MELOXICAM ZENTIVA 7,5 mg cp

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire ou foetal. Les données issues des études épidémiologiques, suite à l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse, suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformation cardiaque et de laparoschisis. Le risque absolu de malformation cardiaque est augmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Ce risque est supposé augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement.

Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré et post-implantatoires et de la mortalité embryo-foetale. De plus, une augmentation de l'incidence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période d'organogénèse.

A partir de la 20ème semaine d'aménorrhée, l'utilisation du méloxicam peut provoquer un l'oligohydramnios résultant d'une dysfonction rénale foetale. Cet effet peut survenir peu de temps après le début du traitement et est généralement réversible à l'arrêt de celui-ci. De plus, des cas de constriction du canal artériel ont été rapportés suite à un traitement au cours du second trimestre, la plupart d'entre eux s'étant résolus après l'arrêt du traitement. Par conséquent, à moins d'une nécessité clairement établie, l'utilisation du méloxicam est à éviter au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse.

En cas d'utilisation du méloxicam chez une femme souhaitant concevoir, ou au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose et la durée du traitement doivent être maintenues aussi faibles que possible. Une surveillance prénatale de l'oligohydramnios doit être envisagée après une exposition au méloxicam pendant plusieurs jours à partir de la 20e semaine d'aménorrhée. Le traitement avec méloxicam doit être interrompu en cas  d'oligohydramnios.

Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer :

· le foetus :

o à une toxicité cardio-pulmonaire (constriction/fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire),

o à une altération de la fonction rénale pouvant progresser vers une insuffisance rénale avec oligohydramnios (voir ci-dessus).

· la mère et l'enfant, à la fin de la grossesse :

o à une augmentation du temps de saignement, un effet anti-agrégant, pouvant survenir même à très faible dose,

o à une inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.

En conséquence, le méloxicam est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité préclinique).

Allaitement

Bien qu'aucune donnée spécifique ne soit disponible pour le méloxicam, les AINS sont connus pour passer dans le lait maternel. L'administration de MELOXICAM ZENTIVA n'est donc pas recommandée en cas d'allaitement.

Fertilité

Le méloxicam, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse des cyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Son utilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chez lesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, un arrêt du traitement par le méloxicam doit être envisagé.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique Posologie et mode d'administration et paragraphes « Effets gastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires » ci-dessous).

En cas d'effet thérapeutique insuffisant, il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée, ni associer le traitement à un autre AINS, en raison du risque d'augmentation de la toxicité sans avantage thérapeutique prouvé.

L'utilisation concomitante du méloxicam avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée.

L'utilisation du méloxicam n'est pas appropriée pour le traitement des douleurs aigües.

En l'absence d'amélioration après plusieurs jours, le bénéfice du traitement doit être réévalué.

En cas d'antécédents d'oesophagite, de gastrite et/ou d'ulcères peptiques, il est recommandé de s'assurer de la guérison complète de ces affections avant d'instaurer le traitement par le méloxicam. Chez les patients traités par le méloxicam et présentant des antécédents de ce type, surveiller systématiquement toute éventuelle apparition de récidives.

Effets gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose d'AINS utilisée chez les patients présentant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation (voir rubrique Contre-indications) ainsi que chez le sujet âgé. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faible dose d'aspirine ou traités par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement.

Chez les patients recevant des traitements susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme l'héparine en traitement curatif ou chez les sujets âgés, les anticoagulants tels que la warfarine, les autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, ou l'aspirine donnée à des doses ≥ 500 mg par prise ou ≥ 3 g par jour, l'association avec le méloxicam n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patient recevant du méloxicam, le traitement doit être arrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades présentant des antécédents de maladies gastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique Effets indésirables).

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'oedème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Une surveillance clinique de la pression artérielle chez les patients à risque est recommandée au cours du traitement par le méloxicam, et plus particulièrement au moment de l'initiation du traitement.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS, y compris le méloxicam, (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour le méloxicam.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire) ne devront être traités par le méloxicam qu'après un examen attentif.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'un traitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risques pour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, une hyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Réactions cutanées

Des réactions cutanées mettant en jeu le pronostic vital, le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell ont été rapportés lors de l'utilisation du méloxicam.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de la maladie, et  les réactions cutanées doivent être surveillées étroitement. Le risque d'apparition du syndrome de Stevens-Johnson ou du syndrome de Lyell est le plus élevé pendant les premières semaines de traitement.

Si les symptômes ou signes du syndrome de Stevens-Johnson ou du syndrome de Lyell (par exemple éruption cutanée évolutive, souvent associée à des cloques ou des lésions des muqueuses) sont présents, le traitement par méloxicam doit être arrêté. Le diagnostic précoce et l'arrêt immédiat de tout médicament suspect permettent d'obtenir de meilleurs résultats dans la prise en charge du syndrome de Stevens-Johnson et du syndrome de Lyell. L'arrêt précoce du traitement est associé à un meilleur pronostic.

Si le patient a développé un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell lors de l'utilisation du méloxicam, le méloxicam ne doit jamais être réintroduit chez ce patient.

Paramètres des fonctions hépatiques et rénales

Comme avec la plupart des AINS, des élévations occasionnelles des taux de transaminases sériques, des augmentations de la bilirubinémie ou d'autres indicateurs des fonctions hépatiques, des augmentations de la créatininémie et de l'azote uréique et des troubles d'autres paramètres biologiques ont été observés. Dans la majorité des cas, il s'agissait d'anomalies transitoires et discrètes. Si l'anomalie s'avère significative ou persistante, il faut interrompre l'administration du méloxicam et prescrire les examens appropriés.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Les AINS peuvent induire une insuffisance rénale fonctionnelle par réduction de la filtration glomérulaire, en raison de leur action inhibitrice sur l'effet vasodilatateur des prostaglandines rénales. Cet effet indésirable est dose-dépendant. Une surveillance étroite de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée lors de l'initiation du traitement ou en cas d'augmentation de la dose chez les patients présentant les facteurs de risque suivants :

· patient âgé,

· traitements concomitants par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, sartans, diurétiques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions),

· hypovolémie (quelle qu'en soit la cause),

· insuffisance cardiaque congestive,

· insuffisance rénale,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh ≥ 10).

Dans de rares cas, les AINS peuvent entraîner une néphrite interstitielle, une glomérulonéphrite, une nécrose médullaire rénale ou un syndrome néphrotique.

La dose de méloxicam ne doit pas dépasser 7,5 mg chez les patients ayant une insuffisance rénale à un stade terminal et qui sont hémodialysés. Aucune réduction de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée (c'est-à-dire chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 25 ml/min).

Rétention sodique, potassique et hydrique

Une rétention sodique, potassique et hydrique et une interférence sur les effets natriurétiques des diurétiques peut survenir avec l'utilisation d'AINS. De plus, une diminution de l'effet antihypertenseur des médicaments antihypertenseurs peut survenir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En conséquence, des oedèmes, une insuffisance cardiaque ou une hypertension peuvent survenir ou être aggravés chez les patients prédisposés. Une surveillance clinique est donc nécessaire pour les patients à risque (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie peut être favorisée en cas de diabète ou lors de traitement concomitant par des médicaments connus pour leur effet hyperkaliémant (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une surveillance régulière des taux de potassium est recommandée dans ces cas.

Association au pemetrexed

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée recevant un traitement par le pemetrexed, le traitement par méloxicam doit être interrompu pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l'administration de pemetrexed (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Autres mises en garde et précautions

Les effets indésirables sont souvent plus mal tolérés chez les sujets âgés, fragiles ou affaiblis qui nécessitent donc une surveillance accrue. Comme avec les autres AINS, la prudence est de rigueur chez les sujets âgés, dont les fonctions rénale, hépatique et cardiaque sont fréquemment altérées.

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Comme tout AINS, le méloxicam peut masquer les symptômes d'une infection sous-jacente.

Le méloxicam peut altérer la fertilité féminine.  Son utilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chez lesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, un arrêt du traitement par le méloxicam doit être envisagé (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

MELOXICAM ZENTIVA 7,5 mg, comprimé contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Aucune étude spécifique sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée.

Cependant, compte tenu de son profil pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, il est peu probable que MELOXICAM ZENTIVA affecte l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, en cas de survenue de troubles de la vision notamment une vision floue, d'étourdissements, de somnolence, de vertiges ou autres troubles du système nerveux central, il est recommandé de s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

Risques liés à l'hyperkaliémie

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine, le tacrolimus et le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs associés.

Ce risque est accru lorsque les médicaments mentionnés ci-dessus sont administrés en association avec le méloxicam.

Interactions pharmacodynamiques

+ Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)et aspirine

L'administration concomitante de méloxicam avec d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou l'aspirine donnée à des doses ≥ 500 mg par prise ou ≥ 3 g par jour n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Corticoïdes (par exemple les glucocorticoïdes)

L'utilisation concomitante avec les corticoïdes nécessite de la prudence en raison de l'augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale.

+ Anticoagulantsou héparine

Risque considérablement accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale. Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). L'administration concomitante d'AINS et d'anticoagulants ou d'héparine administrée chez le sujet âgé ou à doses curatives n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans les autres cas (par exemple à doses préventives), la prudence est nécessaire lors de l'administration d'héparine en raison d'un risque hémorragique accru.

Une surveillance étroite de l'INR est nécessaire si l'association ne peut être évitée.

+ Thrombolytiques etantiagrégants plaquettaires

Risque accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres agents antihypertenseurs. Chez certains patients présentant une fonction rénale altérée (par exemple des patients déshydratés ou certains patients âgés ayant une fonction rénale altérée), l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II à des traitements inhibant la cyclo-oxygénase peut entraîner une nouvelle détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. En conséquence, toute association de ce type doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée lors de l'initiation du traitement concomitant puis à intervalles réguliers (voir aussi rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

+ Autres agents anti-hypertenseurs (par exemple bêta-bloquants) :

Comme dans le cas des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, une diminution de l'effet anti-hypertenseur des bêta-bloquants peut survenir (due à l'inhibition des prostaglandines à effet vasodilatateur).

+ Inhibiteurs de la calcineurine (par exempleciclosporine, tacrolimus)

Les AINS peuvent accroître la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine, par le biais d'effets dépendant des prostaglandines rénales. En cas d'association, la fonction rénale doit être mesurée. Il est conseillé de surveiller la fonction rénale, en particulier chez le sujet âgé.

+ Deferasirox

L'administration concomitante de méloxicam et de deferasirox peut augmenter le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux. La prudence est recommandée lors de l'association de ces médicaments.

Interactions pharmacocinétiques (effet du méloxicam sur la pharmacocinétique d'autres médicaments)

+ Lithium

Les AINS augmentent la lithiémie (par diminution de l'excrétion rénale de lithium) qui peut atteindre des valeurs toxiques. L'administration concomitante de lithium et d'AINS n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Si cette association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithiémie est nécessaire lors de l'initiation, au cours et à l'arrêt du traitement par le méloxicam.

+ Méthotrexate

Les AINS peuvent réduire l'excrétion tubulaire du méthotrexate entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques en méthotrexate. En conséquence, l'administration concomitante d'AINS  n'est pas recommandée chez les patients traités par de fortes doses de méthotrexate (plus de 15 mg/semaine) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Ce risque d'interaction entre les AINS et le méthotrexate doit également être pris en compte chez les patients traités par des doses plus faibles de méthotrexate, en particulier, en cas d'altération de la fonction rénale.

En cas d'association, une surveillance de la numération sanguine et de la fonction rénale sont nécessaires. Des précautions particulières s'imposent en cas d'administration simultanée du méthotrexate et de l'AINS sur trois jours consécutifs, en raison du risque d'augmentation de la toxicité liée à l'augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate.

Bien que la pharmacocinétique du méthotrexate (15 mg/semaine) ne soit pas significativement modifiée par l'administration concomitante de méloxicam, il faut tenir compte du risque d'augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate en cas d'administration d'AINS (voir ci-dessus) (voir rubrique Effets indésirables).

+ Pemetrexed

Lors de l'utilisation concomitante de méloxicam avec le pemetrexed chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine allant de 45 à 79 ml/min), le traitement par méloxicam doit être interrompu pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l'administration du pemetrexed. Si l'administration concomitante du méloxicam et du pemetrexed est nécessaire, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier en raison du risque de myélosuppression et d'effets indésirables gastro-intestinaux. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min), l'administration concomitante de méloxicam et de pemetrexed n'est pas recommandée.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min), des doses de 15 mg de méloxicam peuvent diminuer l'élimination du pemetrexed et, par conséquent, augmenter la survenue d'événements indésirables dus au pemetrexed. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de doses de 15 mg de méloxicam avec le pemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min).

Interactions pharmacocinétiques (effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du méloxicam)

+ Cholestyramine

La cholestyramine accélère l'élimination du méloxicam en stoppant la circulation entéro-hépatique. Cet effet entraîne une augmentation de la clairance du méloxicam de 50 % et une diminution de la demi-vie à 13 ± 3 heures. Cette interaction présente une significativité clinique.

Aucune interaction pharmacocinétique directe, présentant une significativité clinique, n'a été détectée avec les antiacides, la cimétidine ou la digoxine.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.