groupe traité par sorafénib respectivement dans l'étude 1 (Carcinome rénal) et l'étude 3 (Carcinome hépatocellulaire), contre 7 % et 9 % chez les patients du groupe placebo. Des élévations de l'amylasémie de CTCAE grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 % et 2 % des patients du groupe sorafénib respectivement dans l'étude 1 et l'étude 3, contre 3 % chez les patients de chaque groupe placebo. Des cas de pancréatite clinique ont été rapportés chez 2 des 451 patients traités par sorafénib (CTCAE Grade 4) dans l'étude 1, 1 des 297 patients traités par sorafénib dans l'étude 3 (CTCAE Grade 2), et chez 1 des 451 patients du groupe placebo (CTCAE Grade 2) dans l'étude 1.
Une hypophosphatémie a été très fréquemment observée chez 45 % et 35 % des patients traités par sorafénib contre 12 % et 11 % des patients sous placebo respectivement dans l'étude 1 et 3. Une hypophosphatémie de CTCAE Grade 3 (1 à 2 mg/dl) est survenue dans l'étude 1 chez 13 % des patients traités par sorafénib et chez 3 % des patients du groupe placebo, dans l'étude 3 chez 11 % des patients traités par sorafénib et chez 2 % des patients du groupe placebo. Aucun cas d'hypophosphatémie de CTCAE Grade 4 (< 1 mg/dl) n'a été rapporté ni dans le groupe traité par sorafénib ni dans le groupe placebo dans l'étude 1, et 1 cas a été rapporté dans le groupe placebo dans l'étude 3. L'étiologie de l'hypophosphatémie associée au sorafénib est inconnue.
Les anomalies biologiques de CTCAE Grade 3 ou 4 survenues chez ≥ 5 % des patients traités par sorafénib incluaient des lymphopénies et des neutropénies.
Une hypocalcémie a été rapportée chez 12 % et 26,5 % des patients traités par sorafénib contre 7,5 % et 14,8 % des patients sous placebo dans l'étude 1 et l'étude 3, respectivement. La plupart des cas d'hypocalcémie rapportés ont été de faible grade (CTCAE grade 1 et 2). Une hypocalcémie de CTCAE grade 3 (6,0 à 7,0 mg/dL) s'est produite chez 1,1 % et 1,8 % des patients traités par sorafénib et chez 0,2 % et 1,1 % des patients sous placebo, et une hypocalcémie de CTCAE grade 4 (< 6,0 mg/dL) s'est produite chez 1,1 % et 0,4 % des patients traités par sorafénib et chez 0,5 % et 0 % des patients sous placebo dans l'étude 1 et l'étude 3, respectivement. L'étiologie de l'hypocalcémie associée au sorafénib est inconnue.
Dans les études 1 et 3, une diminution du taux de potassium a été observée chez 5,4 % et 9,5 % des patients traités par sorafénib, contre 0,7 % et 5,9 % des patients sous placebo, respectivement. La plupart des cas d'hypokaliémie signalés étaient de faible grade (CTCAE grade 1). Dans ces études, une hypokaliémie de CTCAE grade 3 s'est produite chez 1,1 % et 0,4 % des patients traités par sorafénib et chez 0,2 % et 0,7 % des patients sous placebo. Aucun cas d'hypokaliémie de CTCAE grade 4 n'a été rapporté.
Anomalies biologiques chez les patients atteints de CTD (étude 5)
Une hypocalcémie a été rapportée chez 35,7 % des patients traités par sorafénib contre 11,0 % des patients sous placebo. Les cas d'hypocalcémie rapportés étaient majoritairement de faible grade. Une hypocalcémie de CTCAE grade 3 est survenue chez 6,8 % des patients traités par sorafénib contre 1,9 % des patients du groupe placebo, et une hypocalcémie de CTCAE grade 4 chez 3,4 % des patients traités par sorafénib contre 1,0 % des patients du groupe placebo.
Les autres anomalies biologiques cliniquement pertinentes qui ont été observées au cours de l'étude 5 sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2 : Anomalies biologiques apparues sous traitement chez les patients atteints de CTD (étude 5) au cours de la période en double aveugle
* Version 3.0 des critères communs de toxicité (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events)Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.
Voir plus
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du sorafénib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations (Cf. rubrique Données de sécurité préclinique). Chez le rat, il a été montré que le sorafénib et ses métabolites traversaient la barrière placentaire et des effets nocifs peuvent être attendus sur le fœtus. Le sorafénib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, et seulement après avoir attentivement évalué les besoins de la mère et les risques encourus par le foetus.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant le passage du sorafénib dans le lait maternel humain. Chez l'animal, le sorafénib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Le sorafénib étant susceptible d'avoir des effets nocifs sur la croissance et le développement de l'enfant (Cf. rubrique Données de sécurité préclinique), les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par sorafénib.
Fertilité
Les résultats issus des études réalisées chez l'animal indiquent en outre que le sorafénib peut altérer la fertilité des mâles et des femelles (Cf. rubrique Données de sécurité préclinique).
Toxicités
dermatologiques
Les effets
indésirables les plus fréquemment observés sous sorafénib
sont les syndromes main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et les éruptions cutanées (rash). Ceux-ci
sont habituellement de Grade 1 et 2 selon les Critères Communs de Toxicité (CCT)
et apparaissent généralement au cours des 6 premières semaines de traitement
par sorafénib. La prise en charge des toxicités
cutanées peut comprendre des traitements par voie topique permettant de
soulager les symptômes, une interruption temporaire du traitement et/ou une
modification de la dose de sorafénib, ou dans les cas
sévères ou persistants, un arrêt définitif du traitement (Cf. rubrique Effets
indésirables).
Hypertension
artérielle
Une
augmentation de l'incidence de l'hypertension artérielle a été observée chez
des patients traités par sorafénib. En général, cette
hypertension était d'intensité légère à modérée, survenait en début de
traitement et répondait à un traitement standard par des antihypertenseurs. Il
conviendra de surveiller régulièrement la pression artérielle et de la traiter
le cas échéant, conformément aux pratiques médicales habituelles. En cas
d'hypertension sévère ou persistante, ou de crise hypertensive malgré
l'instauration d'un traitement antihypertenseur, un arrêt définitif du traitement
par sorafénib doit être envisagé (Cf. rubrique Effets
indésirables).
Anévrismes
et dissections artérielles
L'utilisation
d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non
d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections
artérielles. Avant l'instauration de Nexavar, ce
risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients
présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents
d'anévrisme.
Hypoglycémie
Une diminution
de la glycémie, dans certains cas cliniquement symptomatique et nécessitant une
hospitalisation suite à une perte de connaissance, a été rapportée chez des
patients traités par sorafénib. En cas d'hypoglycémie
symptomatique, le sorafénib doit être arrêté de façon
temporaire. Chez les patients diabétiques, la glycémie doit être contrôlée
régulièrement afin d'évaluer la nécessité d'ajuster la posologie du traitement
antidiabétique.
Hémorragie
Une
augmentation du risque hémorragique peut survenir suite à l'administration de sorafénib. Si un événement hémorragique nécessite une
intervention médicale, un arrêt définitif du traitement par sorafénib
doit être envisagé (Cf. rubrique Effets indésirables).
Ischémie
cardiaque et/ou infarctus du myocarde
Dans une étude
randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude 1, Cf. rubrique Propriétés
pharmacodynamiques), l'incidence des événements de type ischémie cardiaque/
infarctus du myocarde apparaissant sous traitement a été supérieure dans le
groupe sorafénib (4,9 %) comparativement au groupe
placebo (0,4 %). Dans l'étude 3 (Cf. rubrique Propriétés pharmacodynamiques),
l'incidence des évènements de type ischémie cardiaque/ infarctus du myocarde
reliés au traitement a été de 2,7 % dans le groupe sorafénib
comparativement à 1,3 % dans le groupe placebo. Les patients ayant une maladie
coronarienne instable ou ayant eu récemment un infarctus du myocarde ont été
exclus de ces études. Un arrêt temporaire ou définitif du traitement par sorafénib doit être envisagé chez les patients développant
une ischémie cardiaque et/ou un infarctus du myocarde (Cf. rubrique Effets
indésirables).
Allongement
du QT
Il a été
montré que le sorafénib allongeait l'espace QT/QTc (Cf. rubrique Propriétés pharmacodynamiques), ce
qui est susceptible d'augmenter le risque d'arythmie ventriculaire. Il convient
d'utiliser le sorafénib avec prudence chez les
patients présentant ou susceptibles de développer un allongement de l'espace QTc, tels que les patients présentant un syndrome du QT
long congénital, les patients traités par de fortes doses cumulées d'anthracycline, les patients traités par certains
anti-arythmiques ou d'autres médicaments qui allongent l'espace QT ainsi que
les patients présentant des troubles du bilan électrolytique tels qu'une
hypokaliémie, une hypocalcémie ou une hypomagnésémie.
Lors de l'utilisation du sorafénib chez ces patients,
une surveillance régulière de l'électrocardiogramme et du bilan électrolytique
(magnésium, potassium, calcium) doit être envisagée.
Perforation
gastro-intestinale
La
perforation gastro-intestinale est un événement peu fréquent qui a été décrit
chez moins de 1 % des patients sous sorafénib. Dans
certains cas ces perforations n'étaient pas associées à des tumeurs intra-
abdominales décelables. Le traitement par sorafénib
doit être interrompu (Cf rubrique Effets
indésirables).
Insuffisance hépatique
Aucune donnée
n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh C). Le sorafénib
étant essentiellement éliminé par voie hépatique, l'exposition au sorafénib pourrait être augmentée chez les patients
atteints d'insuffisance hépatique sévère (Cf. rubriques Posologie et mode
d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
Administration
concomitante de warfarine
Des
saignements peu fréquents ou des élévations de l'INR (International Normalised Ratio) ont été décrits chez certains patients
prenant de la warfarine alors qu'ils recevaient un
traitement par sorafénib. Les patients prenant
simultanément de la warfarine ou de la phenprocoumone doivent être surveillés régulièrement afin
de détecter une modification du taux de prothrombine, de l'INR ou l'apparition
d'épisodes hémorragiques (Cf. rubriques Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).
Complications
de la cicatrisation des plaies
Aucune étude
spécifique concernant l'effet du sorafénib sur la
cicatrisation des plaies n'a été effectuée. Chez les patients devant subir une
intervention chirurgicale majeure, une interruption temporaire du sorafénib est recommandée à titre préventif. Il existe peu
de données cliniques concernant le meilleur moment de ré-instauration
du traitement après une intervention chirurgicale majeure. Par conséquent, la
décision de reprendre le traitement par sorafénib
après une intervention chirurgicale majeure doit reposer sur le constat
clinique d'une cicatrisation appropriée des plaies.
Sujets âgés
Des cas
d'insuffisance rénale ont été rapportés. Une surveillance de la fonction rénale
doit être envisagée.
Interactions
médicamenteuses
La prudence
est recommandée lors de l'administration du sorafénib
avec des substances principalement métabolisées/éliminées par la voie UGT1A1
(par exemple l'irinotécan) ou la voie UGT1A9 (Cf.
rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions).
La prudence
est recommandée lors de l'administration de sorafénib
avec le docétaxel (Cf. rubrique Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'administration
concomitante de néomycine ou d'autres antibiotiques à l'origine de
perturbations de la flore gastro-intestinale saprophyte peut conduire à une
diminution de la biodisponibilité du sorafénib (voir
rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions). Le risque de diminution des concentrations plasmatiques du
sorafénib doit être pris en compte avant de commencer
un traitement avec des antibiotiques.
Un taux de
mortalité plus élevé a été rapporté chez des patients atteints d'un carcinome
épidermoïde pulmonaire traités par sorafénib en
association avec une chimiothérapie à base de platine.
Ces résultats
ont été observés dans deux études randomisées incluant des patients souffrant
d'un cancer du poumon non à petites cellules. Le Hazard Ratio pour la survie
globale dans le sous-groupe de patients présentant un carcinome épidermoïde
pulmonaire était de 1,81 (IC 95 % : 1,19-2,74) dans l'étude évaluant
l'efficacité de sorafénib associé à paclitaxel / carboplatine et de
1,22 (IC 95 % : 0,82- 1,80) dans l'étude évaluant l'efficacité de sorafénib associé à gemcitabine/cisplatine. Aucune cause prédominante de décès n'a été
observée; en revanche une insuffisance respiratoire, des hémorragies et des
effets indésirables d'origine infectieuse ont été rapportés avec une incidence
plus élevée chez les patients traités par sorafénib
en association avec une chimiothérapie à base de platine.
Mises en
garde spécifiques à la maladie
Cancer
thyroïdien différencié (CTD)
Avant
d'instaurer le traitement, il est recommandé aux médecins d'évaluer
soigneusement le pronostic pour chaque patient en prenant en compte la taille
maximale des lésions (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), les
symptômes associés à la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)
et la vitesse de progression.
La prise en
charge des réactions indésirables suspectées d'être liées au médicament peut
nécessiter une interruption temporaire ou une diminution de la posologie du sorafénib. Dans l'étude 5 (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques), 37 % des sujets ont fait l'objet d'une interruption du
traitement et 35 % d'une diminution de la posologie dès le cycle 1 du
traitement par sorafénib.
Les
réactions indésirables n'ont été que partiellement atténuées après diminution
de la posologie. Il est donc recommandé d'évaluer le rapport bénéfice/risque de
façon répétée, en tenant compte de l'activité anti-tumorale et de la tolérance.
Hémorragie
dans le cadre du CTD
En raison du
risque potentiel d'hémorragie, les infiltrations trachéennes, bronchiques et
œsophagiennes doivent être traitées localement avant d'administrer le sorafénib chez les patients atteints de CTD.
Hypocalcémie
dans le cadre du CTD
Il est
recommandé de surveiller étroitement la calcémie chez les patients traités par
le sorafénib pour un CTD. Dans les essais cliniques,
l'hypocalcémie a été plus fréquente et plus sévère chez les patients atteints
d'un CTD, en particulier ceux présentant des antécédents d'hypoparathyroïdie,
que chez les patients atteints d'un carcinome rénal ou hépatocellulaire. Des
hypocalcémies de grade 3 et 4 sont survenues chez 6,8 % et 3,4 % des patients
atteints de CTD traités par le sorafénib (voir
rubrique Effets indésirables). L'hypocalcémie sévère doit être corrigée
afin de prévenir les complications de type allongement de l'intervalle QT ou
torsades de pointes (voir la rubrique « Allongement du QT »).
Suppression
de la TSH dans le cadre du CTD
Dans l'étude 5
(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des augmentations des taux
de TSH au-delà de 0,5 mU/L ont été observées chez des
patients traités par le sorafénib. Lors de
l'utilisation du sorafénib chez des patients atteints
de CTD, il est recommandé de surveiller étroitement le taux de TSH.
Carcinome
rénal
Les patients à
haut risque (selon la classification des groupes de pronostic du MSKCC [Memorial Sloan Kettering Cancer Center]) n'ont pas été inclus dans l'étude
clinique de phase III dans le carcinome rénal (voir l'étude 1 dans la rubrique Propriétés
pharmacodynamiques), et le rapport bénéfice/risque du traitement n'a donc
pas été évalué chez ces patients.
Informations
sur les excipients
Ce médicament
contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Réaction cutanée
Surveillance pression artérielle
Hypertension artérielle sévère
Crise hypertensive
Risque d'anévrisme et de dissection artérielle
Antécédent d'anévrisme
Hypoglycémie
Diabétique
Hémorragie
Maladie coronarienne instable
Antécédent d'infarctus du myocarde
Ischémie cardiaque
Infarctus du myocarde
QT long
Déséquilibre hydro-électrolytique
Perforation gastro-intestinale
Insuffisance hépatique sévère
Intervention chirurgicale majeure
Patient âgé
Risque rénal
Dialyse
Patiente en âge de procréer
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Aucune donnée ne semble montrer que le sorafénib puisse avoir ce type d'effet.
Inducteurs
enzymatiques
L'administration
de rifampicine pendant 5 jours précédant l'administration d'une dose unique de sorafénib a induit une réduction moyenne de 37 % de l'ASC
du sorafénib. D'autres inducteurs du CYP3A4 et/ou de
la glucuroconjugaison (par exemple Hypericum perforatum,
également connu sous le nom millepertuis, la phénytoïne,
la carbamazépine, le phénobarbital, et la dexaméthasone)
peuvent également augmenter le métabolisme du sorafénib
et ainsi diminuer ses concentrations.
Inhibiteurs
du CYP3A4
Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré
une fois par jour pendant 7 jours chez des volontaires sains de sexe masculin,
n'a pas modifié l'ASC moyenne obtenue après une dose unique de 50 mg de sorafénib. Ces données suggèrent que les interactions
pharmacocinétiques cliniques entre le sorafénib et
les inhibiteurs du CYP3A4 sont improbables.
Substrats
du CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9
Le sorafénib inhibe in vitro les CYP2B6, CYP2C8 et
CYP2C9 de façon équivalente. Toutefois, des études cliniques de
pharmacocinétique ont montré que l'administration concomitante de sorafénib 400 mg deux fois par jour et de cyclophosphamide (un substrat du CYP 2B6), ou de paclitaxel (un substrat du CYP2C8), n'a pas conduit à une
inhibition cliniquement significative. Ces données suggèrent que le sorafénib administré à la dose recommandée de 400 mg deux
fois par jour pourrait ne pas être un inhibiteur in vivo du CYP2B6 ou du
CYP2C8.
En outre, un
traitement concomitant par le sorafénib et la warfarine, un substrat du CYP2C9, n'a pas entraîné de
modification des valeurs moyennes de l'INR et du taux de prothrombine par
rapport au traitement placebo. Ainsi, on peut donc considérer que le risque
d'inhibition du CYP2C9 par le sorafénib est faible.
Cependant, il convient de surveiller régulièrement l'INR des patients traités
par la warfarine ou la phenprocoumone
(Cf. rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Substrats
des CYP3A4, CYP2D6 et CYP2C19
L'administration
concomitante de sorafénib et de midazolam,
dextrométhorphane ou d'oméprazole,
qui sont respectivement des substrats des cytochromes CYP3A4, CYP2D6 et
CYP2C19, n'a pas modifié l'exposition à ces produits. Ceci indique que le sorafénib n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de ces isoenzymes du cytochrome P450. Ainsi, les interactions
pharmacocinétiques cliniques du sorafénib avec les
substrats de ces enzymes sont-elles improbables.
Substrats
de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9
Le sorafénib inhibe in vitro la glucuroconjugaison
catalysée par les isoenzymes UGT1A1 et UGT1A9. La
signification clinique de cette observation n'est pas connue (Cf. ci-dessous et
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Etudes in
vitro de l'induction enzymatique du CYP
Les activités
du CYP1A2 et du CYP3A4 n'ont pas été modifiées après traitement de cultures
d'hépatocytes humains par le sorafénib, indiquant
qu'il est improbable que le sorafénib soit un
inducteur enzymatique du CYP1A2 et du CYP3A4.
Substrats
de la P-gp
Le sorafénib inhibe in vitro la protéine de transport
p-glycoprotéine (P-gp). Une augmentation des concentrations plasmatiques des
substrats de la P-gp tels que la digoxine ne peut
être exclue lors d'un traitement concomitant avec le sorafénib.
Association
avec d'autres agents anti-cancéreux
Dans des
études cliniques, le sorafénib a été administré avec
différents agents anti-cancéreux à leurs posologies habituelles, notamment gemcitabine, cisplatine, oxaliplatine, paclitaxel, carboplatine, capécitabine, doxorubicine, irinotécan, docétaxel et cyclophosphamide. Le
sorafénib n'a eu aucun effet cliniquement
significatif sur la pharmacocinétique de la gemcitabine,
du cisplatine, du carboplatine,
de l'oxaliplatine ou du cyclophosphamide.
Paclitaxel/Carboplatine
Ces données
indiquent qu'un ajustement de la dose n'est pas nécessaire lors de
l'administration concomitante de paclitaxel et de carboplatine avec le sorafénib
lorsque celui-ci est arrêté pendant trois jours (deux jours précédant
l'administration du paclitaxel/Carboplatine
et le jour de l'administration). La signification clinique de l'augmentation
des expositions au sorafénib et au paclitaxel lors de l'administration concomitante de sorafénib sans un arrêt du sorafénib
n'est pas connue.
Capécitabine
L'administration
concomitante de capécitabine (750-1 050 mg/m2, deux
fois par jour, du 1er au 14 ème jour d'un cycle de 21
jours) avec le sorafénib (200 ou 400 mg deux fois par
jour, administration continue sans interruption) n'a pas entrainé de changement
significatif de l'exposition au sorafénib mais une
augmentation de l'exposition de 15-50 % à la capécitabine
et de 0-52 % au 5-FU. La signification clinique de ces augmentations faibles à
modestes de l'exposition à la capécitabine et au 5-FU
lors de l'administration concomitante avec le sorafénib
n'est pas connue.
Doxorubicine/Irinotécan
L'administration
concomitante de sorafénib a entraîné une augmentation
de 21 % de l'ASC de la doxorubicine. Lors d'une
administration simultanée avec l'irinotécan, dont le
métabolite actif, le SN- 38, est ensuite métabolisé par la voie de l'enzyme
UGT1A1, il a été observé une augmentation de 67 à 120 % de l'ASC du SN-38 et
une augmentation de 26 à 42 % de l'ASC de l'irinotécan.
La signification clinique de ces résultats n'est pas connue (Cf. rubrique Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi).
Docétaxel
Le docétaxel (75 ou 100 mg/m² administré une fois tous les 21
jours) administré en association avec le sorafénib
(200 mg ou 400 mg 2 fois par jours administré du 2ème au 19 ème
jour d'un cycle de 21 jours avec un arrêt de trois jours autour de
l'administration du docétaxel) a induit une
augmentation de 36 à 80 % de l'ASC et de 16 à 32 % du Cmax
du docétaxel. La prudence est recommandée lors de
l'administration de sorafénib avec le docétaxel (Cf. rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi).
Association
avec d'autres agents
Néomycine
L'administration
concomitante de néomycine, un agent antimicrobien non systémique utilisé pour
éradiquer la flore gastrointestinale, interfère avec
le cycle entéro-hépatique du sorafénib (voir rubrique
Propriétés pharmacocinétiques, Métabolisme et Elimination) conduisant à
une diminution de l'exposition au sorafénib. Chez des
volontaires sains traités avec la néomycine pendant 5 jours, l'exposition
moyenne au sorafénib a été diminuée de 54 %. Les
effets d'autres antibiotiques n'ont pas été étudiés mais dépendront
probablement de leur capacité à interférer avec les microorganismes à activité glucuronidase.
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BAYER HEALTHCARE SAS
33 rue de l'industrie
74240
GAILLARD
Code UCD7 : 9285375
Code UCD13 : 3400892853758
Code CIS : 64463662
T2A médicament : Non
Laboratoire exploitant : BAYER HEALTHCARE SAS
Prix vente TTC : 2427.31€
Taux de TVA : 2.1%
TFR (Tarif Forfaitaire de Responsabilité) : Non
Base de remboursement : 2427.31€
Taux SS : 100%
Agréments collectivités : Oui
Code acte pharmacie : PH1
Date AMM : 19/07/2006
Rectificatif AMM : 23/03/2021
Marque : NEXAVAR
Gamme : Sans gamme
Code GTIN13 : 3400937613729
Référence LPPR : Aucune
NEXAVAR 200 mg Comprimé boîte de 112 (détails indisponibles)
SORAFENIB BIOGARAN 200 mg, comprimé pelliculé, boîte de 112
SORAFENIB VIATRIS 200 mg, comprimé pelliculé, boîte de 112
SORAFENIB SANDOZ 200 mg, comprimé pelliculé, boîte de 112 plaquettes prédécoupées de 1